Ārstēšanas glomerulonefrīts

Glomerulonefrīta ārstēšana nosaka šādus uzdevumus:

• lai novērtētu, cik liela ir nefrīdu progresēšanas aktivitāte un varbūtība un vai tie pamato noteiktu terapeitisko efektu lietošanas risku;
• panākt negatīvu bojājumu (vislabāk - pilnīgu atveseļošanos) attīstību;
• apturēt nefrītu vai vismaz samazināt nieru mazspējas pieaugumu.

Glomerulonefrīta etioloģiskā ārstēšana

Nieru bojājumu reverso attīstību var panākt galvenokārt ar etioloģisku pieeju ārstēšanai, bet šī glomerulonefrīta ārstēšana ir iespējama tikai dažiem pacientiem. Etioloģiska ārstēšana ir antibiotiku lietošana pēc streptokoku nefrīta un nefrīta, kas saistīts ar subakīta infekciozo endokardītu; pretvīrusu zāles pret vīrusiem saistītā glomerulonefrīta; specifiska sifilīta un malārijas, paratuberkulozā nefrīta ārstēšana ar imūnkompleksu atbrīvošanu un pilnīga izārstēšana; audzēja izņemšana paraneoplastiskā nefrotiskā sindromā; zāļu nefrīta izraisītas zāles lietošanas pārtraukšana; alkohola nefrīta pastāvīga atturība, alerģisko faktoru izslēgšana no atopiskajiem nefrītiem.

Atcelšana ir ne savlaicīgi likvidēt etioloģisko faktors ir ļoti reāla, par ko liecina mūsu novērojumi pacientiem nefrīts izraisa subakūtu infekciozs endokardīts, paraneoplastiskā nefrīta paratuberkuloznym IgA-nefrīts un citi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Glomerulonefrīta patogētiskā ārstēšana

Novest pie regresiju glomerulonefrīta, apturēt vai palēnināt tās progresēšanu iespējamo pathogenetic ārstēšana glomerulonefrīts, kuras mērķis ir tās, vai citā patoģenēzē: imūno procesu, iekaisums, intravaskulāra koagulācija. Antihipertensīvā terapija zināmā mērā attiecas arī uz patogēno terapiju un dažos gadījumos arī diurētisko terapiju.

Lielākā daļa līdzekļu pathogenetic terapija nefrīts ( glikokortikoīdi, citotoksisku līdzekļu, tostarp selektīvu, heparīnu, plazmaferēzes) ir plašs darbības, kas iejaukties homeostatiskos procesi bieži izraisa smagas komplikācijas, kas ļauj zvanīt savas metodes "aktīvo" vai "agresīvu" ārstēšanai nefrīts. Tikšanās aktīvas ārstēšanas parādīts šajos posmos nefrīts kad acīmredzams loma imūnsistēmas iekaisuma procesu vai intravazālu koagulāciju ar slimības progresēšanu.

Slimības klīnisko izpausmju kompleksais novērtējums un morfoloģiskais attēlojums ir optimāla pieeja, nosakot procesa aktivitātes pakāpi un nefroklerozes smagumu.

Glomerulonefrīta ārstēšana ir šāda:

• ar augstu aktivitāti glomerulonefrītu, īpaši glomerulonefrītu ar nefrotiskā sindromu, nepieciešama imūnsupresīva terapija. Tikai gadījumā, ja ir kontrindikācijas aktīvai terapijai vai tā nav iespējama jebkura iemesla dēļ, tiek ierobežota simptomātiska ārstēšana, kā arī AKE inhibitoru un statīnu iecelšana;
• ar pirmo izraisīto nefrotiskā sindromu, īpaši bez hematurijas un hipertensijas, ir indicēta glomerulonefrīta ārstēšana ar glikokortikoīdiem. Turpmākos recidīvos ārstēšana sākas ar glikokortikoīdiem (ja pirmā ārstēšanas epizode ar glikokortikoīdiem bija efektīva), tad tiek parakstīti citostati vai ciklosporīns;
• progresīvi formām nefrīts (ar strauju kreatinīna līmeni serumā), ko ievada lielās devās glikokortikoīdus citostatiķi un uz iekšu un / vai impulsu veidā;
• par latentu nefrītu ar proteīnūriju> 1 g / dienā ir norādīti AKE inhibitori;
• nav hematurisko formu vienotas taktikas (skat. "IgA nefropātijas ārstēšana").

Šobrīd nefrīta ārstēšanai tiek izmantotas šādas narkotiku grupas: glikokortikoīdi, citotoksiskas zāles, AKE inhibitori, antikoagulanti, antiagreganti, lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi; dažās situācijās ļoti svarīga ir "mehāniskās" imūnsupresijas metode - plazmasferēze.

Glikokortikoīdi un glomerulonefrīta ārstēšana

Glikokortikoīdi vairākus gadu desmitus joprojām ir viens no galvenajiem nefrīta patoģenētiskās terapijas līdzekļiem.

Darbības mehānismi

Glikokortikoīdus piemīt gan pretiekaisuma un imunosupresīvas efektus, traucējot, no vienas puses, funkcijai iekaisuma šūnu un veidošanās humorālo iekaisuma faktoriem, un otrs - imūnās atbildes reakciju, ar vairāk šūnā nekā antivielas.

