Alkaptonūrija - iedzimta fermentatīvā patoloģija

Viens no ļoti retajiem vielmaiņas traucējumiem - alkaptonūrija - attiecas uz iedzimtām aminoskābes tirozīna metabolisma novirzēm.

Arī šo sindromu var saukt par homogentisāta oksidāzes deficītu, homogentizūriju, iedzimtu ochronozi vai melna urīna slimību. [1]

Epidemioloģija

Saskaņā ar statistiku, uz 1 miljonu iedzīvotāju ir ne vairāk kā deviņi alkaptonūrijas gadījumi. Un lielākajā daļā Eiropas valstu - viens gadījums uz 100–250 tūkstošiem jaundzimušo.

Starp Eiropas valstīm izņēmums ir Slovākija (īpaši salīdzinoši mazais ziemeļrietumu reģions), kur alkaptonūrijas izplatība ir viens gadījums uz 19 tūkstošiem jaundzimušo. Visticamāk, tas ir saistīts ar faktu, ka tur dzīvojošo slovāku romu ģimeņu vidū inbreedēšanas līmenis (laulības starp brālēniem) ir augstākais Eiropā: 10–14%. [2]

Cēloņi alkaptonūrija

Ir noteikti precīzi alkaptonūrijas cēloņi kā iedzimti aromātiskā (homocikliskā) α-aminoskābju tirozīna katabolisma (metabolisma sadalīšanās) traucējumi: šāda veida vielmaiņas traucējumi ir homozigotu vai sarežģītu heterozigotu mutāciju sekas no tūkstošiem gēnu 3. Hromosomā, precīzāk, HqG21 gēns lokusā 3 -q23 hromosomas garajā rokā. Šis gēns kodē aknu enzīma homogentisāta-1,2-dioksigenāzes [3](saukta arī par homogentisīnskābes oksidāzi vai homogentisāta oksidāzi) nukleotīdu sekvences,  dzelzi saturošu metaloproteīnu, kas nepieciešams vienam no tirozīna sadalīšanās posmiem organismā. [4], [5]

Tādējādi alkaptonūrija ir fermenta homogentisāta-1,2-dioksigenāzes defekts, precīzāk, tā ģenētiski noteiktā deficīta vai pilnīgas neesamības rezultāts. [6]

Būdama iedzimta fermentopātija, alkaptonūrija tiek mantota kā autosomāli recesīva iezīme, tas ir, lai bērniem varētu rasties alkaptonūrija, abiem vecākiem ir jābūt modificētam šī fermenta gēnam, jo katrs no tiem bērnam pārraida tikai vienu fermenta eksemplāru. Gēns no diviem pieejamajiem.

Saskaņā ar jaunākajiem datiem ir vairāk nekā divi simti HGD gēna modifikācijas variantu, un visbiežāk tiek novērotas misense mutācijas, translokācija un splicēšana.

Riska faktori

Vienīgais riska faktors šīs iedzimtas fermentopātijas attīstībai ir tās ģimenes anamnēze un divu modificētu HGD gēna kopiju mantošana, ja vecākiem nav alkaptonūrijas (anomālijas pārnešanas risks ir 25%), vai viens no vecākiem ir šis traucējums. [7]

Pathogenesis

Vissvarīgākā loma tirozīnam ir olbaltumvielu sintēzē, hromoproteīnu - ādas pigmenta melanīna, kā arī vairogdziedzera hormonu un kateholamīnu neirotransmiteru - ražošanā.

Mehānisms tirozīna daudzuma regulēšanai šūnās ir ļoti sarežģīts, un ķermenis normalizē tā lieko saturu, sadalot. Tirozīna katabolisma process, tāpat kā visas aromātiskās aminoskābes, ir daudzpakāpju un norit vairākos posmos. Turklāt katrs tirozīna vielmaiņas sadalīšanās posms notiek, piedaloties noteiktam fermentam un veidojot starpposma savienojumu.

