Idiopātisks fibrozējošs alveolīts: cēloņi un patoģenēze

Idiopātiska fibrozējošā alveolīta cēloņi

Idiopātiskās fibrozējošā alveolīta cēloņi nav pilnībā noskaidroti. Šobrīd tiek apspriesti šādi iespējamie etioloģiskie faktori:

• vīrusu infekcija - tā sauktie latentie, "lēni" vīrusi, galvenokārt C hepatīta vīruss un cilvēka imūndeficīta vīruss. Pieņemts arī adenovīrusu, Epstein-Barr vīrusa (Egan, 1995) iespējamā loma. Ir viedoklis par dubulto lomu vīrusu attīstībā idiopātisko fibrozējošās alveolīts - vīrusi ir galvenie cēloņi, kas plaušu audu bojājumu un, papildus, ir vīrusa replikāciju in jau bojāta audos, kas, protams, veicina ar slimības progresēšanu. Ir arī konstatēts, ka vīrusi mijiedarbojas ar gēniem, kas regulē šūnu augšanu, tādējādi stimulējot kolagēna veidošanos, fibro-ookītu veidošanos. Vīrusi var arī palielināt jau esošo hronisko iekaisumu;
• vides un profesiju saistīti faktori - ir pierādījumi sakaru idiopātiskā fibrozējošās alveolīts ar ilgstošas darba iedarbības koksnes putekļiem un metāla, misiņa, svina, tērauda, dažu veidu neorganisko putekļu - azbesta, silikāta. Agresīvo etioloģisko faktoru etioloģiskā loma nav izslēgta. Tomēr jāuzsver, ka iepriekš minētie profesionālie faktori izraisa pneimokoniozi, un attiecībā uz akūtu intersticiālu pneimoniju var droši uzskatīt par sākuma (sprūda) faktoriem;
• Ģenētiskā predispozīcija - loma šī faktora apliecina klātbūtni ģimenisko slimības formas. Tiek uzskatīts, ka par pamatu ģenētisku noslieci uz akūtu intersticiālu pneimonīts ir iedzimta polimorfisms gēnu, kas kodē iesaistīti apstrādes un prezentatsiiantigenov T limfocītu proteīnus. Pēdējos gados attīstībā idiopātiska fibrozējošās alveolīta liela loma ģenētiska defekta - trūkst A1-antitripsīnu (tas veicina augsnes degradāciju mezhalveolyarnyh starpsienas, intersticiāla audu, izstrādājot plaušu emfizēma) un samazinājumu T-supresijas funkciju T-limfocītu (kas veicina attīstību autoimūnu reakciju).

Idiopātiska fibrozējošā alveolīta patoģenēze

Galvenie patoloģiskie procesi, kas rodas idiopātiska fibrozējošā alveolīta gadījumā, ir difūzs intersticiāla plaušu audu iekaisums un intensīva un plaši izplatīta fibrozes procesa attīstība.

Plaušu intersticiālu audi - a zemādas matrica alveolārajos sienas, kas sastāv galvenokārt no I kolagēna tipa un ieskauj epitēlija un endotēlija bazālo membrānu. Alveolārs sienas ir kopīgas divu kaimiņu alveolas alveolu epitēlijs aptver sienas abās pusēs. Starp divām loksnēm ir epitēlija odere interstitium, kas ir izvietotas saišķu kolagēna, retikulas un elastīgās šķiedras un šūnām - histiocytes, limfocītu, polymorphonuclear leikocītu, fibroblastu un tīkla asins kapilāru. Alveolārā epitēlijs un kapilāro endotēlija meli par bazālo membrānu.

Pašlaik ir zināmi šādi galvenie patogēno fibrozējošā alveolīta patogēni faktori.

Ilgstošu autoimūnu procesu attīstība plaušu intersticijā

Zem nevēlamā etioloģiskā faktora ietekmes alveolu un intersticiāla plaušu audu šūnu membrānās parādās antigēna izpausme. Tālāk minētie var būt kā autoanitēriji:

• plaušu audu proteīns, kas sver 70-90kDa. Tas ir lokalizēts alveolīšu epitēlija šūnās, jo īpaši ar 2. Tipa alveolocītiem;
• dabīgais kolagēns.

