Limfogūsitocitozes patoģenēze

Iedzimta raksturs primārā hemophagocytic lymphohistiocytosis tika postulēja jau sākumā pētījumos. Augstas frekvences krustošanu ģimenēs ar hemophagocytic lymphohistiocytosis, vairāku Puig slimību ūdens paaudzes normāliem vecākiem laikā dekrēti vārpstas un autosomāli recesīvo režīmu mantojumu, bet tikai ar mūsdienīgu tehniku ģenētiskās analīzes tika daļēji atšifrēt Mozus ģimene hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Pirmie mēģinājumi, lai lokalizētu ģenētisks defekts tika veikts sākumā 90, pamatojoties uz linkage analīzi polimorfs marķieri, kas saistīti ar iesaistīto regulēšanā aktivizēšanu T-limfocītu un makrofāgu gēniem. Šā darba dati ļaut izslēgt no saraksta kandidātu šādu gēnu kā STLA-4, interleikīna (IL) -10, CD80 / 86. 1999. Gadā, kā rezultātā analīzes simtiem polimorfs marķieru sajūga vairāk nekā divdesmit ģimenēm ar ģimenes hemophagocytic lymphohistiocytosis, ir identificēti divi ievērojamu trajektorija: 9q21.3-22 un 10qHl-22. 9q21.3-22 locus ir plānots, analizējot četru Pakistānas ģimenēm, bet pētījumā pacientiem citu tautību, iesaistīšanās šajā radītāja nav reģistrēts, norāda uz iespējamu "dibinātāja efekts"; kandidātu gēni, kas atrodas šajā apgabalā, līdz šim nav identificēti. Ar netieši paredzamo frekvences 9q21.3-22 saistīta hemophagocytic lymphohistiocytosis ir ne vairāk kā 10% no visiem pacientiem Locus 10q21-22 ir atklātas, analizējot 17 ģimenēm dažādu etnisko izcelsmi. Pēc sākotnējās analīzes, neviens no gēniem, kas atrodas šajā reģionā, nešķiet acīmredzams pretendente uz vadošo lomu attīstībā hemophagocytic lymphohistiocytosis, tomēr tiešā secību analīze perforin gēns atrodas 10q21, pacientiem ar 10q21-22 izraisītas hemophagocytic lymphohistiocytosis ģimene atklāja un nonsense mutācijas missenc vo otrais un trešais exons uz gēnu. Pathogenetic loma perforin mutācijas tika apstiprināts, ka trūkst proteīna ekspresijas citotoksiskās šūnās pacientiem ar PRF1-HLH un krasi samazinājās to citotoksiskās aktivitātes. Identificēta 20 dažādas mutācijas perforin, no kuriem lielākā daļa ir saistīta ar klasisko fenotipa hemophagocytic lymphohistiocytosis, bet PRFl-HLH par attīstību komunikācijas laikmetā 22 un 25 gadiem, kas norāda uz plašu spektru klīniskajām izpausmēm šajā ģenētiska defekta. Nozīme atlases šī mutācija ir saistīta ar spēju, lai izslēgtu iespējamos slimību saistītas donoriem alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju (līdzīgi traģiski gadījumi aprakstīti), ar iespēju pirmsdzemdību diagnozi. Saskaņā ar dažādām aplēsēm, perforin mutācijas ātrums pacientiem ar hemophagocytic lymphohistiocytosis ir aptuveni 30%. 2003.gadā papildus mutācijas gēnu 1 perforin (PRF1), kas nosaka versiju hemophagocytic lymphohistiocytosis sauc FHL2. Feldmann J. Et al. Mutācijas ir aprakstīti Munc13-4 gēna (UNC13D), 10 pacientiem ar perforin-lozitivnym FHL. Tika konstatēts, ka 17q25 locus satur Muncl3-4 olbaltumvielu, ģimenes loceklis olbaltumvielu Munc13 un tās trūkums izraisa traucējumi pie eksocitozes ceļā no citolītisks granulas. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, kas sledstaiem šī mutācija tika nosaukts FHL3. Visbeidzot, pavisam nesen, papildus šīm mutācijām, kas saistītas ar divu dažādu ģimenes hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 un FHL3, zur Stadt et al. Mēs aprakstīt cits atbildīgi par nākamo versiju slimības - FHL4. Fakts ir tāds, ka, analizējot homozvgotes lielā ģimenē cieši saistītu kurdu identificēti pieci bērni ar hemophagocytic lymphohistiocytosis laikā. Iesaisties locus izrādījās 6q24, kas tiek definēta kā "jaunā FHL-radītāja." Ar skrīningu kandidātu gēnu, zinātnieki ir konstatējuši, kuriem ir homozigota dzēšanu gēnu 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), kur tie varēja, lai parādītu, ka proteīns syntaxin 11 nebija klāt šūnās mononuklernoy frakciju no pacientiem ar kuriem ir homozigota dzēšanas 5br. Papildus šai ģimenei, STH11 homozigotas konstatēja, ka mutācijas piecos citos cieši saistītiem turku-kurdu ģimenēm. Pamatojoties uz to, ka pēdējos gados, dažiem pacientiem ar hemophagocytic lymphohistiocytosis konstatētas mutācijas gēnos Munc13-4 un STH11, autori uzskata, ka pārkāpums endoparazītiem un zhzotsitoza, iesaistot attiecīgās olbaltumvielas ir galvenais patoģenēzē un FHL3 FHU.