Tātad, pirmkārt, aminoskābe tiek sadalīta līdz para-hidroksifenilpiruvātam, kas pārvēršas par alkaponu-2,5-dihidroksifeniletiķskābi vai homogentizskābi. Turklāt alkapons jāpārveido par maleetiķskābi, bet tas nenotiek. [8]

Un alkaptonūrijas patoģenēze sastāv no tirozīna katabolisma bioķīmisko reakciju apturēšanas homogentisīnskābes veidošanās stadijā: vienkārši nav nepieciešama fermenta, kas to sadalītu - homogentisāta oksidāze.

Homogentizskābi organisms neizmanto un var uzkrāties, izdaloties caur nierēm. Turklāt tas tiek oksidēts līdz benzokinoacetātam (benzohinonetiķskābe), kas, saistoties ar audu un ķermeņa šķidrumu molekulām, veido biopolimēru savienojumus, kas ir līdzīgi melanīnam.

Šo starpproduktu uzkrāšanās audos noved pie skrimšļa audu kolagēna struktūras traucējumiem, kuru dēļ tā elastība samazinās - līdz ar daudzu alkaptonūrijas klīnisko pazīmju parādīšanos un komplikāciju attīstību. 

Simptomi alkaptonūrija

Alkaptonūrija jaundzimušajiem un zīdaiņiem izpaužas kā urīna tumšums. Saskaroties ar gaisu, urīna krāsa uz autiņbiksītēm, autiņbiksītēm un apakšveļas kļūst tumši brūna; tas ir saistīts ar homogentisīnskābes uzkrāšanos un izdalīšanos, kas oksidējas līdz benzohinoacetātam. [9]

Ja nav citu simptomu, alkaptonūrija bērniem agrīnā vecumā bieži netiek atpazīta savlaicīgi, jo pēc urinēšanas urīns pēc dažām stundām var kļūt tumšāks. Saskaņā ar dažiem ziņojumiem klīniku apstākļos tiek atklāta tikai piektā daļa bērnu, kas jaunāki par 12 mēnešiem un kuri dzimuši ar šo fermentopātiju. Tāpēc vecākiem ir ļoti svarīgi pievērst uzmanību rūpes par mazuli.

Turklāt agrīnās pazīmes ir acs sklera un ausu un deguna skrimšļa pigmentācija (zilgani pelēka), ko bieži dēvē par ochronosis. [10]

Laika gaitā parādās citi simptomi:

• smaga ādas pigmentācija uz vaigu kauliem, padusēm un dzimumorgāniem;
• apģērbu krāsošana saskarē ar sviedrējošām ķermeņa daļām;
• vispārēja vājuma uzbrukumi;
• aizsmakusi balss.

Jāpatur prātā, ka alkaptonūrija un  ochronosis , kā minēts iepriekš, ir sinonīmi nosaukumi tam pašam tirozīna katabolisma pārkāpumam.

Kļavu sīrupa slimība un alkaptonūrija. Iedzimta kļavu sīrupa slimība vai leicinoze attiecas arī uz vielmaiņas traucējumiem, tai ir tāda paša veida mantojums, un pat mutācijas notiek vienā hromosomā, bet attiecas uz gēnu, kas kodē sazaroto α-ketoskābju dehidrogenāzes enzīmu kompleksu. Šī iemesla dēļ organisms nespēj sadalīt noteiktas olbaltumvielu sastāvdaļas, jo īpaši aminoskābes leicīnu, izoleicīnu un valīnu. Šajā stāvoklī urīnam (un ausu vaskam) ir salda smarža; turklāt šāda veida organiskās acidēmijas klīniskajā attēlā tiek novērota hipopigmentācija, asinsspiediena svārstības, krampji, vemšana un caureja, glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs, ketoacidoze, halucinācijas u.tml. Augsts; pieaugušajiem bez ārstēšanas smadzeņu tūskas dēļ var rasties koma un nāve.

