Osteoporozes un asinsvadu arteriosklerozes attīstības patofizioloģiskā vienotība

Mirstības struktūrā attīstītajās valstīs galvenā loma ir asinsrites sistēmas slimībām. Sirds un asinsvadu slimības (arteriālas hipertensijas, išēmiskās sirds slimības, miokarda infarkts), kuru pamatā ir aterosklerozi, pamatoti sauc par XXI gadsimta epidēmiju.

. Saskaņā ar PVO, nāves gadījumu skaits pieaugs līdz 20 miljoniem tajā pašā laikā, kas ir viens no vadošajiem iemesliem funkcionālās darbības traucējumiem un invaliditātes pieaugušo iedzīvotāju osteoporoze (OP), kas pasaulē gadu no sirds un asinsvadu slimībām nogalina vairāk nekā 17 miljoni cilvēku, un līdz 2015. Gadam - visizplatītākā un visbiežāk sastopamā kaulu sistēmas slimība ar vecuma izraisītu saslimstību. Osteoporoze ir skeleta daudzfaktorāla poligēna slimība, kas ir visizplatītākā vielmaiņas osteopātija. Slimība raksturojas ar kaulu masas zuduma, kas ir pretrunā to microarchitectonics (iznīcināšanai no trabekulārās), samazināta izturību un augstu lūzumu risks.

Tā lūzumi, no kuriem bargākais - lūzumi kaula kakliņa un rādiusu apakšējā trešdaļā apakšdelma, - definēt medicīnas un medicīnas-sociālo nozīmīgumu slimības, tostarp paaugstinātu mirstības, un ar to saistīto ievērojamo ekonomisko zaudējumu. Osteoporozes īpatnība ir tā, ka šī slimība galvenokārt ietekmē gados vecākus un vecus cilvēkus. Būtisks pieaugums sastopamības osteoporozi, kas vērojama kopš gada otrajā pusē XX gadsimta., Protams atspoguļo demogrāfiskās pārmaiņas, kas notiek ar iedzīvotājiem un iedzīvotāju novecošanās notiek visās industriālajās valstīs. Nesen visā pasaulē un Eiropā veiktie epidemioloģiskie pētījumi liecina par pozitīvu korelāciju starp sirds un asinsvadu slimībām un kaulu sistēmas patoloģijām. Tajā pašā laikā daudzi autori asociējas ar osteoporozi ar aterosklerozes progresēšanu, ieskaitot asinsvadu sieniņu kalcinēšanu. Sievietēm ar pretosteoporozes lūzumi novērotā pieauguma temps pārkaļķošanās aortas un koronāro artēriju, kura ekspresiju korelē ar samazinātu kaulu minerālā blīvuma (KMB).

Pētījumi S. O. Song et al. Tika konstatēta saikne starp mugurkaula un proksimālās augšstilba KMB samazināšanos un kalcija satura palielināšanos koronāro artērijās saskaņā ar elektronu staru kūstošo tomogrāfiju. M. Naves et al. Viņi konstatēja, ka sievietēm ar pēcmenopauzes osteoporozi samazinājās KMB vienu standartnovirzi maksimālās kaulu masas ir saistīta ar paaugstinātu risku kopējās mirstības par 43%, un priekšlaicīgas nāves no sirds un asinsvadu slimībām. Citi pētījumi ir arī konstatēts, ka pacientiem ar pavājinātu BMD biežāk novēro pieaugums lipīdu koncentrāciju asinīs attīstās bargāks koronāro ateroskleroze, risks nozīmīgi insulta un sirdslēkmes palielinās. Šie dati liecina, ka osteoporozes, ektopisku kalcifikācijas un aterosklerozes biežuma palielināšanās tiem pašiem pacientiem ir bieži sastopama patoģenētiska. Plašajos eksperimentālajos pētījumos tika apstiprināts, ka sirds un asinsvadu slimības un osteoporozi saistās ar marķieriem, kas vienlaicīgi ietekmē asinsvadu un kaulu šūnas.

Kandidāts lomas marķiera ir nesen identificēta olbaltumvielu osteoprotegerin (OPG), kas pieder pie ģimenes audzēja nekrozes faktora receptora un pieder pie RANKL-RANK-OPG-citokīnu sistēmu.

