Interferoni un multiplā skleroze

Sākotnējie interferonu izmeklējumi multiplās sklerozes ārstēšanā tika uzsākti 80. Gadu sākumā. Interferons vispirms tika aprakstītas ar Isaacs un Lindemann 1957.gadā kā šķīstošu vielu, kas aizsargā šūnas no vīrusu infekciju. Vēlāk, tika konstatēts, ka interferons izrādīt antiproliferatīvu un imūnmodulējošu efektu un var būt efektīvs Pretaudzēju līdzeklis. Izdalīt I tipa interferoni, kas ietver INFA (15 apakštipi) iINFb * (apakštips 1) un II tipa interferoni, kas ietver vecs. Turklāt ir vēl divi interferonu veidi - INF-titta un INF-omega. I tipa interferoniem ir līdzīgas strukturālas un funkcionālas īpašības un kopējs receptors. II tipa interferoni atšķiras pēc struktūras un mijiedarbojas ar citu receptoru. Tomēr to darbības bioloģiskie mehānismi ir līdzīgi. Interferons saistīties ar virsmas šūnu receptoriem un aktivizēt ģimenes transkripcijas aģentu sauc Stat-proteīnus (Signa1 devējiem un aktivatori transkripcija - signālu raidītāju un aktivatori transkripcijas), kas veido kompleksu ar DNS-saistās proteīnu ar kuru pārvienot uz kodolu un modulēt transkripciju interferonu stimulējošie gēni - ISG. I un II Interferons ir dažādu veidu aktivēta proteīniem, kas iesaistīti tirozīna fosforilēšanos STAT atkarīgu proteīns, kas jau iepriekš specifiku savu rīcību.

I tipa interferoni. INF un INFB * ir glikoproteīni, kas satur 166 aminoskābes, 34% aminoskābju secības ir vienādas. Viņu gēni ir lokalizēti 9. Hromosomā. INF pārsvarā ražo leikocīti, un INFB * ir fibroblasti. Tomēr dažas šūnas ražo abus interferona veidus. Interferonu veidošanos veicina dubultmaskmeņu vīrusu DNS, INF un INF. Antivīrusu iedarbību nodrošina dažu fermentu selektīva indukcija, ko veic caur 2'5'-oligoadenilātu, kas ir interferona aktivitātes marķieris. I tipa interferoniem ir arī proliferatīvs efekts un veicina šūnu diferenciāciju.

Pirmais nozīmīgs solis ilgtermiņa multiplās sklerozes ārstēšanā tika veikts 1993. Gadā, kad pirmo reizi INFbeta1b netoksiskā narkotiku, kas varēja atstāt būtisku ietekmi uz slimības gaita un ir apstiprināts izmantošanai multiplās sklerozes. Efektivitāte ir pierādīta daudzcentru III fāzes pētījums parādīja, ka ārstēšana ir ievērojami samazināts paasinājuma biežums, samaziniet stāžu līdz pirmajam saasināšanos un paasinājuma smaguma un apjomu smadzeņu bojājumiem MPT datus. Turklāt, salīdzinot ar kontroles grupu, tika novērota tendence samazināties funkcionālā defekta pakāpei pacientiem, kurus ārstēja ar interferonu. MRI kalpoja kā svarīgs marķieri efektivitātes atbalstu un pierādīts, ka ārstēšana ar INFb novērota stabilizāciju no kopējā apjoma identificētiem T2 svērto attēliem bojājumiem, bet kontroles grupā - skaitu un apjomu perēkļi palielinājies.

Otrais narkotiku INFb (INFb 1a) ir apstiprināts lietošanai pacientiem ar multiplo sklerozi, kas 1996. Gadā, pamatojoties uz fāzes rezultātiem III pētījums parādīja, ka medikaments izraisa mērenu samazināšanos funkcionālu defektu 2 gadu laikā. Slimības aktivitātes samazināšanās bija vērojama arī pēc MRI ar gadolīniju kontrastējošu asiņu skaita.

