Holestāze: patoģenēze

Acīmredzama ir holestāzes patoģenēzija ar mehānisku akmeņu aizsprostojumu vai kanālu striktēšanu. Zāles, hormoni, sepsi var izraisīt hepatocītu cito skeleta un membrānas bojājumus.

Kā zināms, žults veidošanos veido šādi gaistoši transporta procesi:

• žults sastāvdaļu hepatocīti (žultsskābes, organiskie un neorganiskie joni);
• pārnest tos caur sinusoidālo membrānu hepatocītos;
• Izdalīšana pa caurulītes membrānu zarnu kapilārā.

Žults komponenšu transportēšana ir atkarīga no sinusoīdu un cauruļveida membrānu īpašo olbaltumvielu normālas darbības.

Intrahepatiskā holestāzes attīstības pamatā ir transporta mehānismu pārkāpumi:

• transporta proteīnu sintēzes vai to funkciju neitralizācijas traucējumi etioloģisko faktoru ietekmē;
• hepatocītu un žults ceļu membrānu caurlaidības pārkāpums;
• cauruļveida integritātes pārkāpums.

Ar ekstrahepatisku holestāzi vadošā loma ir vēdera aizplūšanas un paaugstināta spiediena zarnu trakta gadījumā pārkāpums.

Šo procesu rezultātā rodas holestāze, un žults komponenti spēj pārmērīgi plūst asinīs.

Izmaiņas membrānas plūsmā un Na ⁺, K ⁺ -ATPāzes aktivitātes var būt saistītas ar holestāzes attīstību. Etinilestradiols samazina sinusoidālo plazmas membrānu plūsmu. Eksperimentā ar žurkām etinilestradiola ietekmi var novērst, ievadot metilgrupas donora S-adenosilmetionīnu, kas ietekmē membrānas plūsmu. Endotoksīns Esherichia coli nomāc Na ⁺, K ⁺ -ATPase aktivitāti, kas acīmredzami darbojas kā etinilestradiols.

Cauruļveida membrānas integritāti var apdraudēt mikrofilamentu bojājumi (kas saistīti ar tonālo un cauruļvadu atgriešanu) vai saspringtas saites. Holestāze, pakļauta faloidīnam, ir saistīta ar aktīna mikrofilamentu depolimerizāciju. Hlorpromazīns ietekmē arī aktīna polimerizāciju. Cytochalasīns B un androgēni negatīvi ietekmē mikrofilamentus, samazinot caureju kontraktivitāti. Plīsums saspringto krustojumu (reibumā estrogēnu un phalloidin) noved pie pazušanas diskrecionāro barjeras starp hepatocītu un tieša iespiešanās lielu molekulu no asinsritē vērā kanāliņu, atraugas žults izšķīdušo vielu asinīs. Jāatzīmē, ka viens un tas pats līdzeklis var ietekmēt vairākus žults veidošanos mehānismus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Iespējamie holestāzes šūnu mehānismi

Lipīdu sastāvs / šķidrums membrānās	Mainīt
Na +, K + -ATPase / citi transporta proteīni	Kavēta
Citoskelets	Iznīcināts
Cauruļveida integritāte (membrānas, stingri savienojumi)	Pārkāpj

Veiculārais transports ir atkarīgs no mikrotubuliem, kuru integritāti var traucēt kolhicīna un hlorpromazīna darbība. Ja nepietiekama žulti skābju izdalīšanās kanāliņās vai cauruļveida kanalizācijas noplūde , tas tiek traucēts žults, atkarīgs no žultsskābēm. Tas arī veicina žultsskābju enterohepātiskās cirkulācijas pārkāpumu. Ciklosporīns A inhibē ATP atkarīgo transporta olbaltumvielu tubulārās membrānas žultsskābēm.

Žults strāvas izmaiņas novērotas bojājumu kanalizācijas, izraisa iekaisumu, epitēlija iznīcināšanu, bet šīs izmaiņas ir sekundāra, nevis primāro raksturu. Papildu pētījumos nepieciešama cistiskās fibrozes vadāmo epitēlija šūnu transmembranas vadīšanas regulatoru traucējumu loma. Primārajā sklerozes holangīcijā gēnu mutācijas tiek novērotas ne biežāk nekā kontroles grupā.

Dažas žultsaknes, kas uzkrājas holestāze, var bojāt šūnas un palielināt holestāzi. Mazāk toksisko zarnu skābju (taurusodoseoxycholic) uzņemšana ir aizsargājoša. Ja pakļauti hepatocīti, žurku hidrofobās žults skābes (taurohenodeoksiholskābe) novēro anoksisko radikāļu veidošanos mitohondrijās. Hepatocītu bojājums samazinās, kad pārvietojot cauruļveida transporta olbaltumvielas žultsskābes basolateral membrānas, tādējādi mainot hepatocītu polaritāti un virzienu transporta žultsskābju, žultsskābes novērst uzkrāšanos citoplazmā.

Pathomorphology holestāze

Dažas izmaiņas tieši izraisa holestāze un ir atkarīgas no tā ilguma. Morfoloģiskās pārmaiņas, kas raksturo noteiktas slimības ar holestāzi, ir norādītas attiecīgajās nodaļās.