[1], [2]

Remodeling kaulu un rankl-rank-opg-sistēmas lomu

Osteoporoze - slimība, kas ir balstīta uz procesiem traucējumiem kaulu remodeling ar kaulu rezorbciju palielinājuma un samazinājuma kaulu kodolsintēze. Abas kaulu veidošanās process ir cieši saistīti un ir rezultāts šūnu mijiedarbības osteoblastiem (OB) un (OC) radušies no prekursoriem dažādu šūnu līniju osteoblastiem Osteoklastu - mezenhīmu cilmes šūnām, Osteoklastu - no monocītu-makrofāgu kaulu smadzeņu šūnām. Osteoblastus - mononukleārajās šūnās, kas iesaistītas kaulu veidošanās un mineralizācijas kaulu matricas šūnu. Osteoblastiem ir būtiska loma modulāciju kaulu atjaunošanos un regulēšanas metaboliskās aktivitātes citas kaulu šūnas. Viņi izdalīt dažādas bioloģiski aktīvo vielu, ar kuru ietekmē procesu šūnu nobriešanas - priekštecis Osteoklastu, pārveidojot to par lielu daudzkodolu šūnas spēj tikt iesaistīts kaulu resorbciju, piemēram, kaulu rezorbciju, kas darbojas tikai ar mineralizētu kaulu nemainot faktisko matricu kaulu .. .

Nogatavināšana un diferenciācija osteoblastiem veic reibumā dažādu konkrētiem faktoriem, kas ietekmē procesu, pro-transkripcijas no kurām nozīmīgākā ir Cbfal olbaltumvielu (core saistošs faktors eļļa, kas pazīstams arī kā punduris saistītas transkripcijas faktoru 2; RUNX2). Peles ar Cbfal / RUNX2 neveiksmes ir būtiska lejupslīde procesā kaulu veidošanās, nevar izsekot nobriešanu ON šūnām. Savukārt, rekombinantā dzīvnieku Cbfal izraisa gēnu šūnās neosteogennyh raksturīgos osteoblastus. Nozīmīga loma veikta Cbfal / RUNX2 ar diferenciāciju un nobriešana osteoblastiem ir redzama arī proteīna, spēju regulēt funkciju daudzu gēnu iesaistīto sintēzi kaulu olbaltumvielu kolagēnu tips 1, osteopontīnu (OPN), osteokalcīna un sialoprotein. Augšanas un funkcionālas spējas PAR ietekmes kā parakrīns un / vai autokrīns faktoru aktivitāti intranuclear transkripcijas procesu, sintēzi OPN un osteokalcīna regulē. Tie ietver vairākus šūnu augšanas faktorus, citokīnu modulatorus, hormonālas bioloģiski aktīvās vielas. Pieņēmums, ka aktivizēšana un regulēšana kaulu atjaunošanos, ir sekas mijiedarbībai osteoblastiem un Osteoklastu, ir apstiprināta vairākos pētniecisko darbu. Ievērojams progress izprast procesus kaulu atjaunošanos, tika panākta ar atvēršanu citokīnu RANKL-Rank-OPG-sistēmu, kas spēlē galveno lomu veidošanās, diferenciāciju un aktivitāti osteoklastu. Šīs sistēmas atvēršana ir pamats, lai izprastu to patoģenēzi osteoporozes, regulējot osteoclastogenesis un kaulu resorbciju, kā arī citas iesaistītās vietējās kaulu atjaunošanos procesus. No osteoclastogenesis veikta galvenokārt ar diviem citokīnu regulēšana: ligands receptoru - aktivētājs kodolfaktoru-kappa B (RANKL), un OPG uz fona pieļaujamām darbība makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (M-CSF).

