Kaulu smadzeņu hematopoētiskās cilmes šūnas un kaulu smadzeņu transplantācija

Šūnu transplantoloģija nesākās ar embrionālo cilmes šūnu atvasinājumiem, bet gan ar kaulu smadzeņu šūnu transplantāciju. Pirmie eksperimentālās kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi gandrīz pirms 50 gadiem sākās ar dzīvnieku izdzīvošanas analīzi pilnīgas apstarošanas laikā, kam sekoja kaulu smadzeņu hematopoētisko šūnu infūzija. Klīnikā tika pētīta singenētiskās kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāte akūtas leikēmijas ārstēšanā, kas rezistenta pret radioķīmijterapiju, un pirmo reizi tika veikta plaša mēroga pacientu ar akūtām leikēmijas formām izmeklēšana, kuriem tika veikta kaulu smadzeņu transplantācija no HLA identiskiem radniecīgiem donoriem. Pat tad septiņos akūtas mieloblastiskas leikēmijas gadījumos un sešos akūtas limfoblastiskas leikēmijas gadījumos kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultātā bija iespējams sasniegt pilnīgu remisiju, kas ilga 4,5 gadus bez uzturošās terapijas izmantošanas. Sešiem pacientiem ar akūtu mieloīdo leikēmiju dzīvildze bez slimības pēc vienas kaulu smadzeņu alotransplantācijas pārsniedza 10 gadus.

Pēc tam atkārtoti tika veikta retrospektīva kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultātu analīze. Kalifornijas Universitātes Losandželosā veiktā pētījumā tika salīdzināta kaulu smadzeņu alotransplantācijas un lielas devas citozīna-arabinozīda terapijas efektivitāte akūtas mieloleikozes gadījumā remisijas I fāzē (pacientiem vecumā no 15 līdz 45 gadiem). Pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas tika novērots zemāks recidīvu biežums (40% pret 71%), taču netika reģistrētas ticamas starpgrupu atšķirības recidīvu nesaturošā un kopējā dzīvildzē. Vēlāk tika atklāts, ka slimības fāze kaulu smadzeņu transplantācijas laikā ir viena no kritiskajām pazīmēm, kas nosaka izdzīvošanu pēc transplantācijas. Kanādas zinātnieku pētījumi parādīja, ka kaulu smadzeņu transplantācija hroniskajā fāzē dod daudz labākus rezultātus nekā hroniskas mieloleikozes akcelerācijas periodā vai blastu krīzē.

Prospektīvā, randomizētā pētījumā, ko veica J. Reiferss un līdzautori (1989), tika iegūtas pirmās uz pierādījumiem balstītās kaulu smadzeņu alotransplantācijas priekšrocības salīdzinājumā ar hemoblastožu ārstēšanu, izmantojot tikai ķīmijterapijas līdzekļus - trīsdesmit mēnešu dzīvildze bez recidīva bija 4 reizes lielāka pēc allogēno kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem. Pēc tam tika sniegti dati par ilgstošu remisiju 50% pacientu ar akūtu mieloblastisku leikēmiju kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultātā, kuriem iepriekš bija vismaz 2 indukcijas ķīmijterapijas cikliem rezistence.

Tajā pašā laikā gandrīz visos pētījumos kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultāti hroniskas mieloleikozes blastu krīzes laikā bija negatīvi. Šādiem pacientiem dzīvildze bez recidīva pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas strauji un progresīvi samazinājās, sasniedzot attiecīgi 43, 18 un 11% 100 dienu, 1 gada un 3 gadu laikā, savukārt slimības recidīva varbūtība 2 gadu laikā sasniedza 73%. Tomēr kaulu smadzeņu alotransplantācija dod pacientam, kaut arī nelielu, dzīvības iespēju, savukārt pat kombinētā ķīmijterapija pilnībā nespēj nodrošināt šīs kategorijas pacientu ilgtermiņa izdzīvošanu. Vēlāk tika pierādīts, ka dažreiz, veicot ķīmijterapiju hroniskas mieloleikozes gadījumā limfoīdā tipa blastu krīzes fāzē, ir iespējams panākt īslaicīgu remisiju. Ja šajā periodā tiek veikta allogēna kaulu smadzeņu transplantācija, izdzīvošanas varbūtība pēc transplantācijas palielinās līdz 44%.

