Retroperitoneuma neiroblastoma.

Neiroblastomas ir nediferencēti vēža perēkļi, kas attīstās no simpātiskās NS cilmes nervu šūnām. Retroperitoneuma neiroblastoma tiek uzskatīta par visbiežāk sastopamo ekstrakraniālo vēzi pediatrijas praksē, un tā sastopama 14% no kopējās pediatriskās onkopatoloģijas populācijas. Problēma ir iedzimta, un to bieži pavada dažādas attīstības anomālijas. Slimību atklāj parasti laika posmā no 2 līdz piecu gadu vecumam, retāk – līdz pusaudža vecumam. Ārstēšana galvenokārt ir ķirurģiska.[1]

Epidemioloģija

Retroperitoneālā neiroblastoma ir tikai bērnu vēzis. Ir zināmi tikai daži gadījumi, kad audzējs tika diagnosticēts pacientiem, kas vecāki par 13-14 gadiem. Patoloģija rodas aptuveni 14% no visiem bērnu vēža gadījumiem.

Ir zināms, ka neiroblastoma rodas astoņiem no miljona bērniem, kas jaunāki par 15 gadiem. Tajā pašā laikā katrs otrais pacients ir bērns, kas jaunāks par diviem gadiem. Diemžēl, parādoties slimības simptomiem, 70% pacientu jau ir metastāzes. Vairāk nekā 90% pacientu, kuriem diagnosticēta neiroblastoma, ir bērni, kas jaunāki par sešiem gadiem.

Visbiežāk sastopamā audzēja procesa lokalizācija:

• apmēram 70% gadījumu - retroperitoneāla telpa, ar virsnieru dziedzeru smadzeņu slāņu un simpātisku NS gangliju bojājumiem;
• apmēram 20% aizmugures videnes;
• daudz retāk - galva un kakls, presacral reģions.

Metastāzes galvenokārt rodas reģionālajos vai attālos limfmezglos, kaulu smadzenēs, kaulos un aknās, ādā, daudz retāk - centrālajā nervu sistēmā un elpošanas orgānos.

Cēloņi Retroperitoneālā neiroblastoma.

Galvenie retroperitoneālās neiroblastomas veidošanās cēloņi līdz šim rada daudz jautājumu. Ir zināms, ka audzējs sākas uz simpātiskās NS nenobriedušu šūnu ļaundabīgas deģenerācijas fona. Mediķi uzskata, ka neveiksmes dzimumorgānu nervu šūnu normālā attīstībā notiek jau pirms mazuļa nākšanas pasaulē. Patoloģija var sākties no hromosomu maiņas un/vai gēnu mutācijas brīža.

Zinātnieki ir atklājuši dažādas ģenētiskas anomālijas audzēja šūnās. Šīs novirzes ir dažādas, kas norāda, ka nav iespējams izolēt nekādas īpašas izmaiņas gēnu materiālā, kas būtu novērojamas visiem slimiem mazuļiem. Jādomā, ka neiroblastomas veidošanās notiek gēnu un epiģenētisko transformāciju sērijas rezultātā. Jāņem vērā arī tas, ka lielākajai daļai pacientu audzējam nav nekāda sakara ar iedzimtām patoloģijām.

Tikai dažos gadījumos slimība skar vairākas paaudzes, kas izpaužas kā neiroblastoma vai līdzīga veida ļaundabīgi audzēji. Statistika liecina, ka šādi gadījumi ir ne vairāk kā 1-2%. Daļai pacientu audzēja veidošanās notiek uz to predisponējošu sindromu dēļ. Jo īpaši mēs varam runāt par Hiršprunga slimību, Undīnes sindromu (iedzimtu centrālās hipoventilācijas sindromu).

