Sistēmiskās sarkanās vilkēdes cēloņi

Sistēmiskās sarkanās vilkēdes attīstības cēloņi joprojām nav skaidri, kas rada grūtības diagnostikā un ārstēšanā. Tiek pieņemts, ka slimības attīstību ietekmē dažādi endogēni un eksogēni faktori.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE) ir hroniska autoimūnas izcelsmes iekaisuma slimība, kam raksturīgi saistaudu un vairāku organisma sistēmu bojājumi. SLE etiopatoģenēze joprojām ir aktīvu pētījumu objekts, taču uzkrātie dati ļauj apgalvot, ka slimībai ir polietioloģisks raksturs, tas ir, tās attīstību izraisa daudzu faktoru - ģenētisko, epigenetisko, imunoloģisko, hormonālo un vides - mijiedarbība.

I. Ģenētiskā predispozīcija

SLE ģenētisko pamatu apstiprina augsta ģimenes agregācijas pakāpe, paaugstināts slimības risks monozigotiskiem dvīņiem un specifisku ģenētisko marķieru noteikšana. Starp nozīmīgākajiem ģenētiskajiem faktoriem jāizceļ šādi:

1. Galvenā histokompatibilitātes kompleksa (HLA) gēni
   Īpaši svarīgi ir HLA II klases alēles, jo īpaši HLA-DR2 un HLA-DR3, kas ir saistītas ar autoantigēnu prezentācijas traucējumiem un samazinātu toleranci pret tiem.

2. Komplementa sistēmas gēni
   C1q, C2 un C4 mutācijas vai deficīts pasliktina apoptotisko šūnu efektīvu izvadīšanu, kas veicina intracelulārā materiāla uzkrāšanos un autoimūnas atbildes attīstību.

3. Signalizācijas molekulu gēni un transkripcijas faktori
   IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 polimorfismi, kā arī TLR receptoru mutācijas (īpaši TLR7 un TLR9) pastiprina iedzimtās imunitātes aktivāciju, interferonu veidošanos un veicina autoagresijas attīstību.

Iedzimta predispozīcija nav obligāts SLE cēlonis, bet tā rada bioloģisku pamatu, uz kura patoloģiskie mehānismi tiek realizēti citu faktoru ietekmē.

II. Epigenetiskie mehānismi

Pēdējos gados epigenetiskie traucējumi tiek uzskatīti par galvenajiem faktoriem autoimūnu reakciju aktivizēšanā SLE gadījumā, īpaši, ja nav iedzimtu mutāciju. Galvenie epigenetiskie mehānismi ietver:

1. DNS hipometilācija.
   Ir pierādīts, ka SLE pacientu CD4⁺ T limfocītos ir samazināta gēnu, kas kontrolē virsmas receptoru un citokīnu, piemēram, CD11a, CD70 un CD40L, ekspresiju, metilēšana. Tas noved pie autoagresīvu šūnu patoloģiskas aktivācijas un proliferācijas.

2. Histonu modifikācijas traucējumi
   Histonu acetilēšana un metilēšana regulē piekļuvi ģenētiskajam materiālam. Izmaiņas šajos procesos maina galveno imūngēnu ekspresiju, tostarp to, kas regulē interferonu un citu iekaisumu veicinošu molekulu ražošanu.

3. MikroRNS (miRNS).
   Dažādu miRNS nelīdzsvarotība var ietekmēt imūnās atbildes regulēšanā iesaistīto mRNS stabilitāti un translāciju. Īpaši svarīgas ir miR-146a, miR-155, miR-21, kas iesaistītas TLR signalizācijas un B limfocītu aktivācijas regulēšanā.

Epiģenētiskās modifikācijas lielā mērā izraisa ārēji faktori, padarot tās par galveno saikni vides trigeru ieviešanā ģenētiski predisponētā augsnē.

III. Imunoloģiskās tolerances pārkāpums

SLE attīstības centrālais elements ir imūnās tolerances zudums pret saviem šūnu antigēniem. Šis zudums izpaužas šādos virzienos:

1. Autoagresīvu T-limfocītu aktivācija

Samazinātas regulējošo T šūnu (Treg) funkcijas apstākļos autoaktīvās CD4⁺ šūnas atpazīst pašantigēnus un inducē B šūnu atbildes reakciju.

2. B limfocītu hiperaktivācija un autoantivielu veidošanās

B-limfocīti, saņēmuši signālu no T-šūnām un dendritiskajām šūnām, diferencējas plazmas šūnās un sāk ražot autoantivielas pret DNS, histoniem, ribonukleoproteīniem un citiem kodola komponentiem.

3. Iedzimtās imunitātes aktivizēšana ar interferoniem

Plazmocitoīdās dendritiskās šūnas (pDC), ko aktivizē imūnkompleksi, kas satur DNS un RNS, ražo I tipa interferonus, kas pastiprina iekaisuma kaskādi un atbalsta autoimūno T un B šūnu aktivāciju.

IV. Hormonālā un dzimuma ietekme

Augstā SLE izplatība sieviešu vidū (attiecība līdz pat 9:1) norāda uz hormonālo faktoru svarīgu lomu patogenezē. Galvenie novērojumi:

• Estrogēni pastiprina imūnreakciju, palielinot antivielu veidošanos un aktivizējot T-helperus.
• Hormonālas svārstības pubertātes laikā, menstruālā cikla laikā, grūtniecības laikā vai hormonu terapijas laikā var izraisīt slimības izpausmi vai saasināšanos.
• Vīriešiem slimība ir smagāka, ko izskaidro kompensējoša hiperreakcija, ja nav estrogēnu aizsargājošas regulācijas.

V. Vides faktori

Neskatoties uz ģenētisko predispozīciju, slimību bieži izraisa ārēji faktori. Starp tiem:

• Ultravioletais starojums - izraisa keratinocītu bojājumus, apoptozi un kodolantigēnu izdalīšanos.
• Vīrusu infekcijas — Epšteina-Barra vīruss, citomegalovīruss, 6. tipa herpes vīruss — aktivizē iedzimto imunitāti un var veicināt molekulāro mimikriju.
• Zāles, piemēram, hidralazīns, prokainamīds, izoniazīds, hlorpromazīns utt., var izraisīt zāļu izraisītu vilkēdi.
• Gaisa piesārņojums — hroniska smalko daļiņu (PM2,5, NO₂) ieelpošana ir saistīta ar paaugstinātu SLE risku paaugstināta oksidatīvā stresa un epigenetisko mutāciju dēļ.
• Psihoemocionālais stress var modulēt imūnsistēmas neiroendokrīno regulāciju un darboties kā klīniskās izpausmes katalizators.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Secinājums

Tādējādi sistēmiskā sarkanā vilkēde ir vairāku cēloņfaktoru mijiedarbības rezultāts. Ģenētiskā predispozīcija veido pamatu imūnsistēmas regulācijas traucējumiem, taču slimības klīniskai izpausmei vairumā gadījumu ir nepieciešama pakļaušana ārējiem trigeriem, kas izraisa epigenetiskas modifikācijas, iedzimtās imunitātes aktivāciju un autoantivielu veidošanos. Šo cēloņu izpratne paver iespējas agrīnai diagnostikai, prognozēšanai un personalizētai pieejai SLE ārstēšanā.