Metastātisks prostatas vēzis: ārstēšana

Pēc definīcijas lokāli progresējoša un metastātiska prostatas vēzis nav radikāla ārstēšana. Vēsturiski lielākā daļa pacientu tika pārstāvēti ar šīs slimības formu. Tomēr, ņemot vērā PSA skrīninga laikmetu, situācija ir mainījusies uz labo pusi. Tomēr, neskatoties uz to, pasaulē ir daudz vīriešu, kuriem vēlāk ir diagnosticēta slimība.

Lokāli progresējusi prostatas vēzis ietver izplatīšanos ārpus kapsulas bez distālo metastāžu un metastāžu klātbūtnei reģionālajos limfmezglos. Metastātisks prostatas vēzis ir metastāzes limfmezglos, metastāzēs kaulos vai metastāzēs mīkstos audos

Galvenā metode, kā ārstēt pacientus ar lokāli progresējošu un metastātisku prostatas vēža formu, ir hormonāla terapija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Prostatas vēža hormonāla ārstēšana

Hormonālas ārstēšanas efektivitāte (operatīva kastrācija un estrogēna ievadīšana) pacientiem ar metastātisku prostatas vēzi vispirms tika parādīta 1941. Gadā.

No šī brīža hormonterapija ir viena no galvenajām prostatas vēža slimnieku ārstēšanas metodēm. Pašlaik hormonterapijas terapijas izmantošana neaprobežojas tikai ar pacientu grupu ar metastātisku slimības formu, to lietojot kā monoterapiju vai kā multimodālas ārstēšanas sastāvdaļu, ir arī apspriests par nemetastazējošu prostatas vēzi

Prostatas hormonālās kontroles molekulārs pamats

Izaugsme, funkcionālā aktivitāte un prostatas šūnu proliferācija ir iespējama ar adekvātu androgēnu stimulāciju. Galvenais androgēns, kas cirkulē asinīs, testosterons. Nav tādu onkogēnu īpašību, tas ir nepieciešams audzēja šūnu augšanai.

Galvenais androgēnu vīrusa sēklinieku avots, aptuveni 5-10% androgēnu sintezē virsnieru dziedzeru. Vairāk nekā puse testosterona saistās ar asinīm ar dzimumhormonu, aptuveni par 40% - ar albumīnu. Funkcionāli aktīva. Nesaistītā testosterona forma ir tikai 3%.

Pēc pasīvās difūzijas caur šūnu membrānu, testosterons tiek pārveidots par dihidrotestosteronu fermenta 5-a-reduktāzes iedarbībā. Neskatoties uz to, ka testosterona un dihidrotestosterona fizioloģiskā ietekme ir līdzīga, pēdējā ir 13 reizes lielāka aktivitāte. Abu vielu bioloģisko efektu iegūst, saistot ar androgēnu receptoriem, kas atrodas šūnu citoplazmā. Vēlāk ligandu-receptoru komplekss pārvietojas uz šūnas kodolu, kur tas pievienojas specifiskajām gēnu promotera zonām.

Testosterona sekrēcija ir regulējama hipotalāma-hipofīzes-gonādu ass asimetrija. Hipotalāmam izdalītais LHRH stimulē LH un FSH sekrēciju priekšējā hipofīzes laikā. LH darbība ir vērsta uz testosterona atbrīvošanu no intersticiālas Leydig šūnas sēkliniekos.

Negatīvas atsauksmes no hipotalāmas nodrošina androgēni un estrogēni, kas veidojas no androgēniem, ko izraisa biotransformācija, kas asinīs cirkulē.

Regulācija androgēnu sintēzes virsnieru dziedzeru notiek caur ass "hipotalāma (kortikotropina atbrīvojošā faktora), hipofīzes (adrenokortikotropā hormona) - virsnieru (androgēnu)" atgriezeniskās saites mehānisms. Gandrīz visi antiandrogēni, ko izdala virsnieru dziedzeri, ir saistītas ar albumīna statusu, to funkcionālā aktivitāte, salīdzinot ar testosterona un dihydrotestosterone ir ļoti zems. Androgēnu līmenis. Kas izdalīta no virsnieru dziedzera, pēc divpusējas orthektomijas saglabājas tajā pašā līmenī.

Androgēnu prostatas šūnu atņemšana tiek pabeigta ar apoptozi (ieprogrammēta šūnu nāve).

Androgēnu blokādes veidošana

Pašlaik ir paredzēti divi galvenie principi, lai radītu androgēnu blokādi:

• ar sēnītēm saistītas unrogēnas sekrēcijas nomākšana narkotiku vai operatīvās kastrācijas dēļ;
• asins cirkulējošo androgēnu darbības inhibīcija receptoru mijiedarbības līmenī prostatas šūnās (antiandrogēni).