Galvenie glikokortikoīdu darbības mehānismi, kas izraisa iekaisuma reakcijas un imūnās reakcijas nomākšanu, ir:

• pārdales šūnu iekaisumu un imūnsistēmu no asinīm uz citiem orgāniem imūnās sistēmas, kas samazina to kvīti uzmanības iekaisuma un tādējādi kavē attīstību iekaisuma reakcijas;
• inhibīcija ražošanai daudzu starpnieku iesaistīto noturību un imūnās atbildes un iekaisums (citokīnu, metabolīti arahidonskābes, aktīvajām skābekļa radikāļu, proteolītiskie fermenti, uc), kā arī samazinātu jutību pret šiem mediatoru iekaisuma un imūnās šūnas (kavēšana sintēzes membrānu receptoriem citokīniem, palielinot receptoru antagonistu veidošanos utt.).

Ietekme uz iekaisuma reakciju

Glikokortikoīdi traucē iekaisuma reakcijas visos posmos. Glikokortikoīdu pretiekaisuma aktivitātes pakāpe ir saistīta ar to koncentrāciju iekaisuma vietās un tāpēc ir atkarīga no devas un lietošanas veida.

Glikokortikoīdus traucēt saķeri ar cilvēka neitrofilu pie endotēlija kapilāru, inhibē pieplūduma makrofāgu, ietekmēt to funkciju bloku atbrīvošanu citokīnu (IL-1, IL-6, TNF-alfa, un citi.) Un inhibē ražošanu makrofāgu dažu proteolītiskie fermenti (kolagenāzes, elastāzes, plazminogēna aktivators); bet glikokortikoīdus kavē pretaudzēju un pretmikrobu iedarbība makrofāgu.

Turklāt, ievadot intravenozi lielās devās, glikokortikoīdi maina glomerulāņu bazālās membrānas ķīmisko struktūru, pēc tam samazinot proteīnūriju.

Ietekme uz imūnreakciju

Cilvēkam, glikokortikoīdi izraisīt pārejošu limfopēniju, kavēšanai makrofāgu antigēnu, prezentāciju T šūnām, aktivācijai T-limfocītu (samazinot IL-2 veidošanos) - palīgu, slāpētāju un citotoksiska apakškopas.

Atšķirībā no T šūnām, B šūnas ir mazāk jutīgas pret glikokortikoīdiem. Glikokortikoīdu ietekme uz antivielu veidošanos ir atkarīga no devas: zems to neietekmē, bet augstie var samazināt imūnglobulīnu līmeni (nomācot T-palīgu darbību).

Kad ievada intravenozi lielās devās glikokortikoīdi ir vairāk izteikta ietekme uz T šūnām: nomākšanai citokīnu, kas palielina caurlaidību glomerulu bazālo membrānu; imūnkompleksu radītās asinsvadu caurlaidības mazināšanās.

Ar klīnisko pozīcijām, ir svarīgi paturēt prātā: lai apspiestu migrāciju leikocītu uz iekaisuma vietām un šūnu imūnās reakcijas prasa mazākas devas glikokortikoīdus, un par cīņu pret funkcionālo aktivitāti leikocītu un humorālās imunitātes - lielākas devas glikokortikoīdus.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikācijas glikokortikoīdu ievadīšanai nefrīta gadījumā

Kopējas norādes par glikokortikoīdu iecelšanu nefrīta gadījumā ir šādas:

• izteikta nieru aktivitāte;
• nefrotiskā sindroma klātbūtne bez smagas hipertensijas un hematūrijas (morfoloģiski minimāla glomerulārās izmaiņas, mesangioproliferatīvs un membrānas nefrīts).

Ārstēšana nav daudzsološāka attiecībā uz fokālās segmentālās glomerulosklerozes, mesangiocapillary glomerulonefrīta un difūzās glomerulosklerozes jebkura glomerulonefrīta varianta rezultātu.

Tālāk tiks ņemtas vērā konkrētas norādes par atsevišķiem glomerulonefrīta klīniski morfoloģiskiem variantiem.

Nefrīta glikokortikoīdu terapijas metodes (shēmas)

Dažādas metodes (režīmi) piemērošanas glikokortikoīdus in glomerulonefrīts. Lai sasniegtu efektīvu koncentrācijas glikokortikoīdus jomās imūnsistēmas iekaisums un tūska nieru audos, kur asins plūsma ir ievērojami samazināts, efektīvu 2 veidu glikokortikoīdu - gara ikdienas augstu un vidēji lielās devās glikokortikoīdi (prednizolons) iekšēji un intravenozās augstu enerģijas devas (sauktas pākšaugi) glikokortikoīdus (metilprednizolons vai prednizolons).

