Vairogdziedzera hormonu fizioloģiskā iedarbība un to darbības mehānisms

Vairogdziedzera hormoniem ir plašs darbības spektrs, bet to ietekme ir vislielākā uz šūnas kodolu. Tie var tieši ietekmēt procesus, kas notiek mitohondrijos, kā arī šūnas membrānā.

Zīdītājiem un cilvēkiem vairogdziedzera hormoni ir īpaši svarīgi centrālās nervu sistēmas attīstībai un organisma augšanai kopumā.

Šo hormonu stimulējošā ietekme uz skābekļa patēriņa ātrumu (kalorigēno efektu) visā organismā, kā arī atsevišķos audos un subcelulārajās frakcijās ir zināma jau sen. Nozīmīga loma T4 _un T3 fizioloģiskā kalorigēnā efekta mehānismā _var būt tādu fermentatīvu olbaltumvielu sintēzes stimulēšanai, kas savas darbības procesā izmanto adenozīna trifosfāta (ATF) enerģiju, piemēram, membrānas nātrija-kālija-ATFāze, kas ir jutīga pret oubaīnu, kas novērš nātrija jonu uzkrāšanos šūnās. Vairogdziedzera hormoni kombinācijā ar adrenalīnu un insulīnu spēj tieši palielināt kalcija uzņemšanu šūnās un palielināt cikliskās adenozīna monofosforskābes (cAMP) koncentrāciju tajās, kā arī aminoskābju un cukuru transportēšanu caur šūnu membrānu.

Vairogdziedzera hormoniem ir īpaša loma sirds un asinsvadu sistēmas regulēšanā. Tahikardija tireotoksikozes gadījumā un bradikardija hipotireozes gadījumā ir raksturīgas vairogdziedzera stāvokļa traucējumu pazīmes. Šīs (kā arī daudzas citas) vairogdziedzera slimību izpausmes ilgi tika saistītas ar simpātiskā tonusa palielināšanos vairogdziedzera hormonu ietekmē. Tomēr tagad ir pierādīts, ka pārmērīgs pēdējo līmenis organismā noved pie adrenalīna un noradrenalīna sintēzes samazināšanās virsnieru dziedzeros un kateholamīnu koncentrācijas samazināšanās asinīs. Hipotireozes gadījumā kateholamīnu koncentrācija palielinās. Arī dati par kateholamīnu degradācijas palēnināšanos pārmērīga vairogdziedzera hormonu līmeņa apstākļos organismā nav apstiprināti. Visticamāk, vairogdziedzera hormonu tiešas (bez adrenerģiskiem mehānismiem) iedarbības uz audiem dēļ mainās pēdējo jutība pret kateholamīniem un parasimpātiskās ietekmes mediatoriem. Patiešām, hipotireozes gadījumā vairākos audos (tostarp sirdī) ir aprakstīts beta adrenerģisko receptoru skaita palielināšanās.

Vairogdziedzera hormonu iekļūšanas šūnās mehānismi nav pietiekami pētīti. Neatkarīgi no tā, vai notiek pasīva difūzija vai aktīvs transports, šie hormoni diezgan ātri iekļūst mērķa šūnās. T3 _un T4 saistīšanās vietas _ir atrodamas ne tikai citoplazmā, mitohondrijos un kodolā, bet arī uz šūnas membrānas; tomēr tieši šūnu kodola hromatīnā ir vietas, kas vislabāk atbilst hormonālo receptoru kritērijiem. Atbilstošo olbaltumvielu afinitāte pret dažādiem T4 analogiem parasti _ir proporcionāla pēdējo bioloģiskajai aktivitātei. Šādu vietu aizņemtības pakāpe dažos gadījumos ir proporcionāla šūnu atbildes reakcijas lielumam uz hormonu. Vairogdziedzera hormonu (galvenokārt T3) saistīšanos kodolā veic nehistona hromatīna proteīni, kuru molekulmasa pēc izšķīdināšanas ir aptuveni 50 000 daltonu. Vairogdziedzera hormonu kodola darbībai, iespējams, nav nepieciešama iepriekšēja mijiedarbība ar citozola proteīniem, kā tas ir aprakstīts steroīdu hormoniem. Kodola receptoru koncentrācija parasti ir īpaši augsta audos, kas zināmi kā jutīgi pret vairogdziedzera hormoniem (hipofīzes priekšējā daļa, aknas), un ļoti zema liesā un sēkliniekos, par kuriem ziņots, ka tie nereaģē uz _T4 un _T3.

Pēc vairogdziedzera hormonu mijiedarbības ar hromatīna receptoriem, RNS polimerāzes aktivitāte diezgan strauji palielinās un palielinās lielmolekulārās RNS veidošanās. Ir pierādīts, ka papildus vispārējai ietekmei uz genomu, T3 var selektīvi stimulēt RNS sintēzi, kas kodē specifisku olbaltumvielu veidošanos, piemēram, alfa2-makroglobulīnu aknās, augšanas hormonu hipofīzes šūnās un, iespējams, mitohondriju enzīmu alfa-glicerofosfāta dehidrogenāzi un citoplazmatisko ābolskābes enzīmu. Fizioloģiskā hormonu koncentrācijā kodola receptori vairāk nekā 90% saistās ar T3 _, savukārt T4 kompleksā ar receptoriem ir ļoti mazos daudzumos. Tas pamato viedokli par T4 kā prohormonu un T3 _kā īstu vairogdziedzera hormonu.