Tomēr lielākajai daļai mazuļu vēža attīstība joprojām ir saistīta ar spontānām mutācijām vai citiem genoma traucējumiem, kas ietekmē somatisko šūnu iedzimtības materiālu. Ne visos gadījumos tiek novērota saistība ar smēķēšanu grūtniecības laikā, noteiktu medikamentu lietošanu un citām ārējām ietekmēm, tāpēc šis jautājums vēl ir izpētes stadijā.

Riska faktori

Apmēram visiem bērniem slimības risks ir vienāds. Zinātnieki nesniedz precīzu informāciju par to, jo retroperitoneālā neiroblastoma joprojām tiek aktīvi pētīta. Iespējams, ka riska faktori var būt noteiktas hroniskas infekcijas slimības, piemēram, cilvēka imūndeficīta vīruss, Epšteina-Barra vīruss un malārija. Šie faktori ir īpaši izplatīti valstīs ar zemiem un vidējiem ienākumiem.

Tomēr lielākajā daļā gadījumu neiroblastoma attīstās spontāni, bez acīmredzama iemesla. Dažiem pacientiem pastāv saistība ar ģenētiskām novirzēm.

Pastāv teorija par negatīvu ietekmi uz veselu faktoru grupu vienlaikus, ko nosacīti sauc par "vecāku". Šajā grupā ietilpst:

• jonizējošā starojuma iedarbība uz māti grūtniecības laikā;
• Ar pesticīdiem bagātas pārtikas lietošana grūtniecei;
• smēķēšana (ieskaitot ūdenspīpes);
• narkotiku atkarība, pārmērīga alkoholisko dzērienu un diurētisko līdzekļu lietošana grūtniecības laikā.

Citi riska faktori arī veicina iespējamo retroperitoneālās neiroblastomas attīstību:

• priekšlaicīgums, priekšlaicīga bērna piedzimšana;
• palīgreproduktīvo tehnoloģiju izmantošana.

Pēdējam no iepriekš minētajiem faktoriem šobrīd nav zinātniska apstiprinājuma un tas pieder pie "teorētisko pieņēmumu" kategorijas.

Pathogenesis

Retroperitoneālās neiroblastomas patoģenētiskais mehānisms nav labi saprotams. Ir informācija, ka jaunveidojums rodas no dzimumorgānu nervu šūnām, kurām līdz zīdaiņa piedzimšanai nav bijis laika nobriest. Šādu nenobriedušu šūnu klātbūtne agrīniem zīdaiņiem ne vienmēr ir neiroblastomas rašanās faktors. Šo struktūru klātbūtne zīdaiņiem no jaundzimušā līdz trīs mēnešu vecumam ir pieļaujama. Pēc šī laika neiroblasti "nobriest" un turpina normāli funkcionēt, bet, ja attīstās patoloģija, tie turpina dalīties, veicinot neiroblastomas veidošanos.

Galvenais slimības sākumpunkts ir šūnu mutācijas, kas parādās noteiktu provocējošu faktoru ietekmē: to precīzas īpašības vēl nav zināmas. Zinātnieki saka, ka pastāv korelācija starp audzēja ģenēzes, augšanas defektu un iedzimta imūndeficīta risku. Apmēram 1,5% gadījumu retroperitoneālā neiroblastoma ir iedzimta, pārnēsāta autosomāli dominējošā veidā. Iedzimto patoloģiju galvenokārt raksturo agrīna parādīšanās (maksimālais attēls tiek novērots 6-8 mēnešu vecumā) un vairāku ļaundabīgu elementu veidošanās vienlaikus.

Ja mēs runājam par retroperitoneālās neiroblastomas patognomonisko ģenētisko anomāliju, tas ir pirmās hromosomas īsās rokas daļas zudums. Katram trešajam pacientam ļaundabīgās struktūrās tiek novērots DNS kopiju skaita pieaugums un N-myc-onkogēna ekspresija. Šajā situācijā slimības prognoze tiek uzskatīta par īpaši nelabvēlīgu, kas ir saistīta ar strauju fokusa paplašināšanos un tā izturību pret notiekošo ķīmijterapiju.