Dienas devas lielām prednizolona devām

Atkarībā no smaguma glomerulonefrīta prednizolonu lielās devās [1-2 mg / kghsut) 1-2 mēnešus] var dot uz iekšu 2-3 stundu (galvenā daļa no rīta stundās), vai pēc tam, kad no rīta. Pirmajā gadījumā ar prednizolona frakcionētu ievadīšanu tiek panākta labāka nieru iekaisuma kontrole, bet vairāk tiešu blakusparādību var attīstīties un izteiktāk. Tādēļ daži autori iesaka pēc pirmās iespējas (klīniskās uzlabošanās pazīmes) pacients no slimības pārnēsāšanas uz vienreizēju uzņemšanu. Tad, kad tiek sasniegts pozitīvs efekts, dienas devu lēni samazina līdz zemākajam iespējamajam atbalsta līmenim.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Ņemot lielas prednizolona devas katru otro dienu

Lietojot glikokortikoīdus dienā ir daudz mazāks nekā ar dienas devu, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas funkcija tiek nomākta. Šajā gadījumā prednizolona deva, ko pacients lieto katru otro dienu katru rītu, ir līdzvērtīga dubultai diennakts devai. Šo metodi visbiežāk izmanto pediatrijas praksē, retāk pieaugušajiem. Efektivitāte ir tuvu parastajai shēmai, bet blakusparādības ir retāk sastopamas, bērniem nav augšanas palēnināšanās. Šāds mainīgs režīms ir īpaši norādīts uzturlīdzekļu terapijai.

Impulsu terapija ar metilprednizolonu

Lai ātri sasniegtu ļoti augstas koncentrācijas glikokortikoīdus, kas asins plazmā pulsa intravenozas metilprednizolona daudzus gadus lieto, lai ārstētu nieru allotransplantāta noraidījuma krīzēm. Komplikāciju skaits, kā likums, bija mazs. Līdzīga pieeja tiek izmantota, lai ārstētu strauji progresējošas crescentic glomerulonefrīts, un citām smagām formām glomerulonefrīts, un bez plūstošs veidošanas pusmēness- (piemēram, difūzā proliferatīvu glomerulonefrītu pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdi). Procedūra sastāv no intravenozās ievades par 20-40 min 0,5-1,5 g metilprednizolonu (vai prednizolonu, ir nedaudz mazāk efektīvi šajā situācijas), kas tiek atkārtots vairāk 2 reizes laikā šādām dienām kopējā deva ir 3-4 g narkotiku . Ar gandrīz 30 gadu pieredzi, piemērojot šāda metode glikokortikoīdu (kopš 1977), mēs uzskatām, ka tas ir salīdzinoši drošs veids, kā ātri iegūt kontroli pār smagu iekaisumu glomerulos. Metode ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipertensiju, kā arī miokardīts vai kardiomiopātija.

Atbalsta terapija

Pēc kursa lielu devu terapiju (parasti 2 mēneši), samazinātu devu (parasti tajā pašā laika posmā, un sistēmiskām slimībām lēnāk), lai atbalstītu (10-20 mg / dienā). Uzturošo terapiju Laika empīriski noteikts, parasti 2 mēneši, dažreiz (īpaši glomerulonefrīts, kas saistīti ar sistēmiskām slimībām), ir nepieciešama ilgtermiņa uzturošo terapiju, pat vairākus gadus, bet lietot zāles katru otro dienu izraisa mazāk blakusparādību nekā ikdienas glikokortikoīdu terapiju, jo arī tad, ja glikokortikoīdu devas pārmaiņām terapijā ir 2-3 reizes lielākas nekā ar dienas devu. Šajā sakarā, labākā taktika uzturošā terapija ar glikokortikoīdiem tiek uzskatīts samazināt dienas devu iespējami zemākā līmenī un pēc tam pārejot uz mainīgu režīmu, izmantojot 2 reizes dienas devu saņemšanas.

Ja apspiešanas darbības glomerulonefrīts vai uzturēt normālu nieru funkciju nepieciešams nepieņemami lielas devas glikokortikoīdus, ja ir ātri blakusparādības glikokortikoīdu terapijas, ir ieteicams recepšu citostatiska efektu. Tas ļauj izmantot mazākas glikokortikoīdu devas un tādējādi samazina blakusparādību risku.

Glikokortikoīdu blakusparādības

Negatīva ietekme uz glikokortikoīdi var notikt ātri (eiforija, depresija, bezmiegs, apetītes pieaugums, kortikosteroīdu psihoze, šķidruma aizture, samazināta glikozes tolerance), un kādu laiku pēc apstrādes sākuma (aptaukošanās, miopātija, strijas, ādas atrofija, hirsutisms, kataraktu, augšanas atpalicība , steroīdu diabēts, osteoporoze, avaskulāras nekrozes un kaulu lūzumi, pinnes un oportūnistiskas infekcijas). Vispirms pazūd pēc izņemšanas no glikokortikoīdu terapiju, bet tā var uzglabāt ilgu laiku.

Pēkšņa glikokortikoīdu eliminācija pēc ilgstošas uzņemšanas noved pie dzīvībai bīstamas virsnieru krīzes. Gaidāmās virsnieru krīzes pazīmes ir nespēks, drudzis, muskuļi un galvassāpes, svīšana un hipotonija ar siltiem locekļiem perifēro asinsvadu paplašināšanās dēļ.

