Kombinēta T un B šūnu imūndeficīta simptomi

Cilvēkiem smags kombinētais imūndeficīts pirmo reizi tika aprakstīts 1950. Gadā Šveicē vairākos zīdaiņos ar limfopēniju, kas mirst no infekcijām pirmajā dzīves gadā. Tāpēc daudzus gadus literatūrā bija izteiciens "Šveices tips TKIN". Turpmākajos gados tas ir konstatēts, ka smags kombinēts imūndeficīts satur daudzus sindromiem ar dažādu ģenētisko rakstura un dažādu veidu mantojuma (X-enchained 46% gadījumu un autosomāli recesīvā 54%). SCID kopējā biežums ir 1:50 000 jaundzimušo. Šobrīd zināms Ģenētiskā daba apmēram 15 formas SCID ka, pamatojoties uz atšķirībām imunoloģisko fenotipu, var iedalīt 5 grupās: T-B + NK + TB- NK + T-B + NK-, T + B + NK- un T -B-NK-.

Smagā kombinētā imūndeficīta galvenās klīniskās izpausmes praktiski nav atkarīgas no ģenētiskā defekta. Pacientiem ar SCID raksturo sākumā, pirmajās nedēļās un mēnešos dzīves sākums no klīniskās slimības izpausmes veidā hipoplastikas limfātiskos audos, ilgstoša caureja, malabsorbcija infekcijas ādas un gļotādu, pakāpenisku iznīcināšanu elpošanas trakta. Infekcijas izraisītāji ir baktērijas, vīrusi, sēnītes, oportūnistiski mikroorganismi (galvenokārt Pneumocyctis carini). Citomegalovīrusa infekcija notiek intersticiālas pneimonijas formā, hepatīts, enterovīruss un adenovīruss izraisa meningoencefalītu. Liela daļa ir atrodama gļotādu un ādas kandidozā, onihomikoze. Raksturīgs ir reģionālās un / vai vispārējās BCG infekcijas attīstība pēc vakcinācijas. Smagas infekcijas fona apstākļos fiziskā un mehāniskā attīstība atpaliek. Būtu jāatceras, ka pat klātbūtnē smagu kombinēto imūndeficītu zīdaiņiem nebija uzreiz attīstīties visiem iepriekšminētajiem simptomiem, un 2-3 mēnešu laikā tie var augt un attīstīties gandrīz normāli, it īpaši, ja BCG vakcinācija netika darīts. Transplacentāra nodošana no mātes limfocītu reakcija var izraisīt simptomus, "transplantāta atgrūšanas" slimības (GVHD), šajā gadījumā, ko sauc par augļa GVHD. Tas izpaužas galvenokārt kā ādas eritēma vai papulai izsitumi un aknu bojājumi.

Laboratoriskajā pārbaudē vairumā gadījumu ir izteikta limfopēnija, hipogammaglobulinēmija un limfocītu proliferatīvās aktivitātes samazināšanās. Limfocītu tuvums normālam skaitlim var būt transplacentāra limfocītu pārnese no mātes. Kā minēts iepriekš, T-limfocīti ir būtiski samazināti visās smagā kombinētā imūndeficīta formās, bet B limfocītu un NK šūnu skaits un funkcija ir atkarīga no ģenētiskā defekta, kas ir pamatā SCID. Retos gadījumos tiek novērota normāla imūnglobulīnu koncentrācija, bet to nepietiekamā specifika noved pie humorālās saites pilnīgas neefektivitātes. Tālāk mēs aplūkosim dažas smagas kombinētās imūndeficīta formu patogēzes pazīmes.

Dažādu smagu kombinēta imūndeficīta formu molekulārās ģenētiskās īpašības

T-B- NK-TKIN

• Retikulu disgēnija

Retikulārais disgenezisms ir reti sastopama smagas kombinētas imūndeficīta forma, kurai ir traucēta limfoīdo un mieloīdo progenitoru nogatavošanās agrīnā kaulu smadzeņu attīstības stadijā. Domājams, ka autosomāli recesīvs mantojums, bet slimības retums nav pierādīts. Slimības molekulārā ģenētiskā bāze nav zināma. Slimībai raksturīga smaga limfopēnija, granulocitopēnija, trombocitopēnija, smagas infekcijas, kas izraisa pacientu agrīnu nāvi.