Interferons beta-1b. INFBeta1b ir glikozilētais proteīns, ko iegūst Escherichia co1i, kas satur rekombinanto INFBb gēnu. Molekulā INFFet1i sērijas 17. Pozīcijā aizstāj cisteīns, kas nodrošina tā stabilitāti. Pacientiem ar multiplo sklerozi zāles tiek ievadītas subkutāni 8 miljonu starptautisko vienību (MME) vai 0,25 mg devu katru otro dienu. Zāļu koncentrācija serumā pēc 0,25 mg ievadīšanas sasniedz maksimumu pēc 8-24 stundām, un pēc tam 48 stundas samazinās līdz sākotnējam līmenim. Bioloģiskā aktivitāte tiek noteikta, mērot INFbeta1b seruma beta2-mikroglobulīns neopterīns, un aktivitāti perifēro asiņu mononukleāro šūnu 2 ', 5'-oligoadenilāta sintetāzes. Veseliem indivīdiem 8MME viena zāļu ievadīšana izraisa tādās līmeņiem šo biomarķieru pieaugumu, sasniedzot maksimumu pēc 48-72 stundām. Līmenis paliek stabili pieauga pēc tam, kad 1 nedēļu ārstēšanas ar ieviešanu narkotiku caur dienā. Pēc vienas injekcijas beta2-mikroglobulīna līmenis sasniedz maksimālo koncentrāciju 2 mg / ml un pēc 1 nedēļas ilgas ārstēšanas tas saglabājas stabils.

Klīniskā efektivitāte IFN-beta-1b multiplās sklerozes Ir pierādīts, ka pēc dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, iesaistot 372 pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi. Grupas pacientu vidējais vecums bija 36 gadi, un vidējais slimības ilgums bija 4 gadi. Vidēji pacientiem 2 gadus pirms iekļaušanas pētījumā pacientiem bija 3,5 paasinājumi. Tika izveidotas trīs grupas - vienā pacientā zāles tika ievadītas devā 8 MME, citā - 1,6 MMU, trešajā placebo tika lietots. Pēc 2 ārstēšanas gadiem vidējais paasinājumu skaits gadā bija ievērojami lielāks grupā, kurā pacienti injicēja lielāku interferona devu - salīdzinājumā ar kontroles grupu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar mazāku devu narkotiku, marķētas starprezultāti (vidējais skaits paasinājumu gadā bija 1,27 kontroles grupā, par fona 1,6 MME- 1,17, par fona Mme 8 - 0.84). Pacientiem, kuri injicēja 8 MME, vidēji smagas un smagas paasināšanās biežums samazinājās divas reizes. Lielāka pacientu daļa, kuri ievadīja lielāku devu, 2 gadu laikā, 36 (8 MME) un 18 (attiecīgi placebo) nebija saasinājusies. MRI dati arī apstiprināja zāļu efektivitāti. MRI tika veikts katru gadu visiem pacientiem, un apakšgrupā 52 pacienti - ik pēc 6 nedēļām uz 1 gadu. Abos gadījumos šīs grupas ievadītās lielāku devu interferona, statistiski būtiski samazināt slimības aktivitāti, kas izteikta skaita samazināšana jaunu bojājumu un kopējo bojājumiem. Neskatoties uz šiem datiem, funkcionālā defekta smagums, mērot ar EDSS, 3 gadu laikā būtiski nemainījās grupās, kas injicēja interferonu vai kontroles grupā. Tomēr tika novērota tendence samazināt funkcionālo defektu grupā, kurā lietoja lielu interferona devu. Tādējādi pētījums nebija pietiekams, lai atklātu mērenu ietekmi uz funkcionālā defekta stāvokli.

Sakarā blakusparādībām pētījumā bija 16 cilvēki, 10 cilvēki - no grupas, kurā tas tika izmantotas lielas devas interferonu un 5 - no grupas, kurā interferonu izmanto mazu devu. Iemesls izstāšanās no pētījuma bija izmaiņas aknu funkcijas parametriem, sāpes injekcijas vietā, nogurums, sirds ritma traucējumi, alerģiskas reakcijas, nelabumu, galvassāpes, gripai līdzīgi simptomi, savārgums, apjukumu. Starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar INFBeta1b, tika konstatēts viens pašnāvības mēģinājums un četri mēģinājumi izdarīt pašnāvību. Kopumā blakusparādības bija biežāk grupā, kur narkotiku lieto lielā devā: reakcijas injekcijas vietā novērotas 69% gadījumu, drudzis - 58%, mialģija - 41% gadījumu. Šīs blakusparādības pēc 3 mēnešu ārstēšanas tendences vājinājās un pēc 1 gada novēroja kontrolgrupas biežumu.