Citostatiskas (citotoksiskas) zāles un glomerulonefrīta ārstēšana

[22], [23], [24], [25]

Alkilējošie aģenti (ciklofosfamīds un hlorobutīns)

Ciklofosfamīds (CFA) un hlorbutīns ir alkilējošie savienojumi, kas absorbējas zarnās, norijot, un pēc tam pārveidojas par aktīviem metabolītiem aknās. Galvenais šo metabolītu darbības mehānisms ir nukleīnskābju savstarpējā saikne, kas pārtrauc informācijas pārnešanas procesu, kas nepieciešams proteīnu sintēzei un attiecīgi šūnu dalīšanai.

[26], [27]

Ciklofosfamīds

Ciklofosfamīda eliminācijas pusperiods ir 6 stundas, un tas pagarina vienlaikus ar allopurinolu. Ļoti lielās devās ciklofosfamīds kavē visu ķermeņa šūnu sadalīšanos un klīniski svarīgākās kaulu smadzeņu nomākuma sekas. Lietojot perorāli devās, kas samazina līmeni leikocītu līdz 3000 šūnām. / Ml (šūnu skaits 1500 neitrofilu. / L), imūnās atbildes reakciju uz jaunām antigēnu (mediē gan T un B šūnu) nomākta. Šie ciklofosfamīda mazāku ietekmi uz iekaisumu devas, var inhibēt proliferāciju fibroblastu un līdz ar to attīstību fibrozes, bet tās galvenais efekts - nomāktu imūnās sistēmas.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Ņemot ciklofosfamīdu iekšā

Ciklofosfamīds tiek ievadīts iekšķīgi, parasti tas ir 2-2,5 mg / (kilogramu) devā. Ar smagu nieru bojājumu (pēc strauji progresējoša glomerulonefrīta veida) ar sistēmisku vaskulītu var sākt ar devu 3,5-4 mg / kg ķermeņa masas). Sagaidāms samazināšanās skaita leikocītu perifērajās asinīs līdz aptuveni 3500 šūnas. / Ul (bet ne mazāks par 3000 šūnas. / L), neitrofilo saturs ir 1000-1500 Cl. / Ml. Balto asins šūnu skaits samazinās dažu dienu vai nedēļu laikā. Šajā laikā tas ir ļoti svarīgi, lai izraisītu imūndepresiju vismaz katru otro dienu, lai pārbaudītu vairākus leikocītu perifērās asinīs, tāpēc, ka tad, kad skaita samazināšana skaitu zem pieļaujamā deva var tikt samazināta vai atcelta.

Tā kā leikocītu līmenis stabilizējas, to saturs jāuzrauga vismaz reizi divās nedēļās. Laika gaitā jāsamazina ciklofosfamīda deva, kas nepieciešama leikocītu uzturēšanai atbilstošā līmenī. Ja vienlaicīgi ar ciklofosfamīda prednizolonu (kas aizsargā kaulu smadzenes apspiešanas), pēc tam devas samazināšana prednizona jāsamazina un deva ciklofosfamīda.

Ciklofosfamīda terapijas blakusparādības

Blakusparādības ārstēšanā ciklofosfamīdu var būt īstermiņa, izzūd pēc terapijas pārtraukšanas (slikta dūša, vemšana, caureja, plikpaurību un infekcijas attīstības periodā leikopēnijas) un ilgtermiņa (neveiksmes dzimumdziedzeru ar varbūtību vēlākas neauglības, kas tas ir nepieciešams, lai brīdinātu pacientus, asiņojoša cistīts, teratogēnu efekts, audzēji un hroniskas infekcijas). Kad kumulatīvā deva 200 mg / kg smago iespējamību blakusparādības ir zems, taču tas palielina ievērojami augstākās kumulatīvo devu 700 mg / kg. Šajā sakarā, risinot jautājumu par ilgtermiņa ārstēšanas ar ciklofosfamīdu pacientiem (īpaši jauni vīrieši), ir nepieciešams, lai informētu viņus par iespējamiem sarežģījumiem. Pie ļoti lielas devas var veidot sindromu neatbilstošas sekrēcijas ADH.

Ciklofosfamīda intravenozā pulsa terapija

Pētījuma komanda nefroloģija, ar J. Balow un A. Steinberga (National Institutes of Health, ASV) rezultātā, sākumā '80s ierosināts, lai ārstētu pacientu ar sarkano glomerulonefrīts "impulsa terapijas" ciklofosfamīdu, kas tiek uzskatīts par brīdi, un tas ir ļoti efektīvs vienlaikus ir mazāk blakusparādību nekā parastā ciklofosfamīda lietošana. Mēs izmantojām deva 0,5-2,0 g / m ² ķermeņa virsmas laukuma, izraisa samazināšanos balto asinsķermenīšu skaits maksimāli 2000.-3000 šūnām. / L, kas notiek starp dienās 8-12 m, tad leikocīti ir normalizējusies par 3 minūtēm nedēļa. Pulsijas lietoja ik pēc 3 mēnešiem, ārstēšanas ilgums bija 2 gadi vai vairāk. Tika konstatēts, ka urīnpūšļa komplikāciju biežums šajā režīmā (1 pulss 3 mēnešu laikā) ir ievērojami samazināts. Tas ir iespējams tāpēc, ka ilgums saskares toksisko metabolītu ciklofosfamīdu ar sienu urīnpūšļa ir samazināts līdz aptuveni 36 stundām ik pēc 3 mēnešiem, kā arī samazinās kopējo devu pa 3 mēnešiem. Turpināja novērot gan smagas, gan smagas infekcijas (piemēram, herpes zoster), īpaši leikocītu maksimālā samazinājuma periodā. Nopietna problēma joprojām bija amenoreja, lai gan tā biežums nedaudz samazinājās (45%, nevis 71%, kas novērotas ilgstošas perorālās terapijas laikā).