Autoantigēnam tiek ražotas antivielas. 80% pacientu ar idiopātisku fibrozējošu alveolītu asinīs tiek atklāti plaušu audu proteīna olbaltumvielu un kolagēna I, P, III un IV tipa asinsrites. Turklāt plaušās veidojas imūnsistēmas (autoantigēni + autoantivielas), imūnstimulējošais process attīstās plaušu intersticijā, iegūstot noturīgu plūsmu.

Alveolāro makrofāgu proliferācija un aktivācija

Pašlaik alveolāro makrofāgu uzskata par iekaisuma centrālo šūnu. Alveolāru makrofāgu aktivizē imūnsistēmas un veic šādu lomu idiopātiskā fibrozējošā alveolīta attīstībā;

• aktīvi piedalīties attīstībā iekaisumu plaušu intersticiāls audiem, kas ražo interleikīna-1 un chemoattractant neitrofilu, izraisot to uzkrāšanos un palielināt aktivitāti, kā arī piešķirot leikotriēnu B4 kam izteiktas pro-iekaisuma iedarbību;
• veicina fibroblastu un citu meshenchymal šūnu augšanu un izplatīšanos, fibrozes attīstību intersticiālajos plaušu audos. Alveolārās makrofāgas atbrīvo augšanas faktorus (trombocītu, insulīnam līdzīgu augšanas faktoru, transformējošo augšanas faktoru), kā arī fibronektīnu. Augu faktoru ietekmē pastāv fibroblastu aktivācija un proliferācija, fibronektīnam ir ķemotaksiska ietekme uz fibroblastiem. Aktīvās fibroblastes intensīvi sintezē kolagēna matrices, elastīna, proteolītisko enzīmu inhibitoru un tādējādi izraisa fibrozes veidošanos;
• Izolēt skābekļa radikāļus, kuriem ir postoša ietekme uz plaušu parenhīmu.

Neitrofilo leikocītu, eozinofilu, mastu šūnu aktivācija un proliferācija

Papildus alveolāro makrofāgu aktivācijai, citu šūnu aktivācijai un proliferācijai, kurām ir svarīga loma ELISA patogenezē:

• aktivizēšana neitrofilo leikocītu - neitrofilu uzkrāties alveolu membrānu, paši tieši alveolās, tie tiek uzskatīti par galvenās efektoršūnām šūnas akūtu intersticiālu pneimoniju. Neitrofili atbrīvo vairākus kaitīgus faktorus - proteāzes (kolagēze, elastāze), skābekļa radikāļus;
• eozinofilo activation - kopā ar atbrīvošanas no vairākām vielām, kas ir sekas kaitīgas un proinflammatory; (leikotriēnu, proteāze, skābekļa radikāļu, eozinofilo leikocītu katjonu olbaltumvielu, liela bāzes proteīna, un citi.)
• masturbēnu uzkrāšanās un aktivācija - fibrozes apgabalos dramatiski palielinās mastbilžu skaits, kas norāda uz to lomu fibrozēšanas procesā; Turklāt masalu šūnas degranulirujut un izdalīt vairākus iekaisuma mediatorus - leikotrienus, histamīnu, pretiekaisuma prostaglandīnus utt.

Bojājumi epitēlija alveolarām šūnām

Adamsona un al. (1991) konstatēja, ka alveolāro epitēlija šūnu bojājums veicina pamatā esošo saistaudu veidošanos un intersticiālu fibrozi. Tas ir saistīts ar to, ka kopā ar bojā alveolocytes iet atjaunošanos un reģeneratīvās epitēlija šūnas, galvenokārt alveolocytes type 2 ražot fibrozogennye faktori: pārveidos augšanas faktoru, audzēja nekrozes faktoru ..