RANKL - glikoproteīns, ko iegūst šūnu osteoblastisko sēriju, aktivēto T-limfocītu, kas pieder pie virsdzimtas ligandiem audzēja nekrozes faktora (TNF) ir galvenais stimuls osteoklastu nobriešanu. Molecular pamats starpšūnu mijiedarbības dēļ, RANKL-Rank-OPG-sistēmu var attēlot šādi: RANKL, kas izteikts uz virsmas osteoblastiem, tas ir saistīts ar Rank-receptoriem, kas atrodas uz šūnu membrānu - prekursoru OK, un inducē procesu diferenciālā-tsirovki un aktivizēšanas Osteoklastu. Tajā pašā laikā kaulu smadzeņu cilmes šūnas un OB izdalīšanās M-CSF. Šis polipeptīds augšanas faktors mijiedarbojas ar augstas afinitātes transmembrānu receptoriem (c-FMS), aktivizē intracelulāro tirozīnkināzes, stimulējot proliferāciju un diferenciāciju šūnās - osteoklastā prekursors. Proliferatīvā aktivitāte M-CSF ievērojami palielina, ja tiek pakļauti ON parathormonu, D3 vitamīna, interleikīna 1 (IL-1), TNF un, otrādi, samazinās reibumā estrogēnu un OPG. Estrogens mijiedarbojas ar starpšūnu receptoriem ON, palielināt izplatīšanos un funkcionālo aktivitāti šūnas, tajā pašā laikā pazeminot funkciju Osteoklastu, stimulējot ražošanu osteoblastu OPG. OPG - šķīstošais receptors RANKL, sintezēts un atbrīvo osteoblastiskām šūnu un audu šūnās, asinsvadu endotēlija šūnu un B-limfocītu. OPG darbojas kā endogēnā receptora lamatas RANKL, bloķējot tā mijiedarbību ar savu receptoriem (rangs), un līdz ar to kavē veidošanos nobriedušu daudzkodolu osteoklastā šūnām, izjaucot procesu osteoclastogenesis un samazinot aktivitāti kaulu rezorbciju. OB šūnu sintezēts un atbrīvots RANKL ir īpašs faktors, kas nepieciešams OK attīstībai un darbībai. RANKL mijiedarbojas ar tropu tam pozīcija receptoru uz šūnas membrānu - priekštecis OK (kopīgs prekursora Osteoklastu un monocītu / makrofāgu), kā rezultātā, kurā intracelulāra kaskādes genoma trans-veidojumu. RANK iedarbojas uz nuclear factor kappa B (NF-kB) by TRAF6 savienota receptora proteīna, kas aktivizē un translokiruet NF-kB no citoplazmā uz kodolu.

Uzkrāšana aktivēto NF-kB NFATcl palielina izpausmi proteīnu, kas ir specifiska ierīce, kas ir uzsācis procesu atšifrējot iekššūnu gēnu osteoclastogenesis formēšanas procesā. Diferencēts osteoklastā aizņem zināmu vietu uz virsmas kaulu un attīsta specializēto ANOTĀCIJA Šūnas skelets, kura ļauj viņam radīt izolētu dobuma Resorbcija mikrovidi starp osteoklastu un kaulu. OK membrāna, kas vērsta uz šūnu dobumā veidojas, veido daudzus ielocēm, tā iegūst gofrētā formu, kas ievērojami palielina resorbējas virsmu. Izveidotās rezorbcijas dobuma mikroklase tiek paskābināta ar protonu elektroenerģisko piesūkšanos tajā. Intracelulāru pH OK atbalstīta iesaistot karboanhidrāzes II, apmainoties ar joniem HCO3 / antirezorbtīvo C1 caur šūnas membrānu. Jonizētu hlor kanāli anjonu gofrēta resorbtīvas membrānu iekļūst microcavity resorbciju, kā rezultātā pH iedobumā sasniedz vērtības 4.2-4.5. Skābā vide nodrošina apstākļus, lai piesaistītu kaulu minerālā fāzi, un ģenerē optimālus apstākļus degradāciju organiskās matricas kaulu ar katepsīna K enzīmu sintezēts un atbrīvo perorālajā rezorbcijas "skābās vezikulu" OK. Palielinot RANKL izteiksmi, tieši palielinās kaulu rezorbcijas aktivitāte un samazinās skeleta KMB. Ievads D-kombinantnogo RANKL beigās pirmajā dienā izraisīja attīstību hiperkalcēmijas, un līdz gada beigām trešais - ievērojamu kaulu masas zudumu un samazinās KMB. Līdzsvars starp RANKL un OPG faktiski nosaka resorbētā kaula daudzumu un BMD izmaiņu pakāpi. Dzīvnieku izcelsmes eksperimenti atklāja, ka pārmērīga ekspresija OPG pelēm izraisa kaulu masas pieaugumu, un osteopetrosis raksturo samazinot apjomu un aktivitāti osteoklastu. Gluži pretēji, ja jūs izslēdzat OPG gēns novērots BMD samazinājums, ievērojamu pieaugumu skaita nobriedušu multinuclear Osteoklastu, kaulu zudumu un spontānas skriemeļu lūzumu.

Subkutānai ievadīšanai pelēm, kas saņēmušas rekombinanto OPG devu 4 mg / kg / nedēļā nedēļā, tika atjaunota MIC. Adjuvantai artrīta paraugam žurkām, kas administrē OPG (2,5 un 10 mg / kg / dienā) uz 9 dienām sākotnējā stadijā patoloģiskā process RANKL funkciju bloķētā un neļāva kaulu masu un skrimšļu zudumu. Veiktie eksperimenti liecina, ka OPG funkcija pamatā ir RANKL radīto seku mazināšana vai būtiska "izslēgšana". Tagad ir kļuvis skaidrs, ka attiecību saglabāšana starp RANKL un OPG ir svarīgs nosacījums, lai uzturētu līdzsvaru starp rezorbciju un kaulu veidošanos. Šo divu procesu konjugācija, RANKL un OPG relatīvā koncentrācija kaulu audos nosaka galvenos kaulu masas un izturības noteicošos faktorus. Kopš atvēršanas sistēmas RANKL-RAMK-OPG kā galīgo veidu veidošanās un diferenciāciju Osteoklastu daudzi pētnieki apstiprināja vadošo lomu šūnu un molekulāro mehānismu patoģenēzē osteoporozi.