Turpmākajos gados, šo un vēl pāris centros tika piedāvāti jauni izmantošanas veidiem ciklofosfamīda, jo īpaši in pulsa pieaugums līdz 1 reizes mēnesī, kas norādīta sākotnējā fāzē, ārstējot ar vilkēdi, kā arī hronisku idiopātisku glomerulonefrīts. Ārstēšanas efektivitāti var vērtēt ne agrāk kā 6 mēnešus. Ja ir uzlabošanās pazīmes, turpiniet ārstēšanu ar glomerulonefrītu vēl 3 mēnešus; nākotnē - ja nepieciešams, lai turpinātu ārstēšanu, pārtraukumi starp impulsiem būtu jāpalielina līdz 2-3 mēnešiem. Blakusparādību rašanās risks ir atkarīgs no zāļu kopējās devas.

Veicot impulsu terapiju ar ciklofosfamīdu, jāievēro šādi nosacījumi:

• lai novērstu smagu kaulu smadzeņu apspiest devu narkotiku vajadzētu atbilst līmenim GFR, kā ciklofosfamīds metabolīti tiek izvadīti caur nierēm (preparāts tiek ievadīts intravenozi 150-200 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīdumu 30-60 minūtes):
  • normālā KF - 15 mg / kg pacienta ķermeņa masas (vai aptuveni 0,6-0,75 g / m ² ķermeņa virsmas laukuma);
  • ar CF mazāku par 30 ml / min - 10 mg / kg (vai aptuveni 0,5 g / m ² ).
• stingra kontrole balto asins šūnu skaits, kas 10. Un 14. Dienu pēc pulsa terapija: Falling balto asins šūnu skaits - 4000 šūnas / mm - palielināt nākamo devu <2000 šūnas / mm samazināt nākamo devu par 25%, ar leikocītu līmeni.>. Ciklofosfamīds par 25% (līdz 1 g / m ² );
• novēršanai nelabums un vemšana ieteicams serotonīna receptoru antagonisti: Reglan 10 mg 3 reizes dienā, 4-8 mg ondansetrona uz iekšu 3-4 reizes ik pēc 4 h (pārmaiņus - vai navoban Latran); var kombinēt ar vienu devu 10 mg deksametazona iekšpusē;
• lai novērstu toksisko iedarbību uz metabolītu ciklofosfamīda uz gļotādas urīnpūšļa: urinācijas biežuma stimulācijas (augsts patēriņa iekšpusē šķidrumā) un saņem Mesna savieno urīnpūšļa toksisku metabolītu (4 reizes ik pēc 3 stundām, kopējais deva atbilst 80% no ciklofosfamīda devas ievadīšanu).

Izmantojot matemātiskās modelēšanas identificēti prognostisko zīmes, ļaujot pacientam uzņemties iepriekš jutību pret ultra-augstas devas ciklofosfamīda terapijas, tādējādi izvairoties no nevajadzīgiem galamērķa imūnsupresantu. Analizēšanas rezultāti, kas veikti 44 pacientiem ar glomerulonefrītu, liecina, ka:

• Glomerulonefrīta ārstēšana ar ļoti lielām ciklofosfamīda devām apmierinoši pacieš lielāko daļu (89%) pacientu ar hronisku glomerulonefrītu;
• ārstēšanas beigās pozitīvu efektu konstatēja gandrīz 50% pacientu, kuri iepriekš bija izturīgi pret perorālu imūnsupresīvu terapiju;
• labu ilgtermiņa rezultātu var sagaidīt pacientiem ar normālu kreatinīna līmeni un ilgumu slimības ir ne vairāk kā 2 gadus. Prognoze precizitāte (īpaši paaugstinātā kreatinīna līmeņa ierobežojumiem un vairāk nekā 2 gadi slimības) palielina nieru biopsijas laikā: lielāka efektivitāte, var pieņemt ar MN un MPGN Uh, apakšējā - ar fokusa segmentētā glomerulosklerozes un sklerozējošs glomerulonefrīta iemiesojumu. Tomēr svarīgi imunoloģiski aktivitāte posmu process: ja visi morfoloģiskā iepriekš iemiesojumos izdzīvošanu augstā morfoloģiskās indeksa aktivitāti;
• lai panāktu efektu (pacientiem potenciāli jutīgu līdz ciklofosfamīds) nepieciešama ilgtermiņa ārstēšana glomerulonefrīts (ne mazāk kā 6,0 g ciklofosfamīda 6 mēnešus vai vairāk). Neatbilstoša ārstēšana strauji pasliktina progresu, īpaši paaugstināta kreatinīna līmeņa gadījumā;
• pacienta pozitīva reakcija uz ārstēšanas kursa beigām (pilnīga vai daļēja remisija) - labas ilgtermiņa prognozes indikators;
• tūlītējas atbildes trūkums padara labu prognozi maz ticamu.