Šo divu principu kombinācija ir atspoguļota jēdzienā "maksimāla (vai pilnīga) androgēnu blokāde"

[9], [10], [11], [12],

Testosterona koncentrācijas asinīs samazināšana (kastrācija)

Divpusēja orhitektomija

Divpusēja orhiekktomija īsā laikā noved pie testosterona līmeņa samazināšanās zem 50 ng / dL (balstoties uz operāciju rezultātiem, šis līmenis tiek uzskatīts par kastrāciju). 24 stundas pēc operatīvās kastrācijas testosterona koncentrācija tiek samazināta par 90%. Ņemot to vērā, divu orhiektomiju uzskata par "zelta" standartu androgēnu blokādes veidošanai, salīdzinot ar šo operāciju, tiek novērtēta visu citu metožu efektivitāte.

Iespējams, lai veiktu šo darbību, uz ambulatoro pamata saskaņā ar vietējo anestēziju vienā no divām metodēm: pilnīga orhiektomiju vai subkapsulāra orhiektomiju ar saglabāšanu epididymis un Tunica vaginalis viscerālo lapu. Subkapsulāra orhiektomiju ļauj pacientiem, lai novērstu negatīvo psiholoģisko ietekmi "tukšā" maisiņā, bet nepieciešamā uzmanība urologs, lai pilnībā noņemtu intratesticular audu satur Leydig šūnas. Ar tehniski pareizu darbību protezēšanas un subkapsulārās orhiektomijas rezultāti ir identiski.

Pēdējos gados mēs varam atzīmēt operatīvās kastrācijas izplatības samazināšanos, kas saistīta ar slimības diatoniku agrīnajā stadijā, kā arī farmakoloģisko metožu izmantošanu ārstēšanas ekvivalentā kastrācijas efektivitātē.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogēni

Estrogēniem ir daudzkomponentu iedarbības mehānisms:

• LHH sekrēcijas samazināšanās atgriezeniskās saites mehānisma dēļ:
• androgēnu inaktivācija;
• tieša Leydig šūnu funkcijas nomākšana:
• tieša citotoksiska ietekme uz prostatas epitēliju (pierādīts tikai in vitro).

Visbiežāk izmantotais estrogēns ir diethylstilbestrol. Izmantot estrogēnu ir ierobežots sakarā ar augstu riska Kardiotoksicitātes un asinsvadu komplikācijas (trombogēns īpašības estrogēnu metabolītu) pat pie zemas devas (1 mg), tomēr salīdzināma ar darbības efektivitāti kastrācijas.

Pašlaik interese par estrogēnu terapiju ir balstīta uz trim pozīcijām.

• Salīdzinot ar LHRH receptoru agonistus, estrogēni ir lētāki un nerada bīstamas blakusparādības (osteoporozi, kognitīvus traucējumus).
• Estrogēni ir ļoti efektīvi pacientiem ar progresējošu androgēnu prostatas vēzi.
• Pašlaik ir atklāti jauni beta klases estrogēnu receptori. Iespējams, saistīts ar onkogēniju prostatē.

Lai novērstu estrogēnu kardiovaskulāro toksicitāte ierosināja izmantot parenterālās ievadīšanas (lai neveidotos toksisko metabolītu dēļ ietekmi pirmā loka caur aknām), kā arī kardioaizsargâjoøiem medikamentiem. Tomēr pētījumi parādīja, ka antikoagulantu un trombembolijas līdzekļu lietošana to angioprotektīvam efektam faktiski nesamazina tromoembolisko komplikāciju risku.

[21], [22],

Atbrīvojošā hormona inhibitori

Agonistiem, adrenokortikotropā hormona atbrīvojošo hormonu receptoru (LHRH) (buserelīns, goserelin, leiprorelīns, triptorelmn) - sintētiskas analogs of LHRH. To darbības mehānisms ir hipofīzes LHRH receptoru sākotnējā stimulēšana un LH un FSH atbrīvošanās, kas palielina testosterona veidošanos ar Leydig šūnām. Pēc 2-4 nedēļām atgriezeniskās saites mehānisms nomāc hipofīzes LH un FSH sintēzi, kas pirms kastrācijas izraisa asins testosterona līmeņa pazemināšanos. Tomēr LHRH receptoru agonistu lietošana neļauj sasniegt to apmēram 10% novērojumu.

Meta-analīze 24 lielākajām pētījumu, iesaistot aptuveni 6600 pacientus, tika konstatēts, ka dzīves ilgums pacientiem ar prostatas vēzi receptoru antagonistu monoterapiju LHAH apstākļos neatšķīrās no tā, pacientam, kam veikta divpusējo orhiektomiju.

Sākotnējais LH koncentrācijas "uzliesmojums" un attiecīgi arī testosterona līmenis asinīs sākas 2 3 dienas pēc šo zāļu injekcijas un ilgst līdz 10-20 dienām. Šāds "uzliesmojums" var izraisīt dzīvībai bīstamu slimības simptomu pasliktināšanos, jo īpaši pacientiem ar parastajām formām. Starp šiem simptomiem būtu uzskaitīti kaulu sāpes, akūtu urīna aizturi, nieru mazspējas dēļ obstrukcijas urīnvada, muguras smadzeņu kompresija, smagas komplikācijas, sirds un asinsvadu sistēmas seodechno tendence hypercoagulability. Pastāv atšķirības starp "klīniskās uzliesmojuma" un "bioķīmiskās uzliesmojuma" parādībām (PSA līmeņa paaugstināšanās). Visvairāk skartie pacienti ir pacienti ar lielu daudzumu kaulu audu bojājumu, kas ir simptomātiski (aptuveni 4-10% pacientu ar Ml slimību).