Pētot faktorus, kas ietekmē izdzīvošanu un recidīvu rādītājus pacientiem ar hronisku mieloleikozi pēc allogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas hroniskajā fāzē, ir secināts, ka vislabākie rezultāti ir saistīti ar pacienta vecumu līdz 30 gadiem, kaulu smadzeņu transplantāciju 2 gadu laikā pēc diagnozes noteikšanas, kā arī sievietes dzimumu un pacientes un donora dzimumu. Ar šādām pirmstransplantācijas īpašībām 6-8 gadu dzīvildze bez recidīva sasniedz 75-80%, un slimības recidīva varbūtība nepārsniedz 10-20%. Tomēr kaulu smadzeņu allotransplantācijas gadījumā akselerācijas fāzē pacientu izdzīvošana pēc transplantācijas strauji samazinās, kas ir saistīts gan ar recidīvu skaita pieaugumu, gan mirstības pieaugumu, ko neizraisa hemoblastozes recidīvs.

Nākamo diezgan lielo randomizēto prospektīvo pētījumu 1995. gadā veica EORTC un GIMEMA grupas. Salīdzinošās analīzes objekts bija kaulu smadzeņu alotransplantācijas un konsolidējošas augstas devas ķīmijterapijas ar citozīna arabinozīdu un daunorubicīnu rezultāti. Pirms kaulu smadzeņu transplantācijas mieloablatīvā kondicionēšana tika veikta divos variantos: ciklofosfamīds + pilnīga apstarošana un busulfāns + ciklofosfamīds. Četru gadu dzīvildze bez recidīva pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas bija 55%, pēc autotransplantācijas - 48%, pēc augstas devas ķīmijterapijas - 30%. Slimības recidīva risks pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas bija ievērojami mazāks - gan attiecībā pret to autotransplantāciju, gan salīdzinājumā ar ķīmijterapiju (attiecīgi 24, 41 un 57%). Kopējā dzīvildzē nebija būtisku atšķirību starp grupām, jo visos recidīva gadījumos pēc ķīmijterapijas tika veikta intensīva pretrecidīva ārstēšana, un, sasniedzot remisiju II, tika veikta kaulu smadzeņu šūnu autotransplantācija.

Turpinājās hemoblastozes ārstēšanas metožu uzlabošana. A. Mitus et al. (1995) ziņoja par pieaugušu pacientu ar akūtu mieloblastisku leikēmiju ārstēšanas rezultātiem, kuriem tika veikta remisijas indukcija un nostiprināšana ar lielām citozīna-arabinosīda devām, un pēc tam kaulu smadzeņu allo- vai autotransplantācija. Neatkarīgi no transplantācijas veida, četru gadu dzīvildze bez recidīva bija 62%. Tajā pašā laikā recidīvu biežums bija ievērojami lielāks pacientiem, kuriem tika veikta kaulu smadzeņu autotransplantācija.

Pakāpeniski paplašinājās arī antirecidīva ārstēšanas iespējas. Adaptīvās imunoterapijas ar kaulu smadzeņu donoru limfocītiem rezultātu vispārināšana parādīja tās augsto efektivitāti hroniskas mieloleikozes gadījumā. Adaptīvās imunoterapijas lietošana uz citogēniskas recidīva fona noveda pie pilnīgas remisijas 88% pacientu, un pēc kaulu smadzeņu donoru limfocītu infūzijas uz hematoloģiskas recidīva fona pilnīga remisija tika inducēta 72% pacientu. Piecu gadu izdzīvošanas varbūtība adoptīvās terapijas gadījumā bija attiecīgi 79 un 55%.

Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas paplašinātā pētījumā 1114 pieaugušiem pacientiem tika pētīta onkohematoloģisko slimību pēctransplantācijas dinamika pēc kaulu smadzeņu alo- un autotransplantācijas. Kopumā tika konstatēta augstāka dzīvildze bez recidīva un zemāks recidīva risks pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas. Pēc tam tika veikta padziļināta retrospektīva kaulu smadzeņu šūnu auto- un alotransplantācijas efektivitātes analīze hemoblastožu gadījumā. Atkarībā no blastu šūnu citoģenētiskajām anomālijām pacienti tika iedalīti grupās ar zemu, standarta un augstu recidīva risku. Izpētīto grupu pacientu dzīvildze bez recidīva pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas bija attiecīgi 67, 57 un 29%. Pēc kaulu smadzeņu autotransplantācijas, kas veikta standarta un augsta riska grupas pacientiem, dzīvildze bez recidīva bija zemāka - 48 un 21%. Pamatojoties uz iegūtajiem datiem, tiek uzskatīts par lietderīgu veikt kaulu smadzeņu alotransplantāciju remisijas I laikā standarta un augsta riska grupas pacientiem. Vienlaikus pacientiem ar prognostiski labvēlīgu kariotipu autors iesaka atlikt kaulu smadzeņu transplantāciju līdz recidīva I sākumam vai remisijas II sasniegšanai.

Tomēr kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultātus akūtas mieloleikozes gadījumā ārpus I remisijas nevar uzskatīt par apmierinošiem. Trīs gadu bez recidīva izdzīvošanas varbūtība pēc transplantācijas uz neārstēta I recidīva fona ir tikai 29–30%, bet II remisijas laikā — 22–26%. Tā kā remisiju ar ķīmijterapiju var panākt ne vairāk kā 59% pacientu ar akūtu mieloleikozi, kaulu smadzeņu alotransplantācija ir atļauta agrīna I recidīva gadījumā, jo šis solis joprojām var uzlabot izdzīvošanas rādītājus. Lai varētu veikt kaulu smadzeņu alotransplantāciju pie pirmajām recidīva pazīmēm, visiem pacientiem tūlīt pēc I remisijas sasniegšanas ir jāveic HLA tipizēšana. Retāk kaulu smadzeņu alotransplantācija tiek izmantota, lai nostiprinātu I remisiju akūtas limfoblastiskas leikēmijas gadījumā. Tomēr allogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas veikšana pieaugušiem pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju augsta recidīva riska gadījumā ķīmijterapijas laikā var palielināt trīs un piecu gadu bez recidīva izdzīvošanu līdz 34 un 62%.

Pat tik ārkārtīgi nelabvēlīga hemoblastozes varianta gadījumā kā Ph-pozitīva akūta limfoblastiska leikēmija, kurā inducētās remisijas ilgums nepārsniedz vienu gadu, kaulu smadzeņu alotransplantācijas izmantošana remisijas I nostiprināšanai veicina ievērojamu ārstēšanas rezultātu uzlabošanos: trīs gadu bez recidīva izdzīvošanas varbūtība palielinās līdz 60%, un recidīvu biežums samazinās līdz 9%. Tāpēc pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju, kam raksturīgas nelabvēlīgas prognostiskas pazīmes, kas liecina par augstu recidīva risku, ieteicams veikt kaulu smadzeņu alotransplantāciju remisijas I laikā. Kaulu smadzeņu alotransplantācijas rezultāti pieaugušiem pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju remisijas II laikā vai recidīva sākumā bija ievērojami sliktāki: trīs un piecu gadu bez recidīva izdzīvošana bija mazāka par 10%, un recidīvu biežums sasniedza 65%.

Akūtas limfoblastiskās leikēmijas agrīna recidīva gadījumā, kas rodas ilgstošas ķīmijterapijas laikā vai neilgi pēc tās pārtraukšanas, pacientiem jāveic tūlītēja kaulu smadzeņu alotransplantācija, neizmantojot otrās līnijas ķīmijterapiju (lai samazinātu citotoksīnu uzkrāšanos asinīs). Akūtas limfoblastiskās leikēmijas recidīva gadījumos pēc ilgstošas remisijas I jācenšas panākt remisiju II, kas ļaus palielināt turpmākās alotransplantācijas efektivitāti.

Alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāti var palielināt, optimizējot kondicionēšanas metodes. I. Demidova et al. (2003), sagatavojot pacientus ar leikēmiju kaulu smadzeņu transplantācijai, izmantoja kondicionēšanu, kuras pamatā ir secīga busulfāna lietošana 8 mg/kg devā, kas izraisa pietiekami dziļu mielosupresiju. Autoru iegūtie dati liecina, ka busulfāna lietošana nodrošina veiksmīgu donora kaulu smadzeņu iesakņošanos lielākajai daļai pacientu ar hemoblastozēm. Iesakņošanās trūkums tika novērots tikai divos gadījumos. Pirmajā gadījumā transplantāta atgrūšana bija saistīta ar nelielu transfūzētu hematopoētisko cilmes šūnu skaitu (1,2 x 108/kg). Otrajā gadījumā anti-HLA antivielas tika konstatētas augstā titrā. Visiem pacientiem transplantāta iesakņošanās dinamika galvenokārt bija atkarīga no audzēja masas sākotnējā tilpuma. Pakāpeniska transplantāta atgrūšana tika novērota gadījumos, kad recipienta kaulu smadzenēs tika konstatētas vairāk nekā 20% blastu šūnu.

Jaunu zāļu parādīšanās, kas spēj būtiski nomākt imūnsistēmu bez būtiskas hematopoēzes nomākšanas (piemēram, fludarabīns), ļauj ievērojami palielināt allogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas terapeitisko efektivitāti, samazinot agrīnu mirstību, kas bieži vien ir saistīta ar izmantoto pirms transplantācijas sagatavošanas shēmu augsto toksicitāti.

Jāuzsver, ka kaulu smadzeņu allotransplantācijas efektivitāti būtiski ierobežo leikēmijas recidīva attīstība, īpaši pacientiem ar vēlīnām slimības stadijām (otrā un turpmākās akūtas leikēmijas remisijas, hroniskas mieloleikozes akcelerācijas fāze). Šajā sakarā liela uzmanība tiek pievērsta visefektīvāko metožu atrašanai recidīvu ārstēšanai pēc transplantācijas. Pirmais solis agrīna recidīva ārstēšanā allogēniem kaulu smadzeņu recipientiem, ja nav smagas transplantāta reakcijas pret saimnieku, ir pēkšņa imūnsupresīvās terapijas pārtraukšana, pārtraucot ciklosporīna A lietošanu. Dažiem pacientiem ar hronisku mieloleikozi un akūtu hemoblastozi imūnsupresijas pārtraukšana var uzlabot slimības gaitu, jo attīstītā transplantāta reakcija pret saimnieku aptur leikēmijas progresēšanu. Tomēr vairumā gadījumu slimības recidīva pilns attēls nosaka nepieciešamību pēc tūlītējas citostatiskas terapijas. Šajā gadījumā svarīgs faktors, kas nosaka ķīmijterapijas rezultātus, ir intervāls starp kaulu smadzeņu transplantāciju un hemoblastozes recidīva sākumu.

Visintensīvākais mēģinājums izskaust audzēja klonu ir otrā kaulu smadzeņu transplantācija, kas tiek veikta leikēmijas recidīva gadījumā. Tomēr pat šajā gadījumā ārstēšanas panākumi ir ļoti atkarīgi no laika intervāla starp pirmo kaulu smadzeņu transplantāciju un slimības recidīva pazīmju parādīšanos. Turklāt liela nozīme ir iepriekšējās ķīmijterapijas intensitātei, slimības fāzei un pacienta vispārējam stāvoklim. Otrajai kaulu smadzeņu transplantācijai, kas veikta mazāk nekā gadu pēc pirmās, ir augsta mirstība, kas tieši saistīta ar transplantāciju. Tajā pašā laikā trīs gadu dzīvildze bez recidīva nepārsniedz 20%. Pacientiem ar recidīvu pēc singeniskas vai autologas kaulu smadzeņu transplantācijas dažreiz veiksmīgi tiek veikta otrā allogēna kaulu smadzeņu transplantācija no HLA identiska brāļa vai māsas, taču pat šajos gadījumos tiek novērotas smagas toksiskas komplikācijas, kas saistītas ar kondicionēšanas režīmu.