Hlorbutīns

Piešķiriet devu 0,1-0,2 mg / kgh). Pusperiods ir 1 stunda; tas tiek pilnībā metabolizēts. Hlorbutīns darbojas lēnāk nekā ciklofosfamīds, un saistītā kaulu smadzeņu nomākums attīstās mazāk strauji un biežāk ir atgriezeniska. Blakusparādības ietver kuņģa-zarnu trakta traucējumus un gonādu nepietiekamību. Retākas blakusparādības ir plaušu fibroze, konvulsīvi krampji, dermatīts un toksiskas aknu bojājumi. Audzēji attīstās retāk nekā tad, kad tos ārstē ar ciklofosfamīdu.

Jauniem vīriešiem dod priekšroku ciklofosfamīdam (mazāk gonadotoksisks nekā hlorbutīns) devā <2 mg / (kilogramu); sievietēm un vecākiem vīriešiem - hlorbutīns (olnīcas ir mazāk jutīgas pret alkilējošo līdzekļu toksisko iedarbību) devā 0,15 mg / (kilogramu).

[36], [37]

Antimetabolīti un glomerulonefrīta ārstēšana

[38], [39], [40]

Azatioprīns

Azatioprīns, hipoksantīna purīna bāzes analogs, ir 6-merkaptopurīna atvasinājums. Azatioprīna metabolīti inhibē enzīmus, kas nepieciešami DNS sintēzei, tādēļ nomāc jebkuru imūnreakciju, kam nepieciešama šūnu dalīšana. Azatioprīns ieņemt 1-3 mg / kg / kghsut), kur deva tiek noregulēts tā, lai uzturētu skaitu leikocītu asinīs ir ne mazāks par 5000 šūnām. / Ml. Galvenā blakusparādība ir kaulu smadzeņu nomākums, jo īpaši neiropātija ar infekciju attīstību. Citas komplikācijas, anēmiju, trombocitopēniju, hepatīts, dermatīts, stomatīta, alopēcijas, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, un ir paaugstināts risks saslimt ar audzējiem, it īpaši ādas vēzi un limfomu.

Kopumā azatioprīns, salīdzinot ar ciklofosfamīdu, mazāk aktīvi iedarbojas uz nieru iekaisumu, bet tas izraisa mazāk nopietnu komplikāciju. Pacientiem ar nieru mazspējas pazīmēm azatioprīnu nav ieteicams lietot kopā ar alopurinolu, kas bloķē tā inaktivāciju.

[41], [42], [43], [44],

Selektīvie imūnsupresanti un glomerulonefrīta ārstēšana

Ciklosporīns A

Ciklosporīns A - sēnīšu izcelsmes cikliskais polipeptīds - tika sintezēts 1980. Gadā. Tas izdalās no organisma ar aknām caur žultsvada kanāliem. Effect of ciklosporīna A imūnreakciju ne tikai sakarā ar slāpēšanas aktivitāti T-helperu šūnu brīdī antigēnu prezentācijas, bet ražošana IL-2, proliferāciju citotoksisku T-šūnu, un arī netieši (inhibējot T-šūnu) aktivizēšanas B šūnām. Iepriekš izveidotajām antivielu atbildēm, ciklosporīnam A nav ietekmes.

Lielākā pieredze ar ciklosporīnu A ir uzkrāta nieru transplantācijas laikā. Pēdējos gados to lieto steroīdu rezistenta nefrotiskā sindroma ārstēšanai, lietojot mazākas devas, lai novērstu nefrotoksisku iedarbību, nekā ar nieru transplantāciju. Saskaņā ar dažiem datiem, atšķirībā no pacientiem ar transplantētu nieru, ciklosporīna A efektivitāte glomerulonefrīta slimniekiem nav tik skaidri saistīta ar zāļu koncentrāciju asins plazmā.

Ciklosporīns A var būt alternatīva ārstēšana pacientiem ar glomerulonefrīta steroīdu rezistentu vai steroīdu atkarīgā nefrotisko sindromu. Galvenokārt, tas ir arī pacienti ar minimālām izmaiņām (lipoid nefroze) un fokusa segmentētā glomerulosklerozes patoģenēzē, kam ir nozīme pārprodukcija lymphokines apspiestas ar ciklosporīnu A.

Pozitīvo ārstēšanas rezultātu biežums ir vismaz 80%, bet FSGS - 50%. Mūsu novērojumos ārstēšana ar glomerulonefrītu ar ciklosporīnu A tika saistīta ar remisiju 20 no 25 pacientiem ar steroīdiem atkarīgu un steroīdu rezistentu nefrotisku sindromu.

Pirms ārstēšanas pārliecinieties veikt nieru biopsiju : intersticiāla sklerozi, kanāliņu atrofiju un asinsvadu bojājumi apgrūtināt iecelšanu ciklosporīnu A. Pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, ka narkotikas palielina risku jaunattīstības audzējiem.