Tādējādi, ņemot vērā dažādas mutācijas un iesaistīto patoģenēzē primārā hemophagocytic lymphohistiocytosis gēnu, tas ir jāuzskata par ģenētiski neviendabīgu slimības, ja defekts dažādu gēnu, no kuriem daži ir identificētas, var novest pie veidošanos līdzīgu klīnisko fenotips. Visneviendabīgākā klīniskās izpausmes FHL2, jo tie ir atkarīgi no dabas perforin gēnu mutācijas. Ir viendabīgi FHL3, hMunc13-4 izriet no gēnu mutācijas un FHL4, kas ir sekas syntaxin-11 deficītu. Varbūt atšifrējums molekulārie mehānismi primārās hemophagocytic lymphohistiocytosis palīdz izprast lomu ģenētisko faktoru attīstībā sekundāro hemophagocytic sindromu. Saistībā ar to, mūsuprāt, galvenais, jo īpaši ģimenes hemophagocytic lymphohistiocytosis jāskata kā prototips lymphohistiocytic slimībām.

No patoģenēzē hemophagocytic lymphohistiocytosis centrālais elements ir uzskatāms par traucējumu kontrole aktivizācija un proliferāciju T šūnu un audu makrofāgiem. Fizioloģiskās attīstība imūnās atbildes reakcijas uz infekciju, kas vairumā gadījumu "uzsāk" attīstība klīniski atklātas hemophagocytic lymphohistiocytosis ierobežo aktivizēt imūnās šūnas, kā efektīvi novērstu infekcijas izraisītāju. Molekulārie mehānismi negatīvo regulēšanas imūnās atbildes reakcijas, ir tikai daļēji saprot un ietver tādus procesus kā aktivizācijas izraisīto nāves efektoršūnām, klonu anergy, produktu imunosupresīvajiem mediatoru. Pētījumi par pacientiem ar primāro hemophagocytic lymphohistiocytosis norāda svarīgo lomu šūnu citotoksicitāti negatīvā regulējumu imūnās atbildes reakcijas. Nekontrolēta aktivizācija T-limfocītu noved pie pārprodukcijas citokīni, īpaši TH1 Citokīni: INF-Y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, un netieši - aktivāciju monocītu, makrofāgu un ražošanas proinflammatory citokīni IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltrācija orgānu un sistēmisku efektu hypercytokinemia novest pie orgānu bojājumiem un raksturīgo klīnisko izpausmju hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia paskaidrots hemophagocytic lymphohistiocytosis izpausmes, piemēram, drudzis, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (nomācot lipoproteīdu lipāzi) giperferritinemiya, tūska sindroms, gemofagatsitoz. Kauliņu smadzeņu hipoglikolitāte daļēji ir saistīta arī ar citokīnu darbību.

NK šūnu nespēja. Lapsene schestvd IVE zffe ktorkye citotoksiska funkcija ir universāla parādība primārajā hemophagocytic lymphohistiocytosis un tā ir savienota dažiem pacientiem ar mutācijām gēnu perforin - galvenā sastāvdaļa citotoksisku granulu T- un NK-šūnu. Kad sekundārais hemophagocytic sindroms var arī parādīt samazinājumu funkciju NK-šūnu, taču šis defekts ir atklāts ne visiem pacientiem, un gandrīz nekad pilnīga.

T-limfocītu hiperaktivācija ir obligāts konstatējums primārā hemofagocitārā limfogustjocitozē. Aktivizēšanas marķieri ir pieaugums aktivēto (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-limfocītu perifērās asinis, augsta līmeņa šķīstošā receptora uz IL-2 un vairākas citokīnu serumu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],