Sekrēcijas regulēšana. T4 _un T3 _{var būt} atkarīgi ne tikai no hipofīzes TSH, bet arī no citiem faktoriem, jo īpaši jodīda koncentrācijas. Tomēr galvenais vairogdziedzera aktivitātes regulators joprojām ir TSH, kura sekrēciju kontrolē divējādi: hipotalāma TSH un perifērie vairogdziedzera hormoni. Pēdējo koncentrācijas palielināšanās gadījumā TSH reakcija uz TRH tiek nomākta. TSH sekrēciju kavē ne tikai T3 _un T4 _, bet arī hipotalāma faktori - somatostatīns un dopamīns. Visu šo faktoru mijiedarbība nosaka ļoti smalku vairogdziedzera darbības fizioloģisko regulāciju atbilstoši mainīgajām organisma vajadzībām.

TSH ir glikopeptīds ar molekulmasu 28 000 daltonu. Tas sastāv no 2 peptīdu ķēdēm (apakšvienībām), kas savienotas ar nekovalentiem spēkiem, un satur 15% ogļhidrātu; TSH alfa apakšvienība neatšķiras no citu polipeptīdu hormonu (LH, FSH, cilvēka horiona gonadotropīna) apakšvienības. TSH bioloģisko aktivitāti un specifiskumu nosaka tā beta apakšvienība, ko hipofīzes tireotrofi sintezē atsevišķi un pēc tam pievienojas alfa apakšvienībai. Šī mijiedarbība notiek diezgan ātri pēc sintēzes, jo tireotrofu sekrēcijas granulas galvenokārt satur gatavo hormonu. Tomēr neliels skaits atsevišķu apakšvienību var tikt atbrīvotas TRH iedarbībā nevienlīdzīgā attiecībā.

Hipofīzes TSH sekrēcija ir ļoti jutīga pret izmaiņām seruma T4 un T3 koncentrācijās. Šīs koncentrācijas samazināšanās vai palielināšanās pat par 15–20% noved pie abpusējām TSH sekrēcijas izmaiņām un tās reakcijas uz eksogēnu TRH izmaiņām. T4–5-dejodāzes aktivitāte _hipofīzēir īpaši _augsta, tāpēc seruma T4 tur _tiek pārvērsts par T3 aktīvāk _nekā citos orgānos. Iespējams, tāpēc T3 līmeņa samazināšanās ₍ saglabājot normālu T4 koncentrāciju _serumā ), kas reģistrēta smagu netiroidālu slimību gadījumā, reti noved pie TSH sekrēcijas palielināšanās. Vairogdziedzera hormoni samazina TRH receptoru skaitu hipofīzē, un to inhibējošo ietekmi uz TSH sekrēciju tikai daļēji bloķē olbaltumvielu sintēzes inhibitori. Maksimālā TSH sekrēcijas inhibīcija notiek ilgu laiku pēc maksimālās T4 _un T3 koncentrācijas sasniegšanas _serumā. Turpretī strauja vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanās pēc tiroidektomijas atjauno bazālo TSH sekrēciju un tās reakciju uz TRH tikai pēc vairākiem mēnešiem vai pat vēlāk. Tas jāņem vērā, novērtējot hipofīzes-vairogdziedzera ass stāvokli pacientiem, kuriem tiek ārstēta vairogdziedzera slimība.

Hipotalāma TSH sekrēcijas stimulators tireoliberīns (tripeptīda piroglutamilhistidilprolinamīds) visaugstākajā koncentrācijā ir atrodams vidējā eminencē un lokveida kodolā. Tomēr tas ir atrodams arī citās smadzeņu daļās, kā arī kuņģa-zarnu traktā un aizkuņģa dziedzera saliņās, kur tā funkcija ir maz pētīta. Tāpat kā citi peptīdu hormoni, TRH mijiedarbojas ar hipotalāmu membrānas receptoriem. To skaits samazinās ne tikai vairogdziedzera hormonu ietekmē, bet arī palielinoties paša TRH līmenim ("samazinoties"). Eksogēnais TRH stimulē ne tikai TSH, bet arī prolaktīna sekrēciju, un dažiem pacientiem ar akromegāliju un hroniskiem aknu un nieru darbības traucējumiem - augšanas hormona veidošanos. Tomēr TRH loma šo hormonu sekrēcijas fizioloģiskajā regulācijā nav noteikta. Eksogēnā TRH pusperiods cilvēka serumā ir ļoti īss - 4-5 minūtes. Vairogdziedzera hormoni, iespējams, neietekmē tā sekrēciju, taču tā regulācijas problēma joprojām ir praktiski neizpētīta.