Pieaugušu ciklosporīna A sākumdeva pieaugušajiem ir 2,5-5 mg / kg, bērniem - 6 mg / kg. Atkarībā no glomerulonefrīta morfoloģijas proteīnūrija parasti tiek novērota 1-3 mēnešu laikā. Ciklosporīna A līmenis asinīs ne vienmēr ir saistīts ar ārstēšanas efektivitāti, bet tas ir noderīgi, lai uzraudzītu skaidrību par zāļu nonākšanu pacientiem un noteiktu iespējamo ciklosporīna A mijiedarbību ar citām zālēm. Obligāta nieru funkcijas kontrole: palielinot kreatinīna līmeni par 30% salīdzinājumā ar sākotnējo, nepieciešams samazināt ciklosporīna A devu par 30-50%.

Visnopietnākās blakusparādības - nefrotoksicitāte ir atkarīga no devas un parasti ir atgriezeniska, un attīstība paaugstinātu asinsspiedienu, kas ir saistīta ar spazmas aferento glomerulārās arteriolu.

Citas blakusparādības ir hipertrichoze, gingivu hipertrofija (ar azitromicīnu un, iespējams, metronidazolu).

Klīniski bieži ir grūti noteikt ciklosporīna nefrotoksicitāti ilgstošai lietošanai. Continuous saņemšana ciklosporīns par 12-38 mēnešus, vienlaikus ievērojami pieaugumu tubulo-intersticiāla fibroze, ar tā svaru atkārtot biopsijas korelē ar summa segmentu glomerulārās sklerozes pirmajā biopsijas, kreatinīna līmeni pirmo reizi ar biopsijas, un devā ciklosporīns ir lielāka par 5 , 5 mg / kg dienā. Nefrotoksicitāte var būt klīniski niecīga, jo tiešu korelāciju starp smaguma konstrukciju bojājumu un stāvokli nieru funkciju nav. Lai novērstu nefrotoksicitāti nepieciešamo pietiekamu šķidruma uzņemšanu un izslēgšanu, cik vien iespējams, citas nefrotoksiski narkotikas, īpaši nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kā pacientiem ar hipovolēmiju prostaglandīnu blokāde var būtiski ietekmēt asins plūsmu nierēs.

Pēc ciklosporīna A atcelšanas nefrotiskā sindroma recidīvs un steroīdiem atkarīgs neitmijas sindroms var kļūt par ciklosporīna A atkarīgu. Tomēr pacienti ar steroīdu terapijas komplikācijām panes ciklosporīnu A diezgan labi.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolīms (FK-506) un mikofenolāta mofetils

Pašlaik mēģinājumi tiek veikti, lai ieviestu jaunus imūnsupresantus nefroloģijā - takrolīma un mikofenolāta mofetila.

Takrolimss (FK-506) - kalcineirīna inhibitors, iedarbības mehānisms ir tuvu ciklosporīnam A, relatīvi selektīvi nomāc CD4 T-palīgu; iespējams, nedaudz nomāc citokīnu atbrīvošanos; ir iespējams, ka inhibējošā ietekme uz asinsvadu caurlaidības faktora veidošanos nav izslēgta. Eksperimentā FK-506 ievadīšana aizkavēja autoimūna nefrīta veidošanos žurkām.

Takrolīmam ir tāds pats ciklu kā ciklosporīna A spektrs: akūta un hroniska nefrotoksicitāte, neirotoksicitāte, hipertensija, hiperlipidēmija, palielināts kālijs un urīnskābes līmenis.

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid atvasinājums - inhibitors inozīna monofosfāta dehidrogenāzes, noārda guanidīna nukleotīdus šūnās, selektīvi inhibē proliferāciju T- un B-limfocītu, antivielu veidošanos un veidošanās citotoksisko T limfocītu. Bez tam, ka glikozilēšanas inhibē adhēzijas molekulas, kas var ietekmēt pieplūduma limfocītu vērā iekaisuma in transplantātiem tiek noraidīta. Lieto galvenokārt transplantoloģijā. Inhibē proliferāciju audu kultūrā, mezangiālo šūnas žurku un cilvēka attīstības bez šūnu nekrozi vai apoptozi.

Mikofenolāta mofetila ir vairākas nopietnas blakusparādības no kuņģa un zarnu trakta: slikta dūša, vemšana, caureja, - jo, kas ir nepieciešams, lai samazinātu devu vai atcelt ārstēšanu glomerulonefrīts. Leikopēnija attīstās tikpat bieži, kā azatioprīna ievadīšana. Attīstās oportūnistisko infekciju risks.

Jaunā zāļu forma (myfortic), kas šķīst tikai zarnās, izraisa mazāk blakusparādību uz kuņģa-zarnu trakta un paver ceļu plašākai šīs zāles lietošanai.