Limfocītu iesaistīšanās slimības attīstībā un progresēšanā

Lymphocytes piedalās patogēze šādi:

• attīstās T-helperu un T-suppressoru attiecības nelīdzsvarotība, kam ir raksturīga pēdējās aktivitātes samazināšanās. Rezultātā tiek aktivizēti T-limfocītu palīgi un B limfocīti, līdz ar to tiek radīti labvēlīgi apstākļi autoantivielu ražošanai un autoimūno reakciju attīstībai;
• ievērojami aktivizējas citotoksiskie T limfocīti; tie tiek veidoti no T-cell palīgvielu atpaliekošas iedarbības, izmantojot interleukīna-2 darbību, ko ražo T-palīgs šūnas, un T-šūnu diferencējošo faktoru. Aktivizētie citotoksiskie T-limfocīti tiešā veidā mijiedarbojas ar autoantivēniem intersticiāla audos, veicina iekaisuma procesu un stimulē fibrozes veidošanos. T-limfocītu radītais gamma-interferons aktivē arī makrofāgas, kuru loma ELISA attīstībā ir minēta iepriekš.
• limfocītu loma plaušu fibrozes attīstībā palielinās. Parasti limfocīti atbrīvo migrējošu inhibējošu faktoru, kas inhibē kolagēna sintēzi par 30-40%. Izmantojot ELISA, šī faktora ražošana ir ievērojami samazināta vai pilnībā pārtraukta. Līdz ar to limfocīti rada daudz limfokīnu, kas veicina fibroblastu izplatīšanos un aktivizē alveolāro makrofāgu spēju sintezēt kolagēnu.

Pārkāpumi sistēmā "proteolītiskā aktivitāte - antiproteolīze"

Idiopātiska fibrozējoša alveolīta gadījumā raksturīga augsta proteolītisko enzīmu aktivitāte. Proteāzes avoti galvenokārt ir neitrofīli - tie atbrīvo kolagēnu, sadalot kolagēnu un elastāžu. Collagenolītiskajai aktivitātei pieder arī šūnas, kas piedalās fibrozes procesā - alveolāro makrofāgu, monocītu, fibroblastu, eozinofīlu. Intensīvā kolagēna degradācija, galvenokārt neitrofilo kolagēzes iedarbības rezultātā, stimulē patoloģiskā kolagēna pastiprinātu resinetēšanos plaušu intersticiāla audos. Antiproteoliticheskaya sistēma nespēj inaktivēt augstu proteāzes, īpaši kolagenāzes, turklāt, ka kavējošais efekts A1-antitripsīnu galvenais mērķis elastāzes, un daudz mazākā mērā - par kolagenāzes.

Pateicoties proteāzes-antiproteāzes sistēmas disbalansam, tiek izveidoti apstākļi kolagēna šķelšanai un, vēl jo vairāk, fibrozes attīstībai intersticiālajā plaušu audos.

Lipīdu peroksidācijas aktivizēšana

Lipīdu peroksidācijas (LPO) aktivizēšana ir ārkārtīgi raksturīga idiopātiska fibrozējoša alveolīta ārstēšanai. Kā rezultātā intensīvas lipīdu peroksidācijas veidošanās brīvo skābekļa radikāļu, peroksīdiem, kas nelabvēlīgi ietekmē uz plaušu audu, palielinātu caurlaidību lizosomālo membrānu un veicina izeju no šiem proteolītisko fermentu, stimulētu fibrozes. Līdz ar LPO aktivēšanu, antioksidanta sistēmas aktivitāte, kas inhibē LPO, ir ievērojami samazināta.

Kā rezultātā iepriekš minēto faktoru attīsta patogēnu bojājumus un iekaisumu epitēlija un endotēlija šūnām plaušu parenhīmā, kam seko fibroblastu proliferāciju un attīstības fibrozes.