Balstoties uz šī pētījuma rezultātiem, INFBeta1b tika apstiprināts lietošanai pacientiem ar recidivējošu multiplās sklerozes formu, kas saglabāja spēju patstāvīgi pārvietoties. Pacientu sākotnējās kohortas piecu gadu novērošana parādīja, ka, kaut arī paasinājumu paasināšanās biežums samazinās, tas zaudē statistisko nozīmīgumu trešajā gadā. Tiek atzīmēts, ka piliens no pētījuma pacientiem visās grupās bija lielāks biežums paasinājumu un izteiktāku slimības progresēšanas uz MR, nekā pacientiem, kuri pabeiguši pētījumu. Vairākos pētījumos zāļu iedarbīgums tika novērtēts arī ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi. Vienā no tiem bija krituma temps progresijas, gan klīnisko datu un MRI datiem, citiem - INFbeta1b samazināja saasinājumu biežumu un uzlabot MRI parametri), bet nebija statistiski nozīmīga ietekme uz likmi uzkrāšanos funkcionālo defektu.

INFBET1b blakusparādības

• Neitropēnija 18%
• Menstruālā cikla traucējumi 17%
• Leikopēnija 16%
• Slikta dūša 15%
• Palpitācija 8%
• Elpas trūkums 8%
• Nekroze injekcijas vietā 2%
• Reakcijas injekcijas vietā 85%
• Gripai līdzīgu simptomu komplekss ir 76%
• Drudzis 59%
• Astenija 49%
• Čilli 46%
• Mialģija 44%
• Svīšana 23%

Vairākos pētījumos tika mēģināts noskaidrot INFBb darbības mehānismu multiplās sklerozes gadījumā. Tiek atzīmēts, ka tas in vitro inhibē želatinazes sekrēciju aktivētos T-limfocītos , kavējot migrāciju caur mākslīgo bazālo membrānu. Citi pētījumi parādīja, ka reibumā INFb notiek koncentrācijas samazināšanās no adhēzijas molekulu, pastiprināta sekrēcija no IL-10, inhibējot T šūnu aktivāciju, pazeminot TNF līmeni un stimulācijas IL-6 produkciju.

Interferē-beta1a. INFB 1a ir glikozilēts rekombinants interferons ar pilnīgu aminoskābju secību, ko ražo ķīniešu kāmju olnīcu šūnas. Šo zāļu ievada intramuskulāri, devu 6 MMU1 vienu reizi nedēļā. Viena šīs zāles devas ievadīšana veseliem indivīdiem paaugstina beta2-mikroglobulīna līmeni serumā, kas 48 stundu laikā palielinās un saglabājas paaugstināts, lai gan zemākā līmenī 4 dienas. Šī deva tika izvēlēta pētījumam, jo tas izraisīja bioloģiskos marķierus. Blakusparādības var koriģēt ar acetaminofēnu (paracetamolu), kas ļāva saglabāt eksperimenta akli.

Klīniskajā pētījumā tika novērtēta efektivitāti un INFb1a tās spēju palēnināt progresēšanu neiroloģisko defektu, kā galvenie iznākuma rādītājiem izmanto laiku, kurā ir samazinājums EDSS novērtēšanā 1. Punktā, un saasinājumu biežumu. Pētījums parādīja, ka līdz otrā ārstēšanas gada beigām 34,9% pacientu placebo grupā un 21,4% pacientu grupā, kas tika ārstēti ar pārbaudītajām zālēm, sasniedza noteikto rezultātu (p = 0,02). Pacientiem, kuri pabeidza 2 gadu pētījumu, saasināšanās biežums būtiski samazinājās par 30%, un tikai 18% visiem pacientiem. Ar INF1b ārstētiem pacientiem ievērojami samazinājās šo parametru nozīmīgums, salīdzinot ar gadolīniju kontrastējošo šūnu skaitu un apjomu, bet ne kopējo bojājumu apjomu uz T2 svērtajiem attēliem. Blakusparādības bija līdzīgas tām, ko novēroja ar INFBet1b, un bija galvassāpes, gripai līdzīgi simptomi, muskuļu sāpes, drudzis, astēnija un drebuļi.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, INF 1b tika apstiprināts lietošanai pacientiem ar recidivējošu multiplās sklerozes formu. Turpmākajos pētījumos bija pozitīva zāļu pozitīva ietekme un multiplās sklerozes otrajā pakāpē attīstītā forma, tomēr tā bija mazāk specifiska nekā remitējošā formā. Nesen tas tika pierādīts, ka INFb1a palēnina attīstību klīniski noteiktas multiplās sklerozes pacientiem ar vienu epizode demieliniziruyushego slimība, ko raksturo redzes nerva iekaisums, mielītu, vai cilmes-smadzenīšu simptomi.