T-B + NK- SCID

• X-saistīts smags kombinēts imūndeficīts

X-saistīts TKIN vai g-deficīts ir visizplatītākā forma (vairāk nekā 50% visu smagu kombinētu imūndeficītu formu). Tas attīstās, sekojot 2, 4, 7, 9, 15 interleikīna receptoru ķēdes (CD132) gēna mutācijai. Mutācija ķēdē noved pie receptoru blokādes, kā rezultātā mērķa šūnas nespēj reaģēt uz attiecīgo interleikīnu darbību. Šiem pacientiem attīstoties imunoloģiskajiem traucējumiem, ir raksturīga T šūnu un NK šūnu trūkums un B šūnu skaita palielināšanās. T-šūnu regulējuma trūkuma dēļ B-šūnu imūnglobulīnu ražošana strauji samazinās.

• Jak3 deficīts

Janus-Jak3 ģimenes tirozīnkināāzei ir nepieciešams pārnest aktivācijas signālu no kopējās ligzdas IL2, 4, 7, 9, 15 šūnas kodolam. Jak3 deficīts izraisa tādus pašus dziļākos T- un NK šūnu diferenciācijas pārkāpumus kā vispārēju cohosh trūkumu. Imūnās patoloģijas un klīniskās izpausmes pacientiem ar Jak3 deficītu ir līdzīgas X-saistītas SCID klīniskajām izpausmēm.

• Defekts CD45

Transmisīvās olbaltumvielu tirosīna kināzes CD45, kas raksturīgas hematopoētiskajām šūnām, ir nepieciešama signāla pārnešanai no antigēna T- un B-šūnu receptora. CD45 gēna mutācijas izraisa SCID attīstību, ko raksturojas ar strauju T šūnu skaita samazināšanos, normālu B šūnu saturu un pakāpenisku seruma imūnglobulīna koncentrācijas samazināšanos. NK limfocītu skaits ir samazināts, bet ne pilnībā.

T-B- NK + TKIN

• Kopējais RAG1 / RAG2 deficīts

Rekombinācijas aktivējošo gēnu (RAG1 un RAG2) olbaltumvielu produkti ierosina imūnglobulīnu un T-šūnu receptoru veidošanos, kas nepieciešami B- un T-šūnu diferenciācijai. Tādējādi RAG gēnu mutācijas izraisa smagu kombinētu imūndeficītu. Ar šo imūndeficīta formu T un B šūnās nav, bet NK šūnu skaits ir normāls. Imūnglobulīnu līmenis serumā ir strauji samazināts.

• Radiosensitivitāte TKIN (artēmijas deficīts)

In 1998 godu tika identificēti pacienti ar T-B-NK + smagu kombinētu imūndeficītu, kurai nav mutācija gēns RAG1 / RAG, kas raksturīga ar augstu jutību pret jonizējošo starojumu un kam traucējumi divpavedienu DNS pārtraukumiem (DNA double strand pārtraukums remonta) atgūšanu, T un B limfocīti atpazīt antigēnu molekulas caur T šūnas receptors (TCR) un immunoglobulinoz. Antigēnu specifisko porcijas šiem receptoriem sastāv no trim segmentiem: V- (mainīga), D (dažādība) un J (asociācija). Polimorfisms antigēnu specifisko TCR un imūnglobulīna nelielām porcijām nodrošināts process somatiskajā rearranzhirovki un V (D) J rekombinācijas ceļā. Šajā procesā rekombināciju imūnglobulīnu gēnu un TCR RAG olbaltumvielu inducēt divpavedienu DNS pārtraukumiem. Atjaunošana radiācijas izraisīto DNS pārtraukumiem un spontāns jāiesaista vairāku proteīnkināţu un nesen identificēto faktoru sauc Artemis. Ir nepieciešama artēmija, lai pārtrauktu šūnu ciklu DNS bojājumu gadījumā.