Lietojot LHRH receptoru agonistus, vienlaicīgi ir jāparedz anandrogēnie līdzekļi, kas novērš aprakstīto nevēlamo paaugstināta testosterona līmeņa nevēlamo iedarbību. Antiandrogēnus lieto 21-28 dienās.

Pacientiem ar augstu mugurkaula kompresijas risku ir nepieciešams izmantot līdzekļus, kas veicina ātru testosterona līmeņa samazināšanos asinīs (operatīva kastrācija, LHRH antagonisti).

Hormona receptora antagonistu atbrīvošana

Purpose LHRH receptora antagonistiem (cetroreliksa) lietošana izraisa ātru testosterona koncentrācijas samazināšanos sakarā ar blokādes LHRH receptoriem hipofīzes: 24 stundas pēc ievadīšanas LH koncentrācija ir samazinājies līdz 84%. Ņemot to vērā, nav nepieciešams izrakstīt antiandrogēnas zāles, jo nav "flash" fenomena.

Monoterapijas efektivitāte ar LHRH antagonistiem ir salīdzināma ar LHRH agonistiem kombinācijā ar antiandrogēniem.

Plašas narkotiku lietošanas iespējas šajā grupā apgrūtina vairākus faktus. Lielākā daļa LHRH receptoru antagonistu var izraisīt nopietnas ar histamīnu saistītas alerģiskas reakcijas, arī pēc iepriekšējas veiksmīgas iecelšanas. Ņemot vērā šo. Šīs zāles ir paredzētas pacientiem, kuri noraidīja operatīvu kastrāciju, un pārējās zāļu iespējas hormonālas ārstēšanai nav iespējamas.

Medicīniskais personāls novēro pacientu 30 minūšu laikā pēc zāļu ievadīšanas, jo pastāv augsts alerģisku reakciju risks.

Androgēna sintēzes inhibitori

Ketokonazols ir perorāls pretsēnīšu līdzeklis, kas inhibē Androgēnu sindicēšanu ar virsnieru dziedzeriem un testosteronu, izmantojot Leydig šūnas. Efekts pēc ievadīšanas notiek ļoti strauji, reizēm 4 stundu laikā pēc ievadīšanas: Ketokonazola ātri atgriezenisku efektu tik nepieciešama pastāvīga (400 mg ik pēc 8 stundām), dozēšanas režīms, lai saglabātu testosterona zemā līmenī.

Ketokonazols ir diezgan labi panesams un efektīvs medikaments, tas ir parakstīts pacientiem, kuriem pirmās līnijas hormonu terapija bija neefektīva.

Neskatoties uz uzplaukums efektu, ilgstoša ārstēšana ar ketokonazolu pacientiem bez vienlaikus hormonālo modulāciju (Darba, medikamentozās kastrācijas), noved pie pakāpeniskas palielināt testosterona saturs asinīs līdz normālam līmenim 5 mēnešu laikā.

Šobrīd ketokonazola lietošana ir ierobežota ar pacientu grupu, kam ir ar unrogēnu rezistentu prostatas vēzis.
Ketokonazola terapijas blakusparādības: ginekomastija, letarģija, vispārējs vājums, aknu disfunkcija, redzes traucējumi, slikta dūša.
Ņemot vērā virsnieru funkciju nomākšanu, ketokonazolu parasti izraksta kombinācijā ar hidrokortizonu (20 mg divas reizes dienā).

Antiandrogēnu apstrāde

Antiandrogēni bloķē intracelulāros receptorus, kuriem ir lielāka afinitāte nekā testosteronam, tādējādi veicinot prostatas šūnu apoptozi.

Ārīgi izrakstītie antiandrogēni iedala divās galvenajās grupās:

• antiandrogēni ar steroīdu struktūru (ciproterons, medroksiprogesterons);
• nesteroīdie antiandrogēni (flutamīds, bikalutamīds, nilutamīds).

Steroīdie antiandrogēni ir arī supresīvās ietekme uz hipofīzi, kas rodas sakarā ar testosterona koncentrācijas samazināšanos, bet ārstēšana ar nesteroīdiem narkotikas testosterona līmenis ir normāls vai nedaudz paaugstināts.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroīdiem antiandrogēni

Ciproterons viens no pirmā un visvairāk labi zināms narkotiku grupā antiandrogēnus Direct bloķēšana darbība uz androgēnu receptoriem, arī samazinot koncentrāciju testosterona līmenis asinīs dēļ nomākšanu centrālo (progesteronu īpašībām). Ciproterons tiek lietots iekšķīgi, ieteicamā deva ir -100 mg 2-3 reizes dienā.

Monoterapijas režīmā ciproterona efektivitāte ir salīdzināma ar flutamīdu.