Citi interferoni. Lai gan INF tika pārbaudīts pacientiem ar remitāciju, kā arī pacientiem ar sekundāri progresējošu multiplās sklerozes formu, to nav atļauts lietot MS Amerikas Savienotajās Valstīs. Neliela pētījuma rezultāti liecina par ievērojamu paasinājumu biežuma pazemināšanos un slimības progresēšanas samazināšanos, ko aprēķina pēc MRI datiem.

INFT atšķiras no I tipa interferoniem, jo tā sekrēcija nav tik intensīvi inducēta ar vīrusiem vai dubultā pārklāta DNS. Tas ir mazāk toksisks, un tā sintēze ir ilgstošāka. To pirmo reizi noteica kā hormonālu grūtniecības marķieri atgremotāju dzīvniekiem, piemēram, aitām vai govīm. INFT ir imūnmodulējoša aktivitāte, tāpat kā I tipa interferonu, un bloķē EAE attīstību, ko izraisa superantigeniska aktivācija.

Ārstēšana ar interferonu pacientiem. Norādījumi par INFBb lietošanu kopā ar multiplo sklerozi ir formulēti, balstoties uz klīnisko pētījumu plānu. Tādējādi INFBb 1b ir ieteicams lietot pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi, kuri saglabā spēju patstāvīgi pārvietoties, lai samazinātu klīnisko paasinājumu biežumu. INFB 1a ir ieteicams, lai ārstētu pacientus ar recidivējošu multiplās sklerozes formu, lai palēninātu funkcionālā defekta veidošanos un samazinātu klīnisko paasinājumu biežumu. Neviena no šīm zālēm nav oficiāli apstiprināta lietošanai otrajā pakāpē progresējošā vai galvenokārt progresējošā multiplā sklerozē. Turklāt, lai gan šīs zāles atšķirīgu blakusparādību biežuma un smaguma pakāpes, devas un lietošanas veida dēļ nav vienprātības par to, kādos gadījumos būtu jādod priekšroka kādai no šīm vai citām zālēm.

1994. Gadā speciāli tika izveidota ekspertu grupa, lai izlemtu, vai ir ieteicams ievadīt IFNbb 1b pacientiem ar smagāku slimību vai citām slimības formām nekā pētījumā iekļautās. Grupa secināja, ka INFBb 1b var būt noderīga recidivē multiplās sklerozes gadījumā, ja pacienta vecums pārsniedz 50 gadus vai ir zaudējis spēju pārvietoties neatkarīgi, ja viņiem rodas biežas saasinājums. Grupa arī secināja, ka pacientiem ar progresējošu recidivējošu kursu ārstēšana ar interferonu var arī būt efektīva. Tiek norādīts, ka tādus pašus kritērijus kā pētījumā var izmantot kā INFBb 1b ārstēšanas pārtraukšanas kritērijus.

Nevēlamās blakusparādības. Interferonu blakusparādības ir atkarīgas no devas, un tās turpina mazināties, turpinot ārstēšanu. Tie ietver reakcijas injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, emocionālus traucējumus, samazinājies asins šūnu skaita, paaugstinātu aknu enzīmu. Pakāpeniska devu, pacients izglītība vai aprūpētājiem par viņiem, par pareizu injicēšanas tehniku, biežāka novērošana pacientu sākumā attieksme veicina sekmīgu ārstēšanu ar interferonu. Reakcijas injekcijas vietā bieži rada īpašas bažas pacientiem. Tās svārstās no vieglas eritēmas līdz ādas nekrozei. Biopsijā ievadīšanas vietā tiek atklāti leikoclastiskie infiltrāti un trombozes. Šķīduma sildīšana un lēnāka injicēšanas ātruma samazina saistīto diskomfortu. Gripai līdzīgi simptomi var samazināt, acetaminofēns (paracetamolu), nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pentoksifilīns un drug administration tajā periodā, kad pacientam ir mazāk aktīvs (piemēram, pie gulētiešanas). Viegli depresiju var koriģēt ar farmakoloģisko līdzekļu palīdzību. Tomēr ārsts ir jāaizsargā pret pastāvīgu vai smagu depresijas vai emocionālās labilitātes formu. Īstermiņa zāļu brīvdienas palīdzēs noteikt interferona devu afektīvo traucējumu attīstībai. Ja nepanesat kādu no narkotikām, pacienta INFF var tikt pārnestas uz citu medikamentu.