Rankl-rank-opg-citokīnu sistēmas nozīme asinsvadu paplašināšanās procesā

Pieņēmums, ka kopā osteoporozes un aterosklerozi, kas pathogenetic pamata, zināma līdzība starp mehānismiem osteoporozes un asinsvadu pārkaļķošanās apliecina daudzas eksperimentālo un klīnisko novērojumu. Ir pierādīts, ka kaulu un asinsvadu audiem ir daudz identisku īpašību gan šūnu, gan molekulārajos līmeņos. Kaulu un kaulu smadzeņu saturēt endotēlija šūnas un Osteoklastu preosteoblasts - iegūtu monocītu, kas visi ir arī sastāvdaļas parastās šūnu populāciju asinsvadu sieniņas. Kā kaulu audu un arteriālo asinsvadu sienas aterosklerotisko procesa apstākļu ietver OPN, osteokalcīna, kaulu morfoģenētiskais proteīns, matrica Gly-proteīnu, kolagēna I tipa, kā arī matricu vezikulas. Patoģenēzē aterosklerozes un DP ir iesaistīti diferenciācija monocītu makrofāgu šūnām ar putu citoplazmā ietvaros asinsvada sienas un uz osteoklastu kaulaudu. Asinsvadu sieniņu ir šūnu elementi diferencējoši vērā osteoblastiem saskaņā ar posmos kaulu veidošanās, kas ražo minerālvielu komponente kaulu.

Būtiski svarīgi ir tas, ka RANKL-RANK-OPG-citokīnu sistēma, uzsākot osteoblasto- osteoclastogenesis un kaulu, ieskaitot pamudina diferenciācijas osteoblastiem un OK, un procesu mineralizāciju asinsvada sienas. Starp sastāvdaļām Šīs sistēmas, kas tieši norāda uz to, ka pastāv attiecības starp osteoporozes un aterosklerozi, no OPG ir piesaistījis vislielāko uzmanību pētnieki. Ir zināms, ka OPG ir izteikta ne tikai šūnas no kaulu audos, bet šūnas no sirds un asinsvadu sistēmas: myocardiocytes, gludās muskulatūras šūnās artērijas un vēnas, asinsvadu endotēlija šūnām. OPG ir modulators asinsvadu kaltsfikatsii kas tika apstiprināts eksperimentālā darba Mogopu S. Et al., Veic uz neskartu pelēm un dzīvniekiem ar pavājinātu / neesamību gēnu ekspresijas paredz OPG. Ir atklāts, ka pelēm ar pavājinātu spēju sintezēt OPG (OPG - / -), atšķirībā no kontroles grupas dzīvniekiem novērota aktivizācijas process artēriju pārkaļķošanās kopā ar osteoporozes attīstību un vairāku lūzumu. Tieši pretēji, dzīvnieku ieviešana ar nepilnīgu izpausmi OPG gēnu sintēzes tas veicināja apspiešanas gan kaulu rezorbciju un pārkaļķošanās asinsvadu.

Iekaisums ir svarīga loma visos tās posmos aterosklerozes, kopā ar ievērojamu pieaugumu koncentrāciju plazmā marķieru iekaisuma - citokīnus, (interleikīna-1, A-TNF), kas, savukārt, izraisītu kaulu resorbciju. Saskaņā ar iekaisuma rakstura aterosklerozes izteiksmes un atbrīvot asinsritē un apkārtējos audus OPG endotēlija šūnām un gludās muskulatūras šūnas kuģa sienām tiek veiktas reibumā šo pro-iekaisuma faktoriem. Turpretim, audu šūnās, endotēlija šūnām un asinsvadu gludās muskulatūras audu nereaģē paaugstinātu sintēzi un atbrīvošanu OPG, lai mainītu saturu D3 vitamīna vai parathormona (PTH), kas asins plazmā. OPG novērš D3 vitamīnu dēļ ectopic pārkaļķošanās asinsvados, vienlaikus palielinot OPN satura pamata non-kolagēna kaulu matricas proteīnu, kas darbojas kā inhibitors asinsvadu mineralizācijas, un kā trigeris sintēze un atbrīvot endotēlija un gludās muskulatūras šūnas OPG. OPN, inhibējot veidošanos hidroksilapatīta matricas (in vitro), un asinsvadu pārkaļķošanās (in vivo), kas ir pietiekami liela koncentrācija ir sintezēts, un atbrīvota ar gludo muskuļu šūnās, asinsvadu sieniņu un media intimālās makrofāgu. Synthesis OPN ir šajā jomā ar vēlamo mineralizācijas asinsvada sienu un tiek regulēta ar proinflammatory mi un osteogēno faktoriem. Kopā ar AUZ integrìnu sintezēts, endotēlija šūnu jomā atherogenesis, OPN nosaka NF-kB atkarīgu efektu OPG, lai saglabātu integritāti endotēlija šūnām. Tādējādi, palielinot koncentrāciju asins plazmā un vaskulāro audu OPG, novērota sirds un asinsvadu slimībām, var būt rezultāts endotēlija šūnu aktivitāti iedarbībā iekaisuma marķieri, un ar ietekmi OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mehānismu.

