Kancerogēne: teorijas un stadijas

Tagad ir konstatēts, ka vēzis vai vēzis - slimība ģenētiskās aparātā šūnas, ko raksturo ilgtermiņa hronisku patoloģiskiem procesiem, vai vairāk vienkārši, karcinoģenēzes, kas izstrādā organismā desmitiem gadu. Novecojušas idejas par audzēja procesa īslaicīgumu noveda pie mūsdienīgākām teorijām.

Parastās šūnas transformācijas procesu audzēja šūnā izraisa tas, ka genomā radušies bojājumi izraisa mutāciju uzkrāšanos. Šo bojājumu parādīšanās notiek kā rezultātā endogēno iemesliem, piemēram, replikācijas kļūdas, DNS bāzes ķīmisko nestabilitāti un to modifikācijas ar brīvo radikāļu vai reibumā ārējo faktoru cēlonisks ķīmiskās un fiziskās īpašības.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Kancerogēnas teorijas

Audzēja šūnu transformācijas mehānismu pētījumam ir gara vēsture. Līdz šim ir ierosināti daudzi jēdzieni, kuros mēģināts izskaidrot kancerogēniju un mehānismus normālas šūnas pārvēršanai par vēzi. Lielākajai daļai šo teoriju ir tikai vēsturiska nozīme vai tās ir daļa no universālās kancerogēnijas teorijas - onkogēnu teorijas, ko šodien pieņēmušas vairums patologu. Onkogēnā kancerogēnijas teorija ir ļāvusi tuvināties izpratnei par to, kāpēc dažādi etioloģiskie faktori izraisa vienu dabisku slimību. Tā bija pirmā apvienotā audzēju izcelsmes teorija, kas ietvēra sasniegumus ķīmijas, radiācijas un vīrusu kancerogēnas jomā.

Galvenie onkogēnu teorijas noteikumi tika formulēti 70. Gadu sākumā. R. Huebner un Todaro G. (R. Huebner un G.Todaro), kas liecina, ka ģenētiskā aparāts šūnu katrai parastai gēni ir klāt nesavlaicīgi aktivizācijas funkciju vai piederumi, kas var būt normāla šūna kļūst par vēža.

Pēdējo desmit gadu laikā onkogēnā kancerogēzes un vēža teorija ir ieguvusi modernu izskatu un to var samazināt līdz vairākiem pamata postulātiem:

• onkogēni - gēni, kas aktivizēti audzējos, izraisot šūnu nāves palielināto proliferāciju un reprodukciju un nomākšanu; transkripcijas eksperimentos onkogēni uzrāda transformējošās īpašības;
• nemitināti onkogēni darbojas galvenajos proliferācijas, diferenciācijas un programmētās šūnu nāves procesa posmos, kas ir ķermeņa signālu sistēmu kontrolē;
• ģenētiskais kaitējums (mutācijas) onkogēnos izraisa šūnas atbrīvošanos no ārējām regulējošām ietekmēm, kas ir tās nekontrolētā sadalījuma pamatā;
• mutācija vienā onkogenē gandrīz vienmēr tiek kompensēta, tādēļ ļaundabīgas transformācijas process prasa kombinētus traucējumus vairākos onkogēnos.

Karcinoģenēze ir arī otra puse problēmas, kas attiecas uz mehānismu, kas satur ļaundabīgu transformāciju un ar to saistīto funkcijai tā saukto anti-onkogēnu (slāpētājs gēnu), kas nodrošina normālu, lai inaktivētu iedarbība uz proliferāciju un apoptozes inducēšanu labvēlīgu. Antionkogēni transfekcijas eksperimentos var izraisīt ļaundabīgo fenotipu atgriešanos. Praktiski katrs audzējs satur mutācijas gan anti-kancerogēnu veidā dzēšanu un micromutations, kas atšķiras ar to, lai inaktivētu bojājums slāpētājs gēni ir daudz biežāk nekā aktivizējot mutācijas onkogēnu.

Kancerogēnei ir molekulāras ģenētiskas izmaiņas, kas sastāv no trim galvenajām sastāvdaļām: mutāciju aktivēšana onkogēnos, antikonogēnu mutāciju inaktivēšana un ģenētiskā nestabilitāte.