Klīniskie novērojumi ar glomerulonefrītu joprojām ir maz. Tādējādi F. Schweda et al. (1997) sasniedza remisiju takrolīma terapijas jauna sieviete ar minimālu izmaiņu glomeruļu un NA izturīgs pret glikokortikoīdi un ciklosporīna A, 20 mēnešus bez konstatētajām blakusparādībām laikā. M. Choi et al. (1997) tika izmantots mycophenolate mofetil terapijas 8 pacientiem ar steroīdu vai ciklosporīna A-atkarīgs nefrotiskais sindroms (ar atšķirīgu morfoloģiskās pamata) - stāvoklī uzlabota 6 pacientiem. Vislielākā pieredze iegūta kontrolētos pētījumos pacientiem ar difūzu proliferāciju vilkēdes nefrīta, kas tika izmantots kā pārliecinošo mofetilamikofenolat [Chan, 2000], vai, atbalstot [Contreras, 2004.] terapiju. Galvenais secinājums no šiem pētījumiem: Mikofenolāta mofetils ir tikpat efektīvs, ciklofosfamīds, izraisot Nefrīts remisiju, bet palielina izdzīvošanu pacientiem, jo mazāk septiskajās komplikācijas.

Kombinētā glomerulonefrīta ārstēšana

Starp kombinētajām ārstēšanas shēmām visbiežāk sastopamās ārstēšanas shēmas ir glikokortikoīdi ar citostatiskiem līdzekļiem un tā saukto 4-komponentu shēmu.

Glikokortikoīdus kombinācijā ar dažādiem citostatiskiem līdzekļiem var ievadīt iekšķīgi, kā arī parenterāli. Tā, piemēram, ko veic ar metilprednizolons pulsa terapiju, kam seko iekšķīgi uzņem prednizona un citotoksisko līdzekļu, ciklofosfamīda pulsa terapiju un metilprednizolonu. Attiecas uz būt kombinēti shēma impulsa terapija: in 1 st dienā intravenozas ciklofosfamīda 800-1200 mg un 1000 mg metilprednizolona vai prednizolonu, nākamās divas dienas - tikai metilprednizolona vai prednizolonu.

Savdabīgu uztveršanas shēmu ar glikokortikoīdu un citostatiskas pārmaiņām ierosināja S. Ponticelli un citi. (1984). Pirmajās 3 dienām līdz 1 mēnešu ārstēšanas intravenozas metilprednizolonu (1000 mg) nākamo 27 dienas metilprednizonu dienas perorālas devas 0,4 mg / kg, t.i. 28 mg ar ķermeņa svaru 70 kg; 2. ārstēšanas mēneša laikā pacients ņem hlorobutīnu tikai ļoti lielā 0,2 mg / kg stundā. 14 mg ar ķermeņa svaru 70 kg. Šo 2 mēnešu ciklu atkārto 3 reizes; kopējais ārstēšanas ilgums ir 6 mēneši.

[53], [54]

Sešu mēnešu terapija ar metilprednizolonu un hlorbutiīnu ("PONTICELLI shēma")

A. Mēneši 1., 3., 5. T

Metilprednizolons - 1000 mg intravenozi 3 dienas, pēc tam pēc tam ievadot prednizolonu iekšķīgi, 0,5 mg / kg) - 27 dienas.

B. Mēnesi 2., 4., 6.

Hlorbutīns - 0,2 mg Dkgsut) - 30 dienu laikā

Ieteikumi:

Intravenozais metilprednizolons - devu var samazināt līdz 500 mg vienā impulsā pacientiem, kuru ķermeņa svars ir mazāks par 50 kg.

Hlorbutīns - deva jāsamazina līdz 0,1 mg / kgh) ar balto asinsķermenīšu līmeni, kas ir mazāks par 5000 šūnas / mm ³ un pilnīgi izdalīts mazāk nekā 3000 šūnas / mm ³.

Iespējamās izmaiņas

Hlorbutīns ir indicēts 0,1 mg / kg deva dienā:

• jauniem vīriešiem, lai novērstu azoospermiju;
• pacientiem, kuri pēc 1 mēneša ārstēšanas attīstījās leikopēnija.

1968. G. P.Kincaid-Smith ierosināts apvienot ārstēšanu strauji progresējošām glomerulonefrīta imūnsupresantiem (prednizonu un citotoksisko aģentu) ar antikoagulantiem (heparīnu, kam seko tās aizstājterapiju, varfarīnu) un antitrombocitāra (dipiridamols 400 mg / dienā). Vēlāk šī kombinācija tika saukta par 4-komponentu shēmu. Tiek izmantotas līdzīgas shēmas, kurās ciklofosfamīda vietā izmanto hlorbutīnu. Bez tam, ir ierīkots atbilstošs modificēta shēmu 8 nedēļas prednizolons 60 mg / dienā, azatioprīns 2 mg / kghsut) dipiridamols 10 mg / kghsut), heparīnu - devā, kas izraisa dubultošanās trombīna laiku. Pēc tam, gada laikā turpināt terapiju ar azatioprīna glomerulonefrīts un dipiridamolu tajās pašās devās kā heparīnu fenilinom aizvietotas (devā, kas izraisa divkāršot protrombīna laika). Līdzīgas shēmas ieteicams lietot bez prednizolona.

Dažiem pacientiem ar lēnām progresējošu nieru mazspēju agresīva terapija ar kortikosteroīdiem un / vai citostatiskiem līdzekļiem var uzlabot nieru darbību. Tajā pašā laikā pacienti ar nieru mazspēju ir jutīgāki pret imūnsupresantu blakusparādībām. Šajā sakarā glomerulonefrīta ārstēšana jālieto tikai ar reālām iespējām uzlaboties.