Paroksizmālas nakts hemoglobīnūrijas mūsdienu diagnostikas un ārstēšanas metodes

Paroksizmāla nakts hemoglobinurija (APG) ir reti sastopama (bāreņu) slimība. Paroksizmālas nakts hemoglobinūrijas mirstība ir aptuveni 35% 5 gadu laikā pēc slimības sākuma. Diemžēl lielākajā daļā gadījumu joprojām netiek diagnosticēts. Klīniskās izpausmes ir dažādas un pacienti varētu novērot ar diagnozēm, piemēram, aplastiskās anēmijas, trombozi nezināmas etioloģijas, hemolītisko anēmiju, ugunsizturīgu anēmiju (mielodisplastisko sindromu). Pacientu vidējais vecums ir 30-35 gadi.

Braukšanas saiti patoģenēzē zaudējuma dēļ somatisku mutāciju, olbaltumvielu GPI-AP (glikoziētā fosfatidilinozitola enkura proteīnu) uz šūnu virsmas. Šis proteīns ir enkurs, kura zudums dažām svarīgām olbaltumvielām nevar pievienoties membrānai. Spēja pievienoties zaudēt daudz olbaltumvielas, kas izmanto diagnosticēšanai Paroksizmālā nakts hemoglobīnūriju ar immunophenotyping (eritrocītu CD59- granulocītu CD16-, CD24-, monocītu CD14-). Šūnas ar pētāmo olbaltumvielu neesamības pazīmēm tiek saukti par APG kloniem. Visi no šiem proteīniem ir, lai mijiedarbotos ar proteīnu komplementa sistēmas, jo īpaši ar C3b un C4b, iznīcinot enzīma kompleksus klasiskā un alternatīvo komplementa ceļiem, un tādējādi apturēt ķēdes reakciju sastāvā. Iepriekš minēto olbaltumvielu trūkums izraisa šūnu iznīcināšanu pēc komplekta sistēmas aktivācijas.

Paroksizmāla nakts hemoglobinūrija ir hemolītiski, trombotiski un citopēniski simptomi. Katram pacientam var būt viens, divi vai visi trīs sindromi.

"Classic" veida slimību izpausmēm sauc par izteikts hemolysis ± tromboze, kaulu smadzeņu šajā veidlapā - hypercellular. Izolētā veidā atsevišķas kombinācijas paroksismālās nakts hemoglobīnūrija un kaulu smadzeņu mazspēja (paroksismāla nakts hemoglobīnūrija + aplastisko anēmiju, paroksismāla nakts hemoglobīnūrija + mielodisplastiskais sindroms), ja nav izteiktas klīniskas izpausmes, bet ir netiešas laboratorijas pazīmes hemolysis. Visbeidzot, ir trešais, subklīniska forma, kurā klīniskie un laboratorijas pazīmes hemolysis, bet nav pietiekams, kaulu smadzenes un mazs (S 1%) APG-klons.

Hemolīzi ir lielā mērā, ka tai nav CD59 proteīns (membrānas inhibitoru reaktīvās līze (MIRL)) uz virsmas sarkano asins šūnu. Tāpēc hemolīzi in paroksismālo nakts hemoglobīnūriju intravaskulārai var parādīties tumšs urīns (gemosiderinuriya) un smagas vājumu. Laboratorijas fiksēts samazinājums haptoglobin (fizioloģiska aizsardzības reakcija ar hemolysis), paaugstināts laktāta dehidrogenāzes (LDH), pozitīvi paraugi par brīvu hemoglobīna urīnā (gemosiderinuriya), hemoglobīna līmeņa pazemināšanās pēc in retikulocītu palielināšanos, paaugstināts bilirubīna nesaistītā frakcija. Sample HEMA (hemolīzi kad pievienota asins paraugā dažiem pilieniem skābes) un saharozes zondes (saharozes pievienošana aktivizē komplementa sistēmu) tiek izmantotas, lai diagnosticētu paroksismālās nakts hemoglobīnūriju.

Šobrīd tiek uzskatīts, ka hemolīze plūst gandrīz nepārtraukti, bet tas ir iegūt laiku. Liels skaits bezmaksas hemoglobīna sāk kaskādi klīniskās izpausmes. Avidly sasaista brīvo hemoglobīna ar slāpekļa oksīda (NO), kas noved pie traucējumiem regulēšanas vienmērīgu muskuļu tonusu, trombocītu aktivāciju un agregāciju (sāpes vēderā, disfāgija, impotence, tromboze, plaušu hipertensija). Bezmaksas hemoglobīna nav piesaistīts haptoglobin, nieru bojājumu (akūts tubulonekroz, pigments nefropātija), un pēc dažiem gadiem, var izraisīt nieru mazspēju. Tumšs urīns no rīta ir saistīts ar aktivizēšanu komplementa sistēmas dēļ respiratoru acidozi miega laikā. Par tumšs urīns, dažiem pacientiem nav, kad citas laboratoriskās pazīmes hemolysis (paaugstināts LDH), ir saskaņā ar diagnozi un izskaidrot saistošas brīvā hemoglobīna ar haptoglobin un slāpekļa oksīda hemoglobīna reabsorbciju nierēs.