Artemīzes gēna mutācija izraisa autosomālu recesīvu smagu kombinētu imūndeficītu ar paaugstinātu radiosensitivitāti, ko raksturo T un B limfocītu trūkums un hromosomu nestabilitāte. Klīnisko izpausmju atšķirīgā iezīme, papildus tām, kas raksturīgas scex SCID, ir mutes gļotādas noma līdzīgu bojājumu un citu lokalizāciju klātbūtne.

T-B + NK + TKIH

• IL-7R deficīts

T- un B-šūnu priekštecēji izsaka funkcionālu IL7R, kas sastāv no ķēdes un kopējas ķēdes. Šīs receptora izpausme ir kritiska T-limfocītu nogatavināšanai, taču tā nav būtiska B-limfocītu attīstībai. Alfa-IL-7R gēna mutācijas izraisa SCID attīstību, ar TB-NK + fenotipu un ievērojamu seruma koncentrācijas samazināšanos; imūnglobulīni.

T + B + NK- SCID

2001. Gadā pirmo reizi Gilmour KC et al. Aprakstīts pacients ar zemu absolūtu T-limfocītu skaitu, parasto B šūnu skaitu un pilnīgu NK šūnu trūkumu. Kaut arī ķēdē vai JAK3 nav konstatētas mutācijas, funkcionālie pētījumi parādīja, ka JAK3 fosforilēšana pārtrauca IL2R kompleksu. Sekojoša citometriskā analīze parādīja ievērojamu IL15 receptora (IL15Rbeta) beta ķēdes ekspresijas pazemināšanos. Tomēr IL15Rbeta gēna mutācijas nevarēja konstatēt, liecinot par transkripcijas defektiem, kas bija saistīti ar IL15Rbeta ķēdes ekspresijas trūkumu.

• Purīna apmaiņas fermentu deficīts

Deficīts divus fermentus, kas katalizē purīna vielmaiņu - Adenozīndezamināze (ADA) un purinnukleozidfosfarilazy (PNP), ir saistīts ar attīstību kombinēto imūndeficītu. Sakarā ar to, ja šo fermenti ar toksisku produktu uzkrāties šūnās - deeoksiadenozin un dezoksiguanozīna, daļēji fosforilēt limfoīdo šūnu, pārveido atbilstošajos dezoksinukleozīdu trifosfāts. Šo produktu toksicitāte ir īpaši svarīga ātri dalot šūnām un tās veido inhibējot DNS sintēzi, apoptozes inducēšanu, un citi piederumi metilēšanas. Abi minētie apstākļi ir heterogēnu klīniskas izpausmes atkarībā no atrašanās vietas mutāciju gēnu, kas ir kopā kā rezultātā cieš funkciju attiecīgā fermenta.

• Adenozīna deamināzes (ADA) deficīts

Adenozīna deamināzes deficīts ir viena no pirmajām identificētajām SCID formām. Gēna adenozīna deamināze ir 20 μl / ml. ADA gēna mutācijas ir vairāk nekā 50 varianti. Pastāv saikne starp ģenētiski noteikto adenozīna deamināzes darbības atlikumu un metabolisko un klīnisko fenotipu. ADA izpaužas dažādos audos, it īpaši tās izpausmē nenobriedušajos timocītos un limfocītos, jo šūnas ir nogatavojušās, ADA ekspresija samazinās. Ar adenozīna deamināzes deficītu šūnās uzkrājas dezoksidanosīna trifosfāts un S-adenozils homocisteīns. Šie metabolīti kavē TT un B limfocītu proliferāciju.

Vairumam pacientu ar adenozīna deamināžu deficītu visas SCID pazīmes parādās agrīnā vecumā. Tas parasti ir pacients ar viszemāko limfocītu skaitu un agrākām un smagām izpausmēm. Šiem pacientiem nav māšu limfocītu iegremdēšanas. Papildus imunoloģiskajam, purīna metabolismu var izraisīt skeleta traucējumi. Tādējādi, veicot rentgena pārbaudi, palielinās kaulu-hondrālas locītavas (tāpat kā raheti), plaušu galu paplašināšanās, iegurņa displāzija. Pacienti aprakstīja arī šādas neiroloģiskas pārmaiņas: nistagmu, sensoro kurlumu, spazmas traucējumus, traucētu psihomotoru attīstību (neatkarīgi no infekcijām). Bieža adenozīna deamināžu deficīta pazīme ir transamināžu palielināšanās, kas, iespējams, liecina par toksiska hepatīta klātbūtni.