Mikroskopiskā izmeklēšana atklāj sfēriskas mazas struktūras ar tumši iekrāsotu kodolu. Audzēja audi ir bagāti ar pārkaļķojumiem un asiņošanas vietām.[2]

Simptomi Retroperitoneālā neiroblastoma.

Lielākā daļa zīdaiņu ar retroperitoneālu neiroblastomu ilgu laiku ir pilnīgi asimptomātiski. Audzējs tiek atklāts nejauši profilaktiskās medicīniskās apskates laikā, vai arī veicot rentgena vai ultraskaņas izmeklēšanu, kas nozīmēta pēc citām indikācijām. Visbiežāk simptomatoloģija izpaužas tikai straujas audzēja augšanas vai metastāžu stadijā.

Slimības klīniskā aina ir daudzveidīga un atkarīga no audzēja fokusa lieluma un metastāžu klātbūtnes. Dažreiz neoplazmu var pat palpēt. Daudzi bērni vizuāli pamana stipri uzpūstu vēderu vai savdabīgu vēdera pietūkumu. Var būt tādas nespecifiskas pazīmes kā sāpes un smaguma sajūta vēderā, biežs aizcietējums, kam seko caureja. Ar urīnceļu orgānu saspiešanu ir iespējama urīna stāze, un, lokalizējot patoloģisko fokusu tuvāk mugurkaulam, ir iespējama tā dīgšana mugurkaula kanālā. Tā rezultātā bērnam ir neiroloģiski simptomi sāpju, parēzes un daļējas paralīzes veidā.

Nedaudz retāk hormonālās nelīdzsvarotības rezultātā uz straujas audzēja augšanas fona mazuļiem paaugstinās asinsspiediens, bieži traucē caureja.

Metastāžu izplatīšanos uz kaulu sistēmu (gari ekstremitāšu cauruļveida kauli, galvaskausa un acu kauli) pavada kaulu sāpes. Vecāki bērni staigājot sāk klibot, un mazi bērni atsakās stāvēt vai staigāt. Smags kaulu smadzeņu bojājums liecina par anēmijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas attīstību. Bērna imunitāte ir stipri pavājināta, un asiņošana notiek bieži.

Retroperitoneuma neiroblastoma bērniem

Retroperitoneālajā zonā ir arī daži orgāni un attīstīts asinsvadu tīkls. Jo īpaši tie ir virsnieru dziedzeri un nieres, urīnvadi un aizkuņģa dziedzeris, resnā un divpadsmitpirkstu zarnas, dobā vēna un aortas vēdera daļa, asins un limfātiskie asinsvadi. Attīstoties neiroblastomai, risks indivīdam ir maksimāls, jo īpaši tāpēc, ka šis audzējs pārsvarā rodas zīdaiņiem un maziem bērniem.

Vairumā gadījumu jaunveidojums tiek atklāts zīdaiņiem pirms divu gadu vecuma sasniegšanas, un dažreiz problēmu var atklāt augļa ultraskaņas laikā.

Biežāk retroperitoneālās neiroblastomas attīstība sākas virsnieru dziedzerī. Audzēja process strauji progresē, izplata metastāzes, un zīdaiņiem bieži vien tikpat ātri regresē. Dažos gadījumos tiek novērota spontāna neiroblastomas šūnu "nobriešana", kas noved pie tā pārvēršanās ganglioneiromā.

Pirmā satraucošā bērnu patoloģijas pazīme ir izteikta vēdera palielināšanās, kas izraisa sāpes un diskomfortu vēderā. Palpācijas palpācija ir iespējama, lai palpētu neoplazmu - blīvu, kuru ir grūti izkustināt.