Albīnisms un alkaptonūrija "apvieno" tikai tirozīnu. Albīnismu , ieskaitot okulokutānu albīnismu, izraisa ģenētiskas mutācijas, kas ietekmē pigmenta melanīna ražošanu. Iedzimtas izmaiņas tiek novērotas TYR gēnā 11. Hromosomā (11q14.3), kas kodē tirozināzi-varu saturošu enzīmu melanosomās, kas nepieciešams ādas pigmenta veidošanai, pamatojoties uz tirozīna metabolisma produktiem. Šī slimība ir daudz biežāka nekā alkaptonūrija.

Komplikācijas un sekas

Alkaptonūrijas sekas un komplikācijas, ko izraisa tirozīna starpproduktu metabolīti - homogentizīnskābes un benzohinoneetiķskābes - parādās reaktīvo pigmentēto polimēru nogulsnēšanās, kolagēna šķiedru iznīcināšanas un skrimšļa stāvokļa pasliktināšanās dēļ (samazinoties to rezistencei) mehāniskai slodzei).

Gadu vēlāk, pieaugušā vecumā, attīstās deģeneratīvs artrīts un lielo locītavu (gūžas, krustu un ceļa locītavas) osteoartrīts; starpskriemeļu telpu sašaurināšanās (īpaši mugurkaula jostas un krūšu kurvja) - ar pārkaļķošanos un osteofītu veidošanos; samazinās subhondrālo kaulu plākšņu audu blīvums, un pamatā esošie kauli var tikt pakļauti patoloģiskai pārveidošanai, veidojot izaugumus un deformācijas. [11]

Tā paša pārkaļķošanās dēļ var rasties sirds vārstuļu (aortas un mitrālā) un koronāro artēriju bojājumi ar koronāro sirds slimību pazīmēm, kā arī nieru un prostatas akmeņu veidošanās. [12], [13]

Diagnostika alkaptonūrija

Parasti iedzimtu vielmaiņas traucējumu diagnoze balstās uz ķermeņa šķidrumu izpēti.

Pamatojoties uz kādiem testiem un kādām reakcijām var diagnosticēt alkaptonūriju? Nepieciešami urīna testi - homogentisīnskābes noteikšanai un tās līmeņa noteikšanai (normāls - 20-30 mg dienā, palielināts - 3-8 g). Urīna paraugu pārbauda ar gāzu hromatogrāfiju vai masas spektrometriju, izmantojot šķidruma hromatogrāfiju; ir iespējams veikt skrīninga testu par dzelzs hlorīda klātbūtni urīnā. [14]

Ir arī ātra diagnostikas metode - alkaptona noteikšana žāvētos urīna plankumos uz papīra (pēc krāsas intensitātes).

Precizējot diagnozi, instrumentālā diagnostika (rentgena) ietver pacientu osteoartrīta un citu locītavu patoloģiju rentgena pazīmju noteikšanu.

Diagnozi apstiprina tādas& molekulārās ģenētiskās metodes kā iedzimtu slimību diagnostika , piemēram, ģenētiskā pārbaude un DNS sekvencēšana. [15]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnoze ietver jaundzimušo hemohromatozi un akūtu aknu mazspēju, melaninūriju, akūtu intermitējošu porfīriju, hemofagocītu limfohistiocitozi, primāro mitohondriju patoloģiju, reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu.

Profilakse

Gēnu mutāciju novēršana nav iespējama, un, lai novērstu tādu bērnu piedzimšanu, kuriem ir augsts iedzimtu traucējumu risks, ir nepieciešama medicīniska un ģenētiska konsultācija, kas nepieciešama pirms to laulāto pāru plānotās grūtniecības, kuru ģimenes anamnēzē ir iedzimtas slimības. Daba. [19]

Prognoze

Alkaptonūrijas laikā ir ļoti maz nāves gadījumu, un nāvi var izraisīt nopietnas sirds un nieru komplikācijas. Tātad, ņemot vērā kopējo paredzamo dzīves ilgumu cilvēkiem ar alkaptonūriju, prognoze ir labvēlīga.

Bet dzīves kvalitāte ir samazināta, jo rodas stipras sāpes locītavās vai mugurkaulā ar ievērojamu mobilitātes ierobežojumu, bieži progresējošu.