Šajā sakarā tiek izstrādātas metodes hemoblastozes recidīvu apkarošanai, kuru pamatā ir adaptīvās imunoterapijas izmantošana. Saskaņā ar H. Kolba u.c. (1990) klīnisko pētījumu, pacientiem ar hroniskas mieloleikozes hematoloģisku recidīvu, kas attīstījusies pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas, pilnīgu citogēnētisku remisiju var izraisīt donoru kaulu smadzeņu limfocītu pārliešana bez ķīmijterapijas vai staru terapijas izmantošanas. "Transplantāta pret leikēmiju" efekts pēc donoru kaulu smadzeņu limfocītu pārliešanas ir aprakstīts arī akūtas leikēmijas gadījumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktori, kas ietekmē kaulu smadzeņu transplantāciju

Starp negatīvajiem prognostiskajiem faktoriem, kas ietekmē kaulu smadzeņu allotransplantācijas rezultātus pacientiem ar akūtu mieloleikozi, jāatzīmē pacienta vecums, augsts leikocitozes līmenis slimības diagnozes noteikšanas laikā, M4-M6 klātbūtne (saskaņā ar FAB klasifikācijas variantiem), ilgs slimības periods pirms kaulu smadzeņu transplantācijas, kā arī ilgs remisijas trūkums. Pēc vairuma speciālistu aplēsēm, visdaudzsološākā pēctransplantācijas recidīvu ārstēšanas metode ir adaptīvā imunoterapija, izmantojot kaulu smadzeņu donoru limfocītus, īpaši leikēmijas recidīva gadījumā pirmajā gadā pēc kaulu smadzeņu transplantācijas, jo šajā periodā intensīvai ķīmijterapijai ir ārkārtīgi augsta mirstība.

Pacientiem ar recidīvu vēlāk nekā gadu pēc kaulu smadzeņu transplantācijas atkārtotas remisijas var izraisīt biežāk. Tomēr šos ārstēšanas rezultātus nevar uzskatīt par apmierinošiem sasniegto remisiju īsā ilguma dēļ. Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas retrospektīvs pētījums parādīja, ka standarta ķīmijterapija ļauj sasniegt atkārtotu remisiju 40% pacientu ar akūtu leikēmiju, bet tās ilgums nepārsniedz 8–14 mēnešus. Tikai 3% pacientu remisijas periods pārsniedz 2 gadus.

Pēctransplantācijas recidīvu gadījumā pacientiem ar akūtu leikēmiju pasliktinās arī adaptīvās imunoterapijas rezultāti - tikai 29% pacientu ar akūtu mieloblastisku leikēmiju un tikai 5% pacientu ar akūtu limfoblastisku leikēmiju ir iespējams izraisīt remisiju, pārliejot donoru limfocītus. Tajā pašā laikā pacientu ar akūtu mieloblastisku leikēmiju piecu gadu izdzīvošanas varbūtība ir 15%, un pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju šis hemoblastozes ārstēšanas efektivitātes rādītājs nepārsniedz 2 gadus. Īpaši grūti sasniegt remisiju leikēmijas recidīva gadījumā 100 dienu laikā pēc kaulu smadzeņu transplantācijas, ko vienmēr pavada ārkārtīgi augsta mirstība, jo ķīmijterapija šādiem pacientiem izraisa smagas toksiskas komplikācijas pirms transplantācijas kondicionēšanas, kā arī nesen transplantētu kaulu smadzeņu augstās jutības pret citostatiskiem līdzekļiem dēļ.

Principā hemoblastožu ārstēšanas stratēģijai jābūt vērstai uz patoloģiskā klona likvidēšanu, kas diemžēl ne vienmēr ir iespējams. Konkrēti, hroniskas mieloleikozes ārstēšanai pašlaik tiek izmantotas trīs dažādas taktiskas pieejas: ķīmijterapija, interferona vai glīveka terapija un kaulu smadzeņu alotransplantācija. Ķīmijterapija var tikai samazināt audzēja apjomu. Rekombinantā interferona un glīveka lietošana var ievērojami ierobežot leikēmijas klona lielumu (citoģenētisks uzlabojums tiek novērots 25–50% pacientu) un pat pilnībā likvidēt patoloģisko klonu 5–15% pacientu, un saskaņā ar dažiem datiem – 30% pacientu, ko apstiprina gan citoģenētisko, gan molekulārbioloģisko pētījumu rezultāti. Kaulu smadzeņu alotransplantācija hroniskas mieloleikozes pacientu ārstēšanā pirmo reizi tika izmantota 20. gadsimta 70. gados. 1979. gadā A. Fefers un līdzautori ziņoja par singenētiskas kaulu smadzeņu transplantācijas rezultātiem 4 pacientiem hroniskas mieloleikozes hroniskajā fāzē. Leikēmijas klons tika veiksmīgi likvidēts visiem pacientiem. 1982. gadā A. Fefers sniedza datus par singenētiskās kaulu smadzeņu transplantācijas rezultātiem 22 pacientiem, no kuriem 12 pacientiem transplantācija tika veikta slimības hroniskajā fāzē. Pieci no viņiem pēc kaulu smadzeņu transplantācijas izdzīvoja no 17 līdz 21 gadam bez hroniskas mieloleikozes recidīva (tomēr līdz šim zinātniskajā literatūrā nav ziņojumu par viņu nāvi). Vienam pacientam dzīvildze bez recidīva sasniedza 17,5 gadus pēc pirmās un vēl 8 gadus pēc otrās kaulu smadzeņu transplantācijas, kas tika veikta slimības recidīva dēļ.