Pēdējos gados ir aprakstīti varianti ar "novēlotu ADA deficītu" un tiek konstatēti pat veseliem indivīdiem ar daļēju enzīma deficītu.

Pacientu ar ADA deficītu smagas izpausmes vadība ir praktiski tāda pati kā citu SCID. Tomēr eksperimenta metode ir nomainīt intramuskulāru terapiju ar PEG-ADA fermentu devā 15-30 mg / kg / nedēļā. Defektu korekcijai ir nepieciešama ilgstoša un pastāvīga ārstēšana. T limfocītu skaits un funkcija parasti uzlabojas līdz 6-12 nedēļu terapijai, bet pat pēc ilgstošas ārstēšanas (10 gadi) lielākajai daļai pacientu saglabājas limfopēnija un mitogēna atbildreakcija.

• Purīna-nukleosondifosforilāzes deficīts (PNP)

PNP gēns atrodas 14ql3. Atšķirībā no ADA, purīna nukleozīnu fosforilāzes aktivitāte palielinās ar T limfocītu nobriešanu. Ar PNP deficītu šūnās uzkrājas deoksiguanozīna trifosfāts, kas inhibē T-limfocītu proliferāciju.

Kā ar Adenozīndezamināze deficītu, lielākā daļa pacientu ar deficītu purīna-nukleozndfosforilazy klīniskām izpausmēm SCID attīstīties zīdaiņa vecumā, lai gan atsevišķos gadījumos aprakstītas vēlāk sākt. Sindromi, kas saistīti ar deficītu PNP un ir lithemia urikuriya. Bieži pacientiem ar deficītu purīna-nukleozndfosforilazy novērota autoimūna (hemolītisko anēmiju, trombocitopēniju, neytroleniya, sistēmiskā sarkanā vilkēde) un neiroloģiskiem (plegia, parēze, ataksija, trīce, garīgas atpalicības) simptomi. Pacienti ar palielinātu vēža tendenci. Laboratoriskie pētījumi ir bijusi krasi samazinājās T limfocītu un parasti normālu skaitu B limfocītiem. Manifestācija disregulāciju B limfocītu ir paaugstināt līmeni imūnglobulīnu, gammopātija, klātesot autoantivielu.

• MHC II trūkums

Sindroms "tukšais limfocītu" ir iedzimta imūndeficīta, izstrādājot trūkuma dēļ virsmas izpausmes klases II molekulām ar tādu galvenā audu saderības kompleksa šūnām (MHC II). Ar šo slimību defektu dēļ no gēniem, kas kontrolē MHC II, ne izteiksme notiek tās molekulu, kas nepieciešami diferenciācijas un aktivizēšanas CD4 + šūnas, kas sagrauta atlases T-šūnu aizkrūts dziedzeris, un attīstās smagā imūndeficīta. Bojātie gēni kodē četrus ļoti specifiskus transkripcijas faktorus (RFXANK, RFX5, RFXAP un SITA), regulējot MHC II izpausmi. Pirmie trīs ir RFX (Regulator F koeficients X), trimerisks, DNS saistošais komplekss, kas regulē visus MHC II promotorus. CIITA (II klases Trans aktivators) ir nesaistošs DNS kopaktivators, kas kontrolē MHC II ekspresiju.

Slimība ir raksturīga tipiskām SCID klīniskajām pazīmēm, kuras, tomēr, notiek vieglāk. Tādējādi 9 neārstētiem pacientiem ar šo slimību grupā vidējais paredzamais dzīves ilgums bija 7 gadi.

Laboratorijas pētījumā CD4 + limfocītu skaits ievērojami samazinājās, normālu normālu CD8 + limfocītu skaitu. Dažiem pacientiem neizpaužas ne tikai MHC II molekulas, bet arī MHC I. Kopumā T šūnu reakcija ir izteikta nepietiekama, arī strauji samazinās imūnglobulīnu daudzums.