Patoloģiskajam procesam izplatoties, rodas aizdusa un klepus, rīšana kļūst apgrūtināta un krūškurvja deformācija. Ja tiek ietekmēts cerebrospinālais kanāls, ir apakšējo ekstremitāšu parestēzijas, vispārējs vājums, daļēja paralīze, zarnu un urīnceļu sistēmas darbības traucējumi. Uz asinsvadu tīkla saspiešanas fona parādās tūska. Ja audzējs izplatās aknās, orgāns palielinās, un, skarot ādu, uz tiem parādās plankumaini sarkanzili perēkļi.

Slimiem bērniem līdz viena gada vecumam ir daudz lielākas izredzes uz labvēlīgu iznākumu. Prognoze ir ievērojami sliktāka, ja bērnam attīstās retroperitoneāls audzējs.

Pazīmes, kurām vecākiem vajadzētu pievērst uzmanību:

• palielināts mazuļa nogurums, nepamatots vājums, bāla āda, tumšu loku parādīšanās pie acīm;
• Stabils drudzis bez infekcijas pazīmēm, pastiprināta svīšana;
• Palielināti limfmezgli (intraabdomināli, cirkšņa);
• stabila vēdera uzpūšanās;
• aizcietējuma un caurejas maiņa, sāpes vēderā, piemēram, kolikas;
• slikta apetīte, reizēm slikta dūša, nepietiekams svars;
• kaulu sāpes.

Šie simptomi ne vienmēr norāda uz retroperitoneālās neiroblastomas klātbūtni bērnam. Bieži vien šādas izpausmes ir citu, salīdzinoši mazāk bīstamu slimību sekas. Tomēr, ja tiek konstatētas iepriekš minētās pazīmes, tomēr labāk konsultēties ar ārstu un noskaidrot precīzu kaites cēloni. Tas ļaus savlaicīgi ārstēt un uzlabot patoloģijas iznākumu.

Posmi

Topogrāfiskā inscenēšana atbilst INSS kritērijiem:

1. Neiroblastoma lokalizēta, līdz 50 mm visvairāk paplašinātajā zonā. Limfātiskā sistēma netiek ietekmēta. Metastāžu nav.
2. Viena neiroblastoma, vismaz 50 mm un ne vairāk kā 100 mm visvairāk paplašinātajā zonā. Limfātiskā sistēma netiek ietekmēta. Nav tālu metastāžu.
3. Vientuļa neiroblastoma, neoplazija 50 mm vai lielāka par 100 mm. Reģionālajos limfmezglos var būt metastāzes. Nav tālu metastāžu.
4. Tam ir A, B un S apakškategorijas.

• IV-A stadiju raksturo jaunveidojumu klātbūtne, viena retroperitoneāla neiroblastoma, kuras izmērs ir mazāks par 50 mm vai lielāks par 100 mm, ar metastāžu neesamību vai esamību reģionālajos limfmezglos un bez attālas metastāzes (nevar noteikt limfātisku bojājumu)..
• IV-B stadija norāda uz vairāku sinhronu sinhronas augšanas audzēju klātbūtni ar metastāžu neesamību vai esamību reģionālajos limfmezglos, ar attālu metastāžu neesamību vai esamību (nevar noteikt).
• IV-S stadija ir raksturīga agrīniem zīdaiņiem un liecina par spontānu neiroblastomas pašatveseļošanos, tās involūciju, tostarp pēc tam, kad audzējs ir sasniedzis pietiekami lielu izmēru un metastāzes.

Komplikācijas un sekas

Retroperitoneuma neiroblastoma vienmēr notiek atšķirīgi. Tās norises varianti ir atkarīgi no daudziem faktoriem, bet īpaši nelabvēlīgas sekas vērojamas nelaikā, novēloti konstatēta audzēja gadījumā. Diemžēl nereti gadās, ka slimība tiek atklāta, kad tā jau ir izplatījusies tuvējās struktūrās un limfātiskajā sistēmā vai pat attālos orgānos. Bet ir zināmi arī varianti ar pozitīvu bioklīnisko gaitu: piemēram, zīdaiņiem neiroblastoma ir pakļauta spontānai nobriešanai līdz labdabīgai veidošanās (diferenciācijai) un spontānai izzušanai.