Tromboze tiek diagnosticēta 40% pacientu un ir galvenais nāves cēlonis, visbiežāk aknu vēnu tromboze (Badd-Chiari sindroms) un PE. Tromboze paroksizmālo nakts hemoglobīnūriju ir iezīmes: bieži sakrīt ar epizodēm hemolysis un notiek, neskatoties uz notiekošo antikoagulantu terapiju un nelielu APG-klons. Patofizioloģisks pamatojums tromboze apspriest trombocītu aktivizāciju trūkuma dēļ CD59, aktivizējiet endotēlija, pavājināta fibrinolīzei, veidošanos mikrodaļiņu ieved un fosfolipīdu asinīs, kā rezultātā tika aktivizēts komplementa sistēmas. Vairāki autori norāda, ka palielinās D-dimēru un sāpes vēderā, jo tie ir galvenie trombozes prognozētāji.

Kaulu smadzeņu mazspējas sindroma patoģenēze paroksizmālas nakts hemoglobīnūrijas gadījumā ir neskaidra. Kaulu smadzenēs eksistē normālas kaulu cilmes šūnas (GPI +) un mutated šūnas (GPI). Bieži vien pacientēm ar aplastisko anēmiju un mielodisplastisko sindromu ir neliels (mazāk nekā 1%) APG klons.

Zelta standarts paroksiskuma nakts hemoglobinurijas diagnostikai ir perifērisko asiņu šūnu imūnfenotipēšana APG klona klātbūtnē. Beigās pētījuma norādīja izmēru klona-APG sarkano asins šūnu (CD 59-), granulocītu (CD16-, CD24-) un monocītu (CD14-). Vēl viena diagnostikas metode ir FLAER (fluorescenti iezīmēta neaktīvs toksīns aerolysin) - aerolizin bakteriāla toksīna marķētas ar luminiscences etiķetes, kas saistās ar GPI proteīnu un iniciēt hemolīzi. Šīs metodes priekšrocība ir iespēja pārbaudīt visas šūnu līnijas vienā paraugā, trūkums ir tāds, ka nav iespējams testēt ar ļoti mazu granulocītu daudzumu, kas tiek novērots ar aplastisko anēmiju.

Ārstēšanu var iedalīt balstterapijā, trombozes profilaksē, imūnsupresijā, eritropoēzes stimulācijā, cilmes šūnu transplantācijā, ārstēšanā ar bioloģiskiem līdzekļiem. Atbalsta terapija ietver eritrocītu pārliešanu, folijskābes, B12 vitamīna, dzelzs preparātu iecelšanu. Lielākā daļa pacientu ar "klasisku" paroksismiskās nakts hemoglobinurijas formu ir atkarīgas no asins pārliešanas. Hemohromatozi ar sirds un aknu bojājumiem pacientiem ar paroksizmālu nakts hemoglobinurija ir reti, jo hemoglobīns tiek filtrēts urīnā. Aprakstītas nieru hemosiderozes gadījumi.

Trombozes profilaksi veic varfarīns un mazmolekulārs heparīns, INR līmenis ir 2,5-3,5. Trombozes risks nav atkarīgs no APG klona lieluma.

Imūnsupresiju veic ar ciklosporīnu un antitumocītu imūnglobulīnu. Akūtas hemolīzes laikā prednizolons tiek ievadīts īsā laikā.

Cilmes šūnu transplantācija ir vienīgā metode, kas dod iespēju pilnīgi izārstēt. Diemžēl donoru atlases komplikācijas un grūtības, kas saistītas ar alogēno transplantāciju, ierobežo šīs metodes izmantošanu. Pacientiem ar paroksizmālu nakts hemoglobinurija mirstība alogēnajā transplantācijā ir 40%.

Kopš 2002. Gada pasaulē tiek izmantots ekulizumabs, kas ir bioloģisks aģents. Zāles ir antivielas, kas bloķē komplementa sistēmas C5 komponentu. Lietošanas pieredze parādīja izdzīvošanas pieaugumu, hemolīzes un trombozes samazināšanos, dzīves kvalitātes uzlabošanos.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Paroksizmāla nakts hemoglobinūrijas "klasiskā" varianta klīniskā lieta

Pacients D., 29 gadi. Sūdzības vājuma, dzeltenā krāsa sklēras, tumšs urīns no rīta, dažas dienas - urīns ir dzeltens, bet duļķains ar nepatīkamu smaržu. 2007. Gada maijā vispirms parādījās tumšs urīns. 2007. Gada septembrī viņa tika pārbaudīta Hematoloģijas pētniecības centrā (SSC), Maskavā. Pamatojoties uz klātbūtnē pozitīvo paraugu Hema un saharozes paraugā, kurā konstatētā asinīs par 37% (norma - 0) klons eritrocītus immunophenotype CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anēmija, asins retikulocitoze līdz 80% (norma - 0,7-1%), hiperbilirubinēmiju ar netiešu bilirubīna tika diagnosticēta kā paroksismālo nakts hemoglobīnūriju, sekundāro folievo- un dzelzs deficīta anēmija.