Patomorfoloģija

Modernā Katzensteina klasifikācija (1994-1998) identificē 4 morfoloģiskās formas:

1. Parastais intersticiāla pneimonija - visizplatītākais veids (90% no visiem gadījumiem idiopātiska fibrozējošās alveolīts). In sākumposmos patoloģiskā procesa morfoloģiskā modelis raksturo tūska, smagu iefiltrēšanos alveolu sienām limfocītu, monocītu plazmas šūnām, eozinofīlo, un rašanos kopu fibroblastos sintēzes kolagēnu. Vēlākā posmā slimības laikā bojāto alveolu atklāta detrītu olbaltumvielas, Mucin, makrofāgi, holesterīna kristāli veidojas cistisko pagarināts lauks pneimatiskā izklāta cuboid alveolārā epitēlija aizstāšanu notiek alveolocytes 1 alveolocytes 2.tipa cukura diabētu. Normāla plaušu parenhīma aizstāj šķiedrains saistaudu. Makroskopiskā apskate atklāj roņu saraušanos plaušu audos un glezna "honeycombing".
2. Desquamative intersticiāla pneimonija - šīs formas biežums ir 5% starp visiem idiopātiska fibrozējošā alveolīta veidiem. Lead patoloģisku iezīme šāda veida ir klātbūtne dobumā alveolās lielu skaitu alveolu makrofāgos, alveolās tiek izklāta ar hiperplastisku alveolocytes 2. Tipa diabēta ārstēšanai. Mezhalveolyarnyh sienas cauraugusi ar limfocītiem, eozinofīlo, fibroblastu, bet fibroze ir izteikta mazāk intensīva, salīdzinot ar citiem veidiem idiopātiska fibrozējošās alveolīts. Desmokīvo intersticiālo pneimoniju raksturo laba reakcija uz ārstēšanu ar glikokortikoīdiem, letalitāte nepārsniedz 25%.
3. Akūts intersticiāla pneimonija - šī veidlapa tika pirmo reizi aprakstīja hammamā un bagāta 1935.gadā, un tas ir šī forma tiek saukta ar nosaukumu šiem pētniekiem (Hammana-Rich sindroms). Morfoloģiskas izmaiņas šo formu, lai zināmā mērā ir līdzīgas parasto intersticiālu formā (izteikts iekaisums un plaušu intersticiālu tūsku, izkliedēta alveolu bojājumi, izplatīšanas alveolocytes 2. Tipa, attīstība intersticiālu fibrozi). Tomēr slimība ir raksturīga smaga ekstremitāte, ir ļoti slikta prognoze, letalitāte sasniedz 90%.
4. Nespecifiskā intersticiālā pneimonija / fibroze ir aprakstīta Katzenstein un Fiorell 1994. Gadā un veido 5% no visām idiopātiskās fibrozējošās alveolīta formām. Šai formai raksturīga morfoloģiskā modeļa viendabīgums, iekaisuma un fibrozes intensitāte plaušu intersticijā ir diezgan vienveidīga, t.i. Ir vienā un tajā pašā attīstības posmā, kā pretstatā, piemēram, visizplatītākais idiopātiskā fibrozējošās alveolīts, parastās intersticiālu pneimoniju, kad iekaisums dominē agrīnā stadijā, vēlāk - intensīva fibroze. Iespējams, sakarā ar šādām morfoloģisko pazīmju, nonspecific intersticiāla pneimonija raksturo subakūts, 80% pacientu skaits, kuriem stabilizāciju vai regresiju patoloģisko procesu, mirstība ir 11-17%.

Vispārinot morfoloģiskā aina idiopātiska fibrozējošās alveolīta iespējams, kā to ierosināja M. Ilkovich un Novikova LN (1998), izmaiņas plaušu parenhīmā šajā traucējumiem pārstāvēja trīs savstarpēji posmos (fāzes): intersticiāls (mazāk alveolu) tūska , intersticiāla iekaisums (alveolīta) un intersticiāla fibroze, centrālā loceklis alveolīta. Izcilākie patoloģiskas izmaiņas konstatētas perifērijas (subpleural) plaušas.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]