Blakusparādības izraisa ciproterona gipogonadnzmom (samazināts libido, impotence, nogurums), līdz 10% pacientu var rasties smagas komplikācijas no sirds un asinsvadu sistēmu, kas ierobežo iespēju izmantot šo narkotiku. Ginekomastija ir blakusparādība, kas ir mazāk nekā 20% vīriešu, kuri lieto ciproteronu. Literatūrā ir minēti reti sastopami fulminanta hepatotoksicitātes novērojumi.

Nesteroīdie antiandrogēni ("tīri" antiandrogēni)

Androgēnu receptoru bloķēšana ar antiandrogēnu rezultātā palielina LH un testosterona koncentrāciju aptuveni par 1,5 reizes, pateicoties pozitīvas atgriezeniskās saites uz hipotalāmu mehānismam. Testosterona līmeņa samazināšanās neesamība novērš vairākas blakusparādības, ko izraisa hipogonadisms: dzimumtieksmes zudums, slikta veselība, osteoporoze.

Lai gan tiešs salīdzinājums trim zālēm, ko izmanto (bicalutamide, flutamide, nilutamide) tiek veikta kā monoterapiju, neatšķiras izpausmi farmakoloģisko blakusparādības: ginekomastija, mastodīnija, karstā mirgo. Tomēr, salīdzinot ar nilutamīdu un flutamīdu, bnalutamils ir nedaudz drošāks.

Ginekomastija, mastodinija, karstuma viļņi izraisa peresterālā aromatizācija ar pārmērīgu testosterona līmeni zestradiolam.
Toksiskums kuņģa un zarnu traktam (galvenokārt caureja) ir raksturīgs pacientiem, kuri lieto flutamīdu. Hepatotoksisks (no plaušām līdz fulminantām formām) zināmā mērā ir visi antiandrogēni, tādēļ ir nepieciešama periodiska aknu funkciju novērošana.

Neskatoties uz to, ka "tīru" antiandrogēnu darbības mehānisms nenozīmē testosterona samazināšanos, ilgstoša erektilās funkcijas saglabāšana ir iespējama tikai katram piektajam pacientam.

Nilutamīds. Līdz šim nav pētījumu par šīs zāles lietošanu prostatas vēža monoterapijai salīdzinājumā ar citiem antiandrogēniem vai kastrāciju.

Nesenais pētījums par nilutamīda kā otrās rindas zāles lietošanu pacientu ar unrogēnu pretiekaisuma priekšdziedzera vēzi ārstēšanā parādīja labu atbildes reakciju uz terapiju.

Nefarmakoloģisku blakusparādības ietver redzes miglošanos nilutamide (nepārtraukta adaptācija tumsā pēc atspulgu - apmēram 25% pacientu), 1% pacientu būs pieejama intersticiāla pneimonija (līdz plaušu fibrozi), hepatotoksiskumu, slikta dūša, paaugstinātu jutīgumu pret alkoholu.

Nilutamīda eliminācijas pusperiods ir 56 stundas. Eliminācija notiek, piedaloties aknu citohroma P450 sistēmai. Ieteicamā zāļu deva ir viena mēneša 300 mg vienu reizi dienā, tad tiek saglabāta 150 mg deva vienu reizi dienā.

Flutamīds ir pirmā zāle no "tīru" antiandrogēnu grupas. Flutamīds ir priekšdziedzeris. Aktīvā metabolīta 2-hidroksiflutamīda eliminācijas pusperiods ir 5-6 stundas, tādēļ ir nepieciešama 3-kārtīga dienas deva (250 mg 3 reizes dienā). 2-hidroksiflutamīda izdalīšana tiek veikta ar nierēm. Atšķirībā no steroīdiem antiandrogēniem, šķidruma aizturi ķermenī vai trombemboliskām komplikācijām rodas blakusparādības

Flutamīda kā monoterapijas lietošana, salīdzinot ar orhhiktomu un maksimālo androgēnu blokādi, neietekmē ilgstošu prostatas vēža pacientu paredzamo dzīves ilgumu.

Nefarmakoloģiskas blakusparādības - caureja, hepatotoksicitāte (retos gadījumos - fulminantu formas).

Bikalutamīds ir nesteroīds antiandrogēns ar ilgu pusperiodu (6 dienas). Bicalutamide tiek izrakstīts reizi dienā, to raksturo augsta atbilstība.

Bikalutamīdam ir vislielākā aktivitāte un vislabākais drošības raksturojums starp "tīrajiem" antiandrogēniem. Zāļu farmakokinētiku neietekmē viegls vai vidējs smagums, nieru un aknu mazspēja.

Lielākajā daļā pacientu testosterona līmenis asinīs paliek nemainīgs. Bikalutamīda lietošana 150 mg devā pacientiem ar lokāli progresējošām un metastātiskām slimības formām efektivitātes ziņā ir salīdzināma ar ķirurģisku vai zāļu kastrāciju. Tajā pašā laikā viņam ir daudz labāka panesamība no seksuālās un fiziskās aktivitātes viedokļa. Tomēr ginekomastijas (66,2%) un mastodinamijas (72,8%) biežums šajā pacientu grupā ir augsts.