• TAP deficīts

TAP {Transporter Saistīts proteīns), ir nepieciešams, lai pārvadātu antigēnu peptīdu endollazmatichesky retikulas un pievienojot tos MHC I klases Atklāti TAP (TAP1 un TAP2) 1 un 2 apakšvienību defekti. Tipiski laboratorijas izpausmes pacientiem ar deficītu TAP ir: trūkums ekspresijas MHC I klases, close to normālu līmeni imūnglobulīnu (dažiem pacientiem bija selektīvu IgM deficīts), trūkums antivielu reakcijas uz polisaharīda antigēnu. Dažādiem pacientiem uzrādīja normāli vai pakāpeniski samazinās vairākus T limfocītu CD8 citi limfocītu apakšgrupas kopumā bija normāli. Ar šo CIN formu, ir augsta jutība pret baktēriju gļotādu elpceļu infekcijām, ir raksturīgas granulomatozas ādas bojājumi. Vīrusu infekcijas un infekcijas, ko izraisa intracelulārie patogēni, ir reti sastopamas. Individuāli pacienti aprakstīja asimptomātisku kursu un novēloti parādīja imūndeficīta klīniskās izpausmes.

• Defekts CD25

Mutācijas gēna no alfa ķēdes IL-2 receptora (IL2Rct) {CD25) izraisīja attīstību CIN ar skaita samazināšanos un pārkāpšanu izplatīšanas perifēro T-šūnu un normālu B-šūnu attīstību. Par thymocytes diferenciācija nav bojāta, bet, neskatoties uz parastās izpausmes CD2, CD3, CD4 un CD8, CD25, garozas thymocytes nav izteikt CD1. Pacientiem ir paaugstināta uzņēmība pret vīrusu infekcijām (CMV et al.), Kā arī no mazotnes cieš atkārtotu baktēriju un sēnīšu infekcijas, hroniska caureja, pacientiem arī norāda limfoproliferācija, līdzīgi, ka Alpos. Tiek pieņemts, ka tā ir balstīta uz noteikumu pārkāpšanu, apoptozes ar aizkrūts, rezultātā paplašināšanu autoreactive klonu dažādos audos.

• CBZ un CD3e deficīts

T šūnu antigēnu atpazīšanas receptoru komplekss sastāv no T šūnu receptora (TCR) un CD3 molekulas. Ir divu veidu TCR, no kuriem katrs sastāv no divām peptīdu ķēdēm - ab un yv. Galvenais funktsiey- TCR saistošs ir antigēnais peptīds, kas saistīts ar produktu galvenā audu saderības kompleksa, kas ir CD3 - antigēna pārraides signālu šūnā. CD3 ietver 4-5 veidu molekulas. Visas kompleksa CD3 (y, v, e, £, t) ķēdes ir transmembrānas olbaltumvielas. Mutācijas ar y, v vai £ gēnu ķēdēm noved pie pieaugušo T šūnu skaita samazināšanās ar zemu TCR izteiksmi. Ķēžu e gēna mutācijas izraisīja timocītu diferenciācijas pārkāpumu CD4-CD8- līmenī. Cilvēkam deficīts CD3 samazina summu, CD8 + T limfocītu un CD4 + CD45RA +, saturu CD4 + CD45R0 +, B un NK-šūnu un koncentrāciju serumā imūnglobulīnu - normāla. Klīniskais fenotips ar CD3y un CD3e deficītu atšķiras pat starp vienas ģimenes locekļiem no izpausmēm līdz diezgan maigam slimības kursam.

• Defekts ZAP70

Protein ģimenes tirozīnkināzes ZAP70 / Syk ir liela loma, nododot signālu no antigēna-atzīst receptoru, tie ir nepieciešami normālai attīstībai T limfocītus. Ab T limfocītu diferenciācijai nepieciešams ZAP70. Ar ZAP70 deficītu attīstās selektīvs CD8 + šūnu deficīts. CD4 + cirkulējošo šūnu skaits ir normāls, bet tiem ir izteikti traucējumi, kas izpaužas kā IL-2 ražošanas trūkums un proliferatīvā darbība. Imūnglobulīnu koncentrācija serumā ir samazināta.