Bērniem, kas vecāki par pusotru gadu, neiroblastomas mēdz strauji progresēt un netraucēti izplatīties pa ķermeni – caur asinīm un limfātisko sistēmu. Metastāzes var noteikt:

• 90% laika kaulu smadzenēs;
• 60% kaulos;
• 20% attālos limfmezglos;
• 17% aknās;
• Retāk smadzenēs, ādā un plaušās.

Dažas neiroblastomas nobriest daļēji, veidojot vairāk un mazāk ļaundabīgu struktūru. Šādas neoplazmas sauc par ganglioneuroblastomām. To palielināšanās notiek salīdzinoši lēni, atšķirībā no tīri ļaundabīgiem audzējiem. Pilnībā nobriedušu audzēju sauc par ganglioneiromu.

Ja mēs runājam par spontānu regresiju, tas bieži notiek zīdaiņiem agrīnā vecumā. Tajā pašā laikā retroperitoneālā neiroblastoma bieži tiek atklāta tikai metastāžu stadijā aknās. Sākumā šādi metastātiski perēkļi strauji palielinās un pat sāk spiest tuvējos orgānus, un meitas perēkļu skaits ir reālas briesmas. Tomēr pēc kāda laika šie perēkļi spontāni sabrūk (dažkārt zemu devu ķīmijterapijas ietekmē).

Spontāna involūcija galvenokārt tiek novērota 4.S stadijas zīdaiņiem, bet var rasties arī vecākiem bērniem ar lokalizētu I-III stadijas neiroblastomu.[3]

Diagnostika Retroperitoneālā neiroblastoma.

Retroperitoneālās neiroblastomas onkomarķieri ir kateholamīna metabolīti (vanilimindāls un homovanilskābe) plazmā un urīna šķidrumā (optimālā metode) un neironiem specifiskā enolāze. LDH un feritīna līmenis tiek pētīts arī kā noteikts riska parametrs, lai gan to paaugstināšanās un trombocitopēnija neatspoguļo slimības specifiku.

Lai novērtētu medulāro struktūru stāvokli, tiek veikta medulārā punkcija un pēc tam morfoloģiskās un imūnhistoķīmiskās analīzes vai reālā laika polimerāzes ķēdes reakcija. Punkcija tiek veikta gūžas kaula spārnu aizmugurējās un priekšējās izciļņās.

Par obligātiem tiek uzskatīti:

• histoloģiskā izmeklēšana;
• molekulārā ģenētiskā diagnostika;
• kā arī instrumentālās attēlveidošanas metodes.

Lai pārbaudītu primāro audzēja fokusu un blakus esošos limfmezglus, tiek noteikta instrumentālā diagnostika. Šim nolūkam tiek nozīmēta ultraskaņa, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana (ja iespējams, izmantojot trīs projekcijas, bez un ar kontrasta injekciju).

Sākotnējā diagnoze obligāti jāsāk ar kontrasta MRI. Ja ir aizdomas par metastāzēm aknās, tiek veikta mērķtiecīga ultraskaņa.

Meta-jods-benzil-guanidīns tiek uzskatīts par specifisku scintigrāfisku onkomarķieri. Ja ir metastāžu pazīmes, tiek veikta tehnēcija scintigrāfija.

Citas papildu diagnostikas procedūras ietver:

• ehokardiogramma;
• Nieru ultraskaņa;
• kolonoskopija.

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnoze galvenokārt jāveic ar citiem embrionāliem jaunveidojumiem, kas raksturīgi agrīnai bērnībai, tostarp:

• ar primitīvu rabdomiosarkomu;
• Jūinga sarkoma;
• limfoblastiskā limfoma;
• akūta leikēmija (ar metastātiskiem bojājumiem kaulu smadzenēs);
• dažreiz ar nefroblastomu un centrālās nervu sistēmas onkopatoloģiju.