2008. Gadā 2008. Gada jūnijā 37 nedēļas ķeizargrieziena daļa tika veikta saistībā ar daļēju placentas atgrūšanos un augļa hipoksijas draudiem. Pēcoperācijas periods bija sarežģīts ar akūtu nieru mazspēju, smagu hipoproteinēmiju. Intensīvās terapijas fona laikā OPN izzuda ceturtajā dienā, asinsspiediens atkal normalizējās, retinoza sindroms tika pārtraukts. Pēc nedēļas temperatūra paaugstinās līdz 38-39 ° C, vājums, drebuļi. Metroendometritu diagnosticēja. Veikta terapija bija neefektīva, tika veikta dzemdes izvadīšana ar caurulītēm. Pēcoperācijas periods bija sarežģīts ar aknu mazspēju ar holestāzes, citolīzes, mezenhimālas iekaisuma, smagas hipoproteinēmijas, trombocitopēnijas sindromiem. Saskaņā ar ultraskaņu, ir diagnosticēta aknu vēnu un portveida vēnu tromboze. Tika veikta antibakteriāla un antikoagulanta terapija, hepatoprotektoru ieviešana, prednizolons, FFP aizstājterapija, EMOLT, tromboconcentrāts.

Viņa tika atkārtoti hospitalizēta Valsts Zinātniskajā centrā sakarā ar portāla trombozi un aknu vēnām, plaušu artērijas nelielu filiāļu trombozi, infekcijas komplikāciju attīstību, strauji palielinoties ascītam. Veikta intensīva antikoagulanta terapija, antibiotiku terapija izraisīja porainās renīna vēnas daļēju reanalizāciju un aknu vēnām, tika konstatēts ascītu samazinājums. Vēlāk ilgu laiku pacients tika injicēts ar zemu molekulāro svaru heparīna-tseksaīnu.

Pašlaik laboratoriskie rādītāji uzglabā pacienta hemolīzi - hemoglobīna līdz 60-65 g / l (normāls 120-150 g / l), retikulocitoze līdz 80% (norma - 0,7-1%), paaugstināts LDH līmeni līdz 5608 U / n (norma - 125-243 U / l), hiperbilirubinēmija un 300 mikromoli / l (norma - 4-20 mikromoli / l). Immunophenotyping no perifēro asiņu - kopējā vērtība erythrocytic klons APG 41% (norma - 0), granulocītu - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monocīti - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . Pastāvīgs aizvietošanas terapija mazgā eritrocītus (2-3 pārliešana ik pēc 2 mēneši), folijskābes, dzelzs preparāti, B vitamīns ₁₂. Ņemot vērā ļoti augstu trombogenisko risku, tiek veikta terapija ar varfarīnu (INR 2,5). Pacientu ievada valsts APG reģistrā, lai plānotu ārstēšanu ar zālēm ekulizumabu.

Klīniska aplastiskās anēmijas un paroksizmāla nakts hemoglobinurija kombinācija

Pacients E., 22 gadi. Sūdzas par vispārēju vājumu, tinītu, asiņošanu, ķermeņa saspiešanu, svara zudumu 3 kg, ķermeņa temperatūras paaugstināšanos līdz 38 g.

Slimības sākums ir pakāpenisks, apmēram 1 gads, kad sāk parādīties sāpes uz ķermeņa. Pirms sešiem mēnešiem pievienojās asiņošanas smaganas, palielinājās vispārējais vājums. 2012. Gada aprīlī hemoglobīna līmenis samazinājās līdz 50 g / l. CRH veica terapiju ar B ₁₂ vitamīnu , bet dzelzs preparāti nedeva pozitīvu efektu. In hematoloģiskas departments RSC - smagas anēmijas, Hb - 60 g / l, leikopēnija 2.8x10 ⁹ / L (normāls - 4.5-9x10 ⁹ / l), trombocitopēnija 54h10 ⁹ / L (normāls - 180-320x10 ⁹ / l), palielinot LDG - 349 Е / л (norma ir 125-243 Е / л).

Saskaņā ar kaulu smadzeņu aspirācijas biopsiju, megakariocītu dīgtspējas samazināšanās. Immunophenotyping no perifēro asiņu - kopējais daudzums APG-erythrocytic klons 5.18% granulocītu - FLAER- / CD24 - 69,89%, monocītu - FLAER- / CD14- 70,86%.

Pacientu trīs reizes pārlieta ar eritrocītu masu. Pašlaik tiek apsvērta alogēno cilmes šūnu transplantācijas iespēja vai bioloģiskās terapijas iecelšana.

KSMU Slimnīcu terapijas katedras asistente Kosterina Anna Valentinovna. Mūsdienu paroksismiskās nakts hemoglobinūrijas diagnostikas un ārstēšanas metodes // Praktiskā medicīna. 8 (64) 2012. Gada decembris / 1. Sējums

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]