Ekspertu grupa ierosināja, ka 1b interferons var būt noderīgs pacientiem, kuri pārvietojas vai ir zaudējuši spēju pārvietoties, kā arī pacientiem ar progregējošu recidīvu un vairāk nekā 50 gadu vecumu.

Lai samazinātu varbūtību blakusparādību ieteicamo pirmajās 24 ārstēšanas nedēļām ievadīta ar pusi no devas medikamentu, lai apzīmētu pretdrudža / pretsāpju līdzeklis (acetaminofēns, aspirīna vai citu nesteroīds pretiekaisuma līdzekli) 4 stundas pirms injekcijas, brīdī injekcijas un 4h pēc preparāta ievadīšanas, narkotiku injicē vakarā. Pacientiem jāmāca pareiza injekcijas metode.

Zāles var uz laiku atcelt, nedaudz palielinot transamināžu aktivitāti, pirms tā atgriežas sākotnējā stāvoklī, pēc tam ārstēšanu atsāk no vienas ceturtdaļas no pilnas devas, turpinot palielināt devu atkarībā no panesamības. Ar nepārtrauktu un augstu transamināžu līmeņa paaugstināšanos (10 un vairāk reizes lielāks nekā parasti), zāles ir jāatceļ.

Ir pierādīts, ka pacienti, kuri pastāvīgi ārstējas 1 gadu ar pastiprinātu paasinājumu vai citu stāvokļa pasliktināšanos, pētījuši neitralizējošas antivielas (testēšanas komplekts ir pieejams Velekh laboratorijā). Divus pozitīvus rezultātus ar 3 mēnešu intervālu liecina par neitralizējošo antivielu ražošanu.

Vieglāku depresijas pakāpi var koriģēt ar antidepresantiem un psihoterapiju. Selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem var būt priekšrocība, jo tie mazāk izraisa nogurumu.

Ja reakcija injekcijas vietā ir viegla, ārstēšanu var turpināt. Periodiski kvalificētajam veselības aprūpes speciālistam jāpārbauda injekciju pareizība. Ādas nekroze injekcijas vietā vai citas izteiktas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, fascīts) prasa pagaidu vai pilnīgu zāļu pārtraukšanu.

Neitralizējošas cINF / f antivielas. Lietojot gan INFBeta1b, gan INFP1a, rodas neitralizējošas antivielas. Klīniskajos pētījumos 38% pacientu, kas tika ārstēti ar INFBeta1b, tika konstatētas neitralizējošas antivielas. Paasinājumu biežums pacientiem ar antivielām ir vienāds vai lielāks par saasināšanās biežumu grupā, kas tiek ārstēta ar placebo. Pacientu ar neitralizējošām antivielām procentuālais daudzums ir aptuveni vienāds pacientiem, kurus ārstē ar INFBb 1b, lietojot 1,6 SV un 8 MME. Blakusparādības pacientiem ar antivielām radās biežāk, kad pacienti ar antivielām netika konstatēti. Pacientiem, kuri ārstējas ar INFB, ieteicams veikt antivielu neitralizēšanas pētījumu gadījumos, kad tas ilgst vienu gadu, ar biežu slimības paasinājumu vai progresēšanu. Ja sākotnējā pētījuma rezultāti bija pozitīvi vai apšaubāmi, pēc 3 mēnešiem ieteicams veikt pēcpārbaudes pētījumu.

INFB1a ārstēšanā neitralizējošās antivielas tika konstatētas 14% pacientu līdz gada beigām un 22% pacientu līdz pētījuma otrajam gadam - un tikai 4% pacientu placebo grupā. Saskaņā ar provizoriskiem datiem, kad konstatē antivielu neitralizēšanu, INFB1a efektivitāte gan klīniskajā, gan MR datiem tiek samazināta.

Tika atzīmēts, ka INFBb terapijas sākumā palielinās paasinājumu risks, iespējams, sakarā ar INF sekrēcijas izraisīšanu. Šis pieņēmums ir balstīts uz datiem, kas liecina par INF-sekrēšu mononukleāro šūnu skaita palielināšanos perifērās asinīs, kas konstatēta pirmajos 2 mēnešos pēc ārstēšanas ar INFBb 1b uzsākšanas. Pirmajos 3 mēnešos INF 1a ārstēšana liecina arī par saasināšanās biežuma palielināšanos un jaunu asiņu parādīšanos MR. InFIb klīniskajā pētījumā paasinājumu biežuma samazināšanos novēroja tikai 2 mēnešus pēc ārstēšanas sākuma.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]