Profilakse

Līdz šim nav īpašas profilakses. Speciālisti turpina aktīvi pētīt patoloģiju un meklēt iespējas agrīnai diagnostikai.

Vienlaikus ārsti iesaka sievietēm pirms grūtniecības veikt pasākumus, lai nodrošinātu normālu augļa attīstību un novērstu priekšlaicīgas dzemdības. Topošā māmiņa pirms tam ir jāpārbauda un, ja nepieciešams, jāārstē.

Starp citiem ieteikumiem:

• Grūtniecei pirmsdzemdību klīnikā jāreģistrējas pēc iespējas agrāk – un īpaši, ja viņai ir bijušas priekšlaicīgas dzemdības, spontāni aborti vai aborti.
• Nav vēlams pieļaut nelielu pārtraukumu starp grūtniecībām: ieteicamais intervāls ir vismaz seši mēneši.
• Topošajai māmiņai vajadzētu ēst labi un daudzveidīgi, dzert pietiekami daudz ūdens, izvairīties no emocionālās pārslodzes. Depresija, stress, neirozes u.c. Negatīvi ietekmē gan sievietes, gan augļa veselību.
• Grūtniecības laikā ir svarīgi regulāri uzraudzīt augļa attīstību ar ultraskaņu.
• Ar augstu priekšlaicīgu dzemdību risku sieviete obligāti tiek hospitalizēta slimnīcā, kur tiek veikti profilakses pasākumi, kuru mērķis ir saglabāt grūtniecību.

Ja topošie vecāki ir veseli un pati grūtniecība norit bez patoloģiskām novirzēm, retroperitoneālās neiroblastomas attīstība bērnam kļūst maz ticama.

Prognoze

Retroperitoneālās neiroblastomas iznākums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, piemēram:

• Jo jaunāks ir mazuļa vecums neiroblastomas noteikšanas brīdī, jo labāka un labvēlīgāka ir prognoze;
• Svarīgas ir neoplazmas specifiskās īpašības, piemēram, histoloģiskās pazīmes, izmaiņas gēnos un šūnu dalīšanās un augšanas ātrums;
• Labvēlīgs iznākums ir apšaubāms, ja notiek vēža šūnu izplatīšanās limfātiskajā sistēmā vai citos orgānos;
• grūti sasniedzamām un neoperējamām neiroblastomām ir slikta prognoze;
• svarīga ir pozitīva audzēja vietas reakcija uz terapiju;
• Pozitīvs iznākums nozīmē gan metastāžu neesamību, gan slimības atkārtošanos.[5]

Izdzīvošanas rādītājs

Kopumā tiek lēsts, ka pacientu izdzīvošanas rādītāji ir aptuveni 1:2 (49% līdz 54%).

Bērnu izdzīvošana atkarībā no stadijas ir šāda:

• I posms ir līdz 99-100%.
• II posms - līdz 94%.
• III posms - 57 līdz 67% (vidēji aptuveni 60%).
• IV stadija - aptuveni 15% (bērni ar IV S stadiju, kas jaunāki par 1 gadu, izdzīvo gandrīz 75% gadījumu).

Retroperitoneālajai neiroblastomai, kas konstatēta zīdaiņiem, kas jaunāki par vienu gadu, ir daudz lielāka iespēja iegūt labvēlīgu iznākumu. Audzējiem, kas konstatēti lielākā vecumā un vēlākās attīstības stadijās, ir sliktāka prognoze. Atkārtošanās veidošanās iespējamība ir no 5 līdz 50%, atkarībā no pacienta riska kategorijas. Piecus gadus pēc slimības izārstēšanas dramatiski samazinās audzēja atkārtošanās risks.