Papildus iepriekšminētajai somatostatīna un dopamīna inhibējošajai iedarbībai uz TSH sekrēciju, to modulē vairāki steroīdie hormoni. Tādējādi estrogēni un perorālie kontracepcijas līdzekļi pastiprina TSH reakciju uz TRH (iespējams, pateicoties TRH receptoru skaita palielināšanās uz hipofīzes priekšējās daļas šūnu membrānas), ierobežo dopamīnerģisko līdzekļu un vairogdziedzera hormonu inhibējošo iedarbību. Farmakoloģiskās glikokortikoīdu devas samazina TSH bazālo sekrēciju, tā reakciju uz TRH un tā līmeņa paaugstināšanos vakara stundās. Tomēr visu šo TSH sekrēcijas modulatoru fizioloģiskā nozīme nav zināma.

Tādējādi vairogdziedzera darbības regulēšanas sistēmā centrālo vietu ieņem hipofīzes priekšējās daļas tireotrofi, kas izdala TSH. Pēdējais kontrolē lielāko daļu vielmaiņas procesu vairogdziedzera parenhīmā. Tā galvenā akūtā iedarbība ir samazināta līdz vairogdziedzera hormonu ražošanas un sekrēcijas stimulēšanai, bet hroniskā iedarbība - līdz vairogdziedzera hipertrofijai un hiperplāzijai.

Tireocīta membrānas virsmā atrodas receptori, kas specifiski TSH alfa apakšvienībai. Pēc tam, kad hormons mijiedarbojas ar tiem, atklājas vairāk vai mazāk standarta reakciju secība polipeptīdu hormoniem. Hormonu-receptoru komplekss aktivizē adenilātciklāzi, kas atrodas uz šūnas membrānas iekšējās virsmas. Olbaltumviela, kas saistās ar guanīna nukleotīdiem, visticamāk, spēlē saistošu lomu hormonu-receptoru kompleksa un enzīma mijiedarbībā. Faktors, kas nosaka receptora stimulējošo iedarbību uz ciklāzi, var būt hormona β apakšvienība. Daudzas TSH iedarbības acīmredzot ir saistītas ar cAMP veidošanos no ATP adenilātciklāzes darbības rezultātā. Lai gan atkārtoti ievadīts TSH turpina saistīties ar tireocīta receptoriem, vairogdziedzeris noteiktu laiku ir rezistents pret atkārtotu hormona ievadīšanu. Šīs cAMP atbildes reakcijas uz TSH autoregulācijas mehānisms nav zināms.

TSH iedarbībā veidotais cAMP citozolā mijiedarbojas ar proteīnkināžu cAMP saistošajām apakšvienībām, kā rezultātā tās atdalās no katalītiskajām apakšvienībām un aktivizējas pēdējās, t. i., notiek vairāku proteīnu substrātu fosforilēšana, kas maina to aktivitāti un līdz ar to visas šūnas metabolismu. Vairogdziedzerī ir arī fosfoproteīnu fosfatāzes, kas atjauno atbilstošo proteīnu stāvokli. Hroniska TSH darbība izraisa vairogdziedzera epitēlija tilpuma un augstuma palielināšanos; pēc tam palielinās arī folikulu šūnu skaits, kas izraisa to izvirzīšanos koloīdā telpā. Tireocītu kultūrā TSH veicina mikrofolikulu struktūru veidošanos.

TSH sākotnēji samazina vairogdziedzera jodīda koncentrēšanas spēju, iespējams, cAMP mediētās membrānas caurlaidības palielināšanās dēļ, kas pavada membrānas depolarizāciju. Tomēr hroniska TSH iedarbība strauji palielina jodīda uzņemšanu, ko acīmredzot netieši ietekmē nesējmolekulu sintēzes palielināšanās. Lielas jodīda devas ne tikai kavē pēdējo transportēšanu un organizēšanos, bet arī samazina cAMP reakciju uz TSH, lai gan tās nemaina tā ietekmi uz olbaltumvielu sintēzi vairogdziedzerī.

TSH tieši stimulē tireoglobulīna sintēzi un jodēšanu. TSH ietekmē strauji un strauji palielinās vairogdziedzera skābekļa patēriņš, kas, iespējams, ir saistīts ne tik daudz ar oksidatīvo enzīmu aktivitātes palielināšanos, cik ar adenīna difosforskābes - ADP - pieejamības palielināšanos. TSH palielina piridīna nukleotīdu kopējo līmeni vairogdziedzera audos, paātrina fosfolipīdu cirkulāciju un sintēzi tajos, palielina fosfolipāzes A1 aktivitāti, kas ietekmē prostaglandīnu prekursora - arahidonskābes - daudzumu.

Kateholamīni stimulē vairogdziedzera adenilātciklāzes un proteīnkināžu aktivitāti, taču to specifiskā iedarbība (koloīdu pilienu veidošanās stimulēšana un T4 _un T3 sekrēcijas stimulēšana ₎ skaidri izpaužas tikai uz samazināta TSH līmeņa fona. Papildus ietekmei uz tireocītiem kateholamīni ietekmē asinsriti vairogdziedzerī un maina vairogdziedzera hormonu metabolismu perifērijā, kas savukārt var ietekmēt tā sekrēcijas funkciju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]