Bikalutamīda lietošana nav ieteicama pacientiem ar ierobežotām slimības formām, jo tas saistīts ar paredzamās dzīves ilguma samazināšanos. Reakcija uz hormonālo terapiju

Pēc zāļu izrakstīšanas, kas izraisa androgēnu trūkumu. Efekts ir vairāk vai mazāk redzams vairumā pacientu. Ņemot vērā to, ka hormonālas ārstēšanas mērķis ir ar androgēnu saistītas prostatas šūnas, nepilnīgs vai izdzēšams efekts norāda uz Androgēnu rezistentu šūnu populācijas klātbūtni. PSA kā bioloģiskajam marķierim ir noteikta prognozēšanas spēja reaģējot uz hormonālo ārstēšanu. Piemēram, pacientiem, kuriem pēc hormonālas terapijas 1 mēneša PSA samazināšanās vairāk nekā 80%, paredzamais dzīves ilgums ir daudz lielāks. Arī jutīgās spējas ir tādi rādītāji kā zemāka līmeņa PSA un testosterona līmenis pirms ārstēšanas sākuma.

Varbūtība, ka 24 mēnešu laikā pāreja uz prostatas vēža formu, kas saistīta ar unrogēnu, ir 15 reizes lielāka, pacientiem, kuriem PSA līmenis hormonālas terapijas fona laikā nesasniedz nenosakāmas vērtības asinīs. Gleasona rezultāta pieaugums par 1 punktu palielina androgēla refrakcijas vēža attīstības varbūtību par 70%.

Aprēķinot slimības progresēšanas varbūtību, jāņem vērā PSA daudzuma pieauguma dinamika pirms ārstēšanas sākuma un hormonālas ārstēšanas līmeņa pazemināšanās. PSA līmeņa straujais pieaugums pirms ārstēšanas sākuma un tā lēna samazināšanās ir prognostiski nelabvēlīgi faktori attiecībā uz pacientu paredzamo dzīves ilgumu.

Gandrīz visi pacienti bez izņēmuma, klīniski vairs reaģē uz hormonu terapiju (pāreja uz androgēnu Refraktārie formā prostatas vēzi), jums vajadzētu būt iespējai androgēnu blokādi par atlikušo nepakļāvīga, ka nav androgēnu, prostatas šūnas ir jutīgas pret tiem. Saskaņā ar dažu autoru, tad prognozēt dzīves ilguma šiem pacientiem - kopumā somatiskā stāvokļa, LDH, sārmainās fosfatāzes aktivitāte un seruma hemoglobīna līmeni un smagums atbildes uz otrās līnijas terapiju. Arī prognozējamie ir PSA līmeņa samazināšanās par 50% salīdzinājumā ar ķīmijterapiju, iekšējās slimības klātbūtne vai trūkums, sākotnējais PSA līmenis.

Kombinētā hormonālā terapija

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimāla androgēnu blokāde (perifēro androgēnu blokāde)

Tas paredz vienlaikus lietot 5-a-reduktāzes inhibitoru un nesteroīdo antiandrogēnu līdzekli. Šīs ārstēšanas shēmas priekšrocības - dzīves kvalitātes un seksuālās funkcijas saglabāšana pieņemamā līmenī

Līdz klīnisko pētījumu gala rezultātu iegūšanai šīs shēmas lietošana nav ieteicama.

Maksimālā androgēnu blokāde

Ņemot vērā, ka pēc darbības vai medicīniska kastrācija asinīs tiek saglabāta noteiktu zemu līmeni androgēnu virsnieru piešķirto koncepcija maksimālā androgēnu blokādes (kombinācija kastrāciju antiandrogēnie) ir interesanti.

Tomēr klīniskais ieguvums no šādas shēmas ir apšaubāms ikdienas klīniskās prakses kontekstā.

Sistemātiski pārskati un metaanalīzē nesen pabeigti liela mēroga pētījumi liecina, ka 5 gadu dzīvildze pacientiem uz fona maksimālās androgēnu blokādi augstāka nekā pacientiem, kuri ārstēti ar monoterapiju (kastrācijas), ir mazāks nekā 5%.

Maksimālās androgēnu blokādes lietošana pacientiem ar progresējošu prostatas vēža formu ir saistīta ar augstu biežumu un blakusparādību smagumu, kā arī būtisku ārstēšanas izmaksu pieaugumu.

Nepārtraukta vai intermitējoša hormonāla ārstēšana

Pēc kāda laika pēc ārstēšanas sākuma līdz antiandrogēnu terapija, vēža šūnas prostatas ir androgenrefrakterny Statuss: vairs kalpo androgēnu izraisīt apoptozi konkrētu šūnu līnijas.

Pārtrauktās hormonālās ārstēšanas jēdziens balstās uz pieņēmumu, ka. Ka ar hormonālas terapijas atcelšanu audzēja tālāka attīstība ir saistīta ar androgēno jutīgās šūnu diferenciāciju. Tādējādi ļaujot atkārtoti izmantot androgēnu izņemšanas fenomenu. Tāpēc prostatas vēža šķērsošana androgēnu ugunsizturīgajai vielai var tikt atlikta laikā.