Activation of NF-kB makrofāgos par artēriju sienu un OC ir arī viens no svarīgiem mehānismus, kas saista osteoporozes un aterosklerozes. Palielināts NF-kB aktivitāte ir rezultāts pakļaušanu citokīna atbrīvota ar aktivēto T šūnu intima kuģu, tādējādi palielinot kināzes aktivitāti serīna / treonīna (Akt, proteīnkināzes B), kas ir svarīgs faktors funkcijas, galvenokārt no asinsvadu endotēlija šūnām.

Ir konstatēts, ka sakarā ar ar proteīna kināzes aktivitātes pieaugums ir novērots Ēnoss stimulāciju un palielinās slāpekļa oksīda (NO), mehānismu iesaistīto integritāti endotēlija šūnu saglabāšanu. Tāpat kā OPG, RANKL sintēze un atbrīvot no endotēlija šūnām tiek veikta saskaņā ar ietekmē iekaisuma citokīnu bet ne ar ietekmi uz D3 vitamīna vai PTH spēj palielināt koncentrāciju RANKL in stromas šūnās vai ON.

Palielinot RANKL koncentrācija arteriālo un venozo kuģiem tiek veikta, kā rezultātā nomācošā pārveidojot augšanas faktoru (TGF-PJ) in OPG izteiksmes procesā, kura saturs ir ievērojami samazināts reibumā šī faktora ir daudzvirzienu ietekmē saturu RANKL kaulu un asinsvadu sistēmu: kaulu TGF -Pj veicina izpausmi OPG ON, un kā rezultātā, OPG, saistošs RANKL, samazina tā koncentrāciju un aktivitāti osteoclastogenesis. Kuģa sienām TGF-PJ palielina attiecību RANKL / OPG, un līdz ar to, RANKL saturs, mijiedarbojoties ar tās receptoriem rangs membrānas endotēlija šūnu virsmas intracelulāras signalizācijas sistēmu, stimulē osteogenesis asinsvadu šūnas tiek aktivizēta pārkaļķošanās procesu, proliferāciju un šūnu migrāciju, remodeling matrica. No jauna koncepcija balstās uz mūsdienu idejai par šūnu un molekulāro mehānismu kaulu remodeling osteoporozes-cijas un aterosklerozirovaniya procesa rezultāts, precizētu vadošo lomu citokīnu RANKL-Rank-OPG-sistēmas īstenošanā šo slimību, tas bija sintēze jaunas paaudzes medikamentu - denosumabs. Denosumabs (Prolia; Amgen Incorporation) - specifisks cilvēka monoklonāla antiviela ar augstu afinitāti attiecībā uz RANKL, bloķējot funkciju šī proteīna. Daudzi laboratorijas un klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka denosumabu, parādot augstu spēju samazināt aktivitāti RANKL, būtiski kavē un vājina pakāpi kaulu rezorbciju. Pašlaik denosumabs izmanto kā pirmās līnijas, kopā ar bifosfonātiem pacientiem ar sistēmisku osteoporozi, lai novērstu kaulu lūzumus. Vienlaicīgi S. Helas et al. Denosumabs noteikt inhibējoša ietekme uz spēju RANKL īstenot procesu asinsvadu pārkaļķošanās. Tāpēc konstatējumi paver jaunas iespējas palēninot progresēšanu osteoporozes un asinsvadu ateroskleroze, sirds un asinsvadu komplikācijas osteoporozes, veselību un dzīvību pacientiem.

S. Sagalovsky, Richter. Kaulu osteoporozes un asinsvadu slimību attīstības patofizioloģiskā vienotība // Starptautiskais medicīniskais žurnāls - №4 - 2012