Makroskopiski aknas ar holestāzi ir palielinātas, zaļas, ar noapaļotu malu. Vēlākajos posmos uz virsmas ir redzami mezgli.

Ar gaismas mikroskopu tur bilirubinostaz izteikts hepatocītu Kupfera šūnu un kanāliņu 3 zonu var noteikt "spalvains" hepatocītu distrofija (ko izraisa. Acīmredzot uzkrāšanās žultsskābju), putu šūnas ieskauj kopas mononukleāro šūnu. Hepatocītu nekrozi, reģenerācija un mezglains hiperplāzija tiek izteikts minimāli.

Zonas 1 portāla traktā ir konstatēta kanālu izplatīšanās zarnu skābes mitogēnas ietekmes dēļ. Hepatocīti pārvērš žults ceļu šūnās un veido bazālo membrānu. Žults sastāvdaļu reabsorbcija caur cauruļu šūnām var būt saistīta ar mikrolītu veidošanos.

Ar žultsvadu kavēšanos, hepatocītu izmaiņas attīstās ļoti strauji. Holestazes pazīmes tiek konstatētas pēc 36 stundām. Sākotnēji tiek novērota žultiņa kanālu proliferācija, vēlāk attīstās portāla trakciju fibroze. Aptuveni 2 nedēļas vēlāk aknu pārmaiņu pakāpe vairs nav atkarīga no holestāzes ilguma. Dzeltenie ezeri atbilst starpmolekulāru žultsvadu pārrāvumiem.

Ar augošu baktēriju holangītu tiek konstatēti polimorfonukleāro leikocītu kopas žultsvados, kā arī sinusoīdos.

Fibroze attīstās 1. Zonā. Holestāzes atrisināšanā fibroze tiek attīstīta pretēji. Ar 1. Zonas fibrozes paplašināšanos un blakus zonu fibrozes zonu saplūšanu, zona 3 atrodas saistaudu gredzenā. Attiecības starp aknu un portālu vēnām slimības agrīnās stadijās nav mainījušās, ja ir traucēta žultsceļu ciroze. Ilgstoša peridukta fibroze var izraisīt žultiņa kanālu neatgriezenisku pazušanu.

1. Zonas tūska un iekaisums ir saistīta ar dzelzi limfātisko refluksu un leikotrienu veidošanos. Šeit var veidoties arī Mallory teļi. Periportālajos hepatocītos, krāsošana ar orēnu atklāj vara saistošu proteīnu.

HLA klases antigēni parasti izteikti hepatocīti. Ziņojumi par HLA klases antigēnu hepatocītu ekspresiju ir pretrunīgi. Veseliem bērniem šie hepatocīti neatrodas šajos antigēnos, bet dažiem pacientiem ar primāru sklerozes holangītu un autoimūno aknu bojājumiem.

Ar ilgstošu holestazi veidojas žulveida ciroze. Plākšņu audu lauki portāla zonās apvienojas, kā rezultātā samazinās lobu lielums. Tuvojošais fibroze savieno portāla traktātus un centrālās daļas, attīstās hepatocītu mezglu reģenerācija. Ar žultišķu obstrukciju reti sastopama patiesa ciroze. Ar pilnu žults ceļu saspiešanu ar vēţa aizkuņģa dziedzera audzēju, pacienti mirst pirms mazspējas reģenerācijas. Žultsvadu ciroze, kas saistīta ar daļēju žultiņu obstrukciju, veidojas ar žultiņu kanālu un primārās sklerozes holangīta strictures.

Ar zarnu cirozi, aknas ir lielas un piesātinātākas nekā citās cirozes formās. Nodules uz aknu virsmas ir skaidri norobežotas (nav "ēstā pelējuma" formas). Ar holestāzes izšķirtspēju, portāla zonu fibroze un žults akumulācija lēni izzūd.

Ar elektronu mikroskopiju zarnu trakta izmaiņas ir nespecifiskas un ietver dilatāciju, tūsku, sabiezēšanu un tievumu, mikrovīļu zudumu. Tiek novērota Golgi aparāta vakuolizācija, endoplazmas retikulāra hipertrofija, vara saturošo lizosomu proliferācija kombinācijā ar proteīnu. Vēciula ap kanāliņiem, kas satur žults, dod hepatocītiem "spalvu" izskatu ar gaismas mikroskopiju.

Visas šīs izmaiņas ir nespecifiskas un nav atkarīgas no holestāzes etioloģijas.

Izmaiņas citos orgānos ar holestāzi

Balinātājs ir palielināts un saspiests retikuloendoteliālās sistēmas hiperplāzijas dēļ un mononukleāro šūnu skaita palielināšanās. Vēlīnā cirozes periodā attīstās portāls hipertensija.

Zarnu saturs ir apjomīgs un izturīgs. Ar žults kaviĦu pilnīgu obstrukciju tiek novērots izkārnījumu krāsojums.

Nieres ir edematozs, dzeltenā krāsā. Disālajos kanāliņos un savākšanas mēģenēs ir atrodami bilirubīnu saturoši baloni. Cilindrus var infiltrēties ar šūnām, tubulējošais epitēlijs tiek iznīcināts. Izteikta saistaudu tūska un iekaisuma infiltrācija. Rēta nav sastopama.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],