Turklāt intermitējoša hormonālā terapija var uzlabot pacientu dzīves kvalitāti starp terapeitiskajiem cikliem, kā arī samazināt ārstēšanas izmaksas.

Dažādu klīnisko pētījumu laikā ir apstiprināta intermitējošas un pastāvīgas pieeju līdzvērtība pacientu ar metastātisku prostatas vēzi ārstēšanai, kā arī recidīvs pēc radikālas ārstēšanas.

Vienā pētījumā zemiru PSA, kas sasniegts pēc 9 mēnešiem ievadīšanas hormonālas ārstēšanas, kalpoja kā neatkarīgs prognostiskais faktors pacientu paredzamā dzīves ilgumā. Reduction of PSA līmenis pēc indukcijas terapijas cikls ir mazāks nekā 0,2 ng / ml, mazāk nekā 4 ng / ml, 4 ng / ml atbilst vidējais dzīves ilgums pacientiem ar kopējas formas prostatas vēža 75 mēnešiem, 44 mēnešiem un 13 mēnešiem, attiecīgi.

[33], [34], [35], [36]

Tūlītēja vai kavēta hormonālā terapija

Pašlaik nav skaidru priekšstatu par hormonālas ārstēšanas sākuma laiku. Iepriekš piedāvātie režīmi liecina par iespēju uzsākt terapiju gan tūlīt pēc radikālas ārstēšanas neveiksmes, gan pēc metastāzes klīnisko pazīmju parādīšanās.

Šī situācija ir saistīta ar iespēju neveikt klīnisko pētījumu rezultātu ekstrapolāciju to ikdienas prakses ierobežojumu dēļ.

Prostatas vēža gaita un hormonālas ārstēšanas veids raksturo vairākus faktus.

Pirmkārt, pat vīriešiem, kas ir neskarti hormonālajā plānā, prostatas vēža progresēšana prasa daudz laika. Pētījumi rāda, ka pēc prostatas vēža atkārtošanās pirms metastāzes ir 8 gadi. Vēl 5 gadus no metastāzes brīža līdz pacienta nāvei.

Otrkārt, 20% vīriešu par fona hormonālās ārstēšanas prostatas vēža nāves cēlonis nebūs saistīts ar slimību, bet atlikušo nāves cēloni - vēža hormonu ugunsizturīgo pārejas formas. Parādās viens perspektīvs, randomizēts pētījums. Ka 10 gadu laikā pēc hormonālas ārstēšanas sākuma pacientu grupā tikai 7% bija palikuši dzīvi. Vidējais paredzamais dzīves ilgums pēc hormonālās terapijas sākuma ir 4,4 gadi, pēc 8 gadiem aptuveni 4,5% pacientu paliek dzīvi.

Treškārt, hormonālā ārstēšana nekādā ziņā nav nekaitīga. Neņemot vērā terapijas blakusparādības, vīrieši, kas saņem hormonu prostatas vēža ārstēšanai, noveco daudz ātrāk, izraisot agrīnu nāvi no iemesliem, kas saistīti ar vecumu.

Šajā sakarā ir nepieciešama saprātīga pieeja hormonālās terapijas sākšanas brīdim pacientiem ar prostatas vēzi.

Pašlaik ir noteikta nostāja attiecībā uz hormonālo terapiju pacientiem ar lokālu prostatas vēzi. Šīs pacientu grupas paredzamais dzīves ilgums hormonālās terapijas apstākļos ir daudz zemāks nekā atliktā ārstēšanas stratēģija. Tas ir saistīts ar faktu. Ka hormonālās ārstēšanas iecelšana noved pie ātra to pacientu novecošanās, kuriem ir risks mazināties prostatas vēzē un tik maz.

Šajā situācijā hormonālas ārstēšanas iecelšana būtu jāapspriež detalizēti ar pašu pacientu.

Prostatas vēzis ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos

Rezultāti ir tūlītēja un atliktais ārstēšana ar hormonālo terapiju pacientiem ar stadijā PNL-H slimību (histoloģiskai izmeklēšanai pēc RP), pētnieku grupa novērtēta Eastern Cooperative Onkoloģijas Grour (turpmāk ECOG) un Eiropas organizācijas attiecībā uz pētniecības un ārstēšana ar urīnpūšļa vēzi.

Pirmais pētījums parādīja, ka pēc 7.1 novērošanas gadiem mirstība pacientu grupā ar atlikto ārstēšanu pārsniedza to pacientu grupā, kuriem tika veikta tūlītēja hormonu terapija. Turpmāka informācijas atjaunināšana par šo pētījumu parādīja, ka vidējais paredzamais dzīves ilgums ar tūlītēju ārstēšanu ir 13,9 gadi, salīdzinot ar 11,3 gadiem pacientiem ar slimības aizkavētu terapiju. Neskatoties uz augstu mirstību no ne prostatas vēža izraisītiem cēloņiem (55 pret 11% atliktā terapijas grupā), tūlītējai hormonālas ārstēšanas lietošanai bija neapšaubāma klīniskā priekšrocība.