Kopumā, kancerogenitātes tiek uzskatīts līdz šim, kā rezultātā rodas traucējumi šūnu homeostāzes, kas izpaužas zaudēta kontrole pār reproducēšanas un uzlabotu šūnu aizsardzības mehānismus darbības apoptotisko signālu, ti, programmētu šūnu nāvi. Kā rezultātā aktivēšanas onkogēnu un off-slāpētāju gēnu vēža šūnu iegūst neparastas īpašības, kas parādās imortalizâcija (nemirstības) un spēju pārvarēt tā saukto replikācijas novecošanas. Mutāciju traucējumi vēža šūnā attiecas uz gēnu grupām, kas atbildīgas par proliferācijas, apoptozes, angiogenezes, adhēzijas, transmembrānas signālu, DNS remonta un genoma stabilitātes kontroli.

Kādus posmus izraisa kancerogēneze?

Kancerogēne, tas ir, vēža attīstība notiek vairākos posmos.

Pirmā posma kancerogēnisms - transformācijas stadija (ierosināšana) - normālas šūnas transformācijas process audzējā (vēža). Transformācija ir rezultāts normālas šūnas mijiedarbībai ar transformējošo aģentu (kancerogēnu). Pirmajā kancerogēnes stadijā notiek neatgriezeniski normālas šūnu genotipa traucējumi, kā rezultātā notiek pārveidošanās stāvoklis (latentā šūna). Sākšanas fāzē kancerogēns vai tā aktīvais metabolīts mijiedarbojas ar nukleīnskābēm (DNS un RNS) un proteīniem. Bojājums šūnā var būt ģenētisks vai epigenētisks. Ģenētiskās izmaiņas tiek saprasta kā jebkura modifikācija DNS sekvencēs vai hromosomu skaitā. Tie ietver DNS primārās struktūras bojājumus vai pārkārtošanos (piemēram, gēnu mutācijas vai hromosomu aberācijas), vai izmaiņas gēnu eksemplāros vai hromosomu integritāti.

Otrās pakāpes kancerogēneze - aktivācijas vai veicināšanas posms, kura būtība ir transformētās šūnas izplatīšanās, vēža šūnu un audzēja klona veidošanās. Šī kancerogēzes fāze, atšķirībā no sākuma stadijas, ir atgriezeniska vismaz sākuma stadijā neoplastiskajā procesā. Promocijas laikā uzsāktā šūna iegūst transformētās šūnas fenotipiskās īpašības mainītas gēnu ekspresijas (epigenētiskā mehānisma) rezultātā. Vēža šūnas izskats organismā neizbēgami noved pie audzēja slimības un organisma nāves. Audzēja ierosināšanai ir nepieciešama ilgstoša un relatīvi nepārtraukta promotora darbība.

Veicinātājiem ir dažāda ietekme uz šūnām. Tie ietekmē šūnu membrānu stāvokli, kuriem ir specifiski promotoru receptori, jo īpaši aktivizē membrānas proteīna kināzi, ietekmē šūnu diferenciāciju un bloķē šūnu šūnu saites.

Augošais audzējs nav saldēta, stacionāra forma ar nemainīgām īpašībām. Izaugsmes procesā tās īpašības nepārtraukti mainās: dažas pazīmes tiek zaudētas, daži rodas. Šī audzēja īpašību evolūcija tiek saukta par "audzēja progresēšanu". Progresēšana ir trešais audzēja augšanas posms. Visbeidzot, ceturtais posms ir audzēja procesa rezultāts.

Karcinoģenēze ne tikai izraisa pastāvīgs maina genotipa šūnām, bet ir arī kolektora ietekmē audu, orgānu un organisma līmenim, dažos gadījumos, radot vidi, kas veicina izdzīvošanu pārveidoti šūnas un turpmākai izaugsmei un neoplastiskas progresēšanu. Saskaņā ar dažiem zinātniekiem, šie nosacījumi ir rezultāts dziļi traucējumu neiroendokrīni un imūno sistēmu. Dažas no šīm pārmaiņām var atšķirties atkarībā no īpašībām kancerogēno vielu, kas var būt saistīts, cita starpā, ar atšķirībām to farmakoloģiskās īpašības. Visbiežāk blakusparādības karcinoģenēzi, kas ir svarīgi rašanos un attīstību audzējs ir izmaiņas līmenī un attiecību biogēno amīnu ar centrālo nervu sistēmu, jo īpaši hipotalāmu, kas ietekmē, cita starpā, uz hormonu-starpniecību uzlabošanu šūnu vairošanās, un traucējumi ogļhidrātu un tauku apmaiņa, dažādu imūnsistēmas daļu funkciju izmaiņas.