Tomēr skaidrs interpretāciju un objektivitāte, šī pētījuma rezultātiem ir ierobežotas sakarā ar nelielu grupu pacientiem pētīja (100 vīrieši), trūkums korelācijas aprēķinu dzīves ilguma un pakāpe diferenciācijas audzēja šūnām, trūkums grupas pacientiem, kuri saņēma tikai hormonālu terapiju.

Pētījumi, ko veic grupas Eiropas organizāciju pētniecības un ārstēšana ar urīnpūšļa vēzi (302 pacienti ar posmu pN1-Z slimību. M0, vispirms apstrādājot bāzes pavards), liecina, ka dzīves ilgums pacientiem uzreiz saņem hormonālu terapiju pēc diagnozes bija 7.8 gados, salīdzinot ar 6,2 gadiem pacientu grupā ar kavētu terapiju.

Lokāli un asimptomātiska metastātiska prostatas vēzis

Vienā pētījumā Medicīnas izpētes padome Prostatas vēža darba grupa Izmeklētāji grupa (934 pacienti), kas tika uzsākta 1997. Gadā vairāk Godu (2004 rezultāti novērtēti gadā), tika pierādīts, ka šīs grupas pacientu tūlītējs uzdevums hormonu terapija ir pozitīva ietekme gan uz rakovo- īpatnējais paredzamais dzīves ilgums un ar prostatas vēzi saistīto simptomu smagums. Tomēr, ņemot vērā pacientu ilgtermiņa uzraudzību, kopējais paredzamais mūža ilgums ievērojami nemainījās atkarībā no hormonālās terapijas sākšanas brīža.

Secinājumi

• Hormonālo ārstēšanu nedrīkst lietot vīriešiem ar lokālu prostatas vēzi, jo tas nerada vispārējā paredzamā dzīves ilguma palielināšanos, tikai pastiprinot mirstību citu iemeslu dēļ.
• Pacientiem ar mestnorasprostranonnym, asimptomātisku metastāžu un simptomātiska, bet ne prostatas vēzis stalirovannym izmantošanu tūlītēju hormonu terapijas rezultātā ievērojami palielinās vēža specifiskas izdzīvošanu, neietekmējot kopējo izdzīvošanu.
• Pacientiem ar prostatas vēzi ar N + terapiju pēc RP vidējais paredzamais mūža ilgums ir ievērojami lielāks, lietojot tūlītēju hormonālo terapiju pacientiem bez primārās terapijas, paredzamais dzīves ilgums nav ievērojams.

Pacientu ar prostatas vēža ārstēšanas hormonus novērošana

• Pacienti tiek pētīti 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas sākuma. Pārbaudes minimālais apjoms: PSA līmeņa noteikšana, digitālās taisnās zarnas pārbaude un rūpīga simptomu novērtēšana, kuras mērķis ir iegūt pierādījumus par ārstēšanas efektivitāti un tās blakusparādībām.
• Pacienta novērošana tiek veikta individuāli, ņemot vērā simptomus, prognostiskos faktorus un paredzēto ārstēšanu.
• Tiek pārbaudīti pacienti ar M0 slimības stadiju, kam ir laba atbildes reakcija uz ārstēšanu (simptomu skala, digitālā taisnās zonas izmeklēšana, PSA noteikšana) ik pēc 6 mēnešiem.
• Pacientiem ar M1 posmā slimību ar labu reakciju uz ārstēšanu, tiek pārbaudīts (novērtēšana simptomi, digitālo taisnās zarnas pārbaudi, PSA, vispārējā klīniskā asins aina, kreatinīna, sārmainā fosfatāze) ik pēc 3-6 mēnešiem.
• Gadījumos, kad ir slimības progresēšanas pazīmes vai slikta reakcija uz ārstēšanu, ir nepieciešama individuāla pieeja uzraudzībai.
• Parastā instrumentālās pārbaudes metožu (ultraskaņa, MRI, CT, osteoscintigrāfija) lietošana ar stabilu pacienta stāvokli nav ieteicama.

Prostatas vēža hormonālas ārstēšanas komplikācijas

Pacientiem ar vēzi hormonālas ārstēšanas blakusparādības ir zināmas ilgu laiku (33.-19. Tabula). Daži no tiem kosinēzei negatīvi ietekmē pacientu, jo īpaši jauniešu, dzīves kvalitāti, savukārt citi var ievērojami palielināt ar vecumu saistītu izmaiņu izraisīto veselības problēmu risku.

Hormonālās ārstēšanas blakusparādības

Kastrācija
Blakusparādības	Ārstēšana / profilakse
Samazināts libido	Nē
Impotence	Fosfodiesterāzes-5 inhibitori, intrakavernā injekcija, terapija ar lokālu negatīvu spiedienu
Karstuma viļņi (55-80% pacientu)	Ciproterons, klonidīns. Venlafaksīns
Ginekomastija, mastodinamija (50% maksimālā androgēnu blokāde, 10-20% kastrācija)	Profilaktiskā staru terapija, mamektomija, tamoksifēns, aromātāzes inhibitori
Svara pieaugums	Vingrinājums
Muskuļu vājums	Vingrinājums
Anēmija (smaga 13% pacientu ar maksimālo androgēnu blokādi)	Eritropoetīnu preparāti
Osteopēnija	Vingrojumi, kalcija un D vitamīna preparāts, bisfosfonāts
Kognitīvie traucējumi	Nē
Sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija (miokarda infarkts, sirds mazspēja, insults, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija)	Parenterāla ievadīšana, antikoagulanti
Antiandrogenı
steroīdu
Farmakoloģiskās blakusparādības: samazināts libido, impotence, reti ginekomastija
Non-farmakoloģiskās
Nesteroīds
Farmakoloģiskās blakusparādības: mastodinija (40-72%), karstuma viļņi (9-13%), ginekomastija (49-66%)	Profilaktiskā staru terapija, mamektomija, tamoksifēns, aromātāzes inhibitori
Non-farmakoloģiskās

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoze

Kaulu lūzumu iespējamība pacientu grupā, kas saņem prostatas vēža hormonu, ir daudz lielāka nekā populācijā. Hormonāla ārstēšana 5 gadus palielina lūzumu risku 1,5 reizes, vairāk nekā 15 gadus - vairāk nekā 2 reizes.

Oteoporozes diagnostika ir veikt rentgena absorbcijas metodi, lai noteiktu augšstilba kaula blīvumu, ko veic visi vīrieši, kas plāno hormonālo terapiju.

Uzlabot minerālais blīvums ļauj regulāri izmantot, atmest smēķēšanu, ir kalcija un D vitamīna lietošanu, lai novērstu osteoporozi, lietojot narkotikas no bisfosfonātu grupas un Bifosfonātiem (vēlams zoledronskābi) jāievada visiem vīriešiem, ar apstiprinātu osteoporozi.

Karstuma viļņi

Karstuma viļņi ir subjektīva siltuma sajūta augšējā ķermeņa un galvas. Objektīvi kopā ar pārmērīgu svīšanu.

Jādomā, ka iemesls šo komplikāciju paaugstinās tonuss andrenerģisko centriem hipotalāmu, patoloģiskas izmaiņas koncentrācijas beta-endorphins, ietekmi peptīdu, kalcitonīna gēnu saistītu, uz termoregulācijas centru hipotalāmu.

Karstuma viļņi jāārstē tikai pacientiem, kuriem nav iecietības pret šo hormonālas blakusparādības.

Ciproterons (sākumdeva 50 mg / dienā, turpinot titrēšanu līdz 300 mg / dienā) tā progestagēnas iedarbības dēļ būtiski samazina karsto mirgu biežumu.

Efektivitāte ir estrogēni (diethylstilbestrol minimālā devā vai estradiola transdermālā formā) (efektivitāte pārsniedz 90%). Tomēr smagas mastodinamijas un trombemboliskas komplikācijas, ko izraisa estrogēna ievadīšana, parasti ierobežo to lietošanu.

Antidepresanti (jo īpaši selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori, venlafaksīns) samazina karsto zibšņu biežumu par 50%.

Seksuālā funkcija

Apmēram 20% pacientu, kas saņem hormonālo ārstēšanu, vienā vai otrā veidā saglabā seksuālo funkciju. Libido ir vairāk nelabvēlīgi ietekmēta. Tikai apmēram 5% pacientu saglabā augstu seksuālo interešu līmeni.

Noteiktā pacientu grupā 5 pakāpes perorālas fosfodiesterāzes inhibitorus, alprostadila intrakavernozas injekcijas ir efektīvas.

Ginekomastija

Ginekomastiju izraisa estrogēnu pārsvars organismā (estrogēnu terapija, androgēnu perifēra transformācija ar estrogēniem antiandrogēno līdzekļu ārstēšanā); līdz 66% pacientu, kuri lietoja bikalutamīdu 150 mg devā. Tie atklāj ginekomastiju, no kuriem līdz 72% norāda sāpes piena dziedzeros.

Lai novērstu vai likvidētu sāpīgu ginekomastiju, tika pētīta radiācijas terapijas (10 Gy) izmantošanas iespēja, kas ir neefektīva, ja ginekomastija jau ir izpaudusies. Šīs komplikācijas ārstēšanai tiek izmantota arī tauku atsūkšana un mastektomija. Lai samazinātu mastodīna smaguma pakāpi, lietojiet tamoksifēnu.

Anēmija

Normochromic, normocytic anēmija konstatēta 90% pacientu, kuri saņem prostatas vēža hormonu terapiju. Parasti ir atzīmēts, ka hemoglobīna saturs ir samazināts par aptuveni 10%. Hemoglobīna koncentrācija samazinās pēc 1 mēneša. Lielākajā daļā vīriešu (87%) kompensācijas mehānismu dēļ pēc 24 mēnešiem atgriežas sākumstāvoklī.

Anēmijas ārstēšanai neatkarīgi no etioloģijas tiek lietoti rekombinantā eritropoetīna preparāti. Anēmija ir atgriezeniska pēc hormonterapijas atcelšanas uz gadu.

[42], [43], [44]