Jautājums par kaulu smadzeņu allotransplantācijas laiku hroniskas mieloleikozes gadījumā joprojām ir ne tikai aktuāls, bet arī pretrunīgs. Tas daļēji ir saistīts ar faktu, ka nav veikti randomizēti pētījumi, kuros novērtēta kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāte salīdzinājumā ar ķīmijterapiju vai interferona un Gleevec terapiju. L. Mendeļejeva (2003) norāda, ka ķīmijterapija gandrīz visiem pacientiem nodrošina komfortablu izdzīvošanu 2–4 gadus. Ārstēšana ar interferonu un Gleevec (ilgstoša un dārga) ir saistīta ar zināmu diskomfortu (gripai līdzīgs sindroms, depresija utt.). Turklāt vēl nav noskaidrots, vai ir iespējams pilnībā pārtraukt zāļu lietošanu pēc citogēnas iedarbības sasniegšanas. Kaulu smadzeņu allotransplantācija arī ir dārga ārstēšanas metode, un to pavada arī vairākas smagas komplikācijas. Tomēr allogēna kaulu smadzeņu transplantācija pašlaik ir vienīgā hroniskas mieloleikozes* ārstēšanas metode, ar kuras palīdzību ir iespējams panākt bioloģisku izārstēšanu, likvidējot patoloģisko šūnu klonu.

Vairākos pētījumos ir salīdzināta allotransplantācijas, ķīmijterapijas un autologas kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāte. Vairumā pētījumu nejaušināšana kaulu smadzeņu transplantācijai tika noteikta pēc HLA identiska donora pieejamības. Ja šāda donora nebija, pacienti saņēma ķīmijterapiju vai autologu kaulu smadzeņu transplantāciju. Prospektīvā, plašā pētījumā par akūtas limfoblastiskas leikēmijas ārstēšanas rezultātiem remisijas I fāzē piecu gadu bez recidīva izdzīvošanas varbūtība pēc kaulu smadzeņu allotransplantācijas neatšķīrās no pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju vai autologu kaulu smadzeņu transplantāciju, varbūtības. Tomēr ārstēšanas rezultātu diskriminantanalīze, ņemot vērā prognostiskos faktorus (Rh pozitīva akūta limfoblastiska leikēmija, vecums virs 35 gadiem, leikocitozes līmenis diagnozes noteikšanas laikā un laiks, kas nepieciešams remisijas sasniegšanai), atklāja būtiskas atšķirības piecu gadu izdzīvošanā starp pacientiem, kuri saņēma allogēnu (44%) vai autologu (20%) kaulu smadzeņu transplantāciju, un pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju (20%).

N. Čao u.c. (1991) darbā kritēriji kaulu smadzeņu alotransplantācijas veikšanai pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju remisijas I fāzē bija arī leikocitoze un ekstramedulāri bojājumi slimības sākumā - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), vecums virs 30 gadiem un papildus remisijas neesamība pēc ķīmijterapijas indukcijas kursa pirmās fāzes. Lielākajai daļai pacientu kaulu smadzeņu alotransplantācija tika veikta pirmajos 4 mēnešos pēc remisijas sasniegšanas. Ar vidējo novērošanas periodu gandrīz deviņus gadus, dzīvildze bez recidīva pēc transplantācijas bija 61%, ar 10% recidīvu.

Tādējādi allogēna kaulu smadzeņu transplantācija ir diezgan efektīva asinsrades sistēmas audzēju slimību ārstēšanas metode. Pēc dažādu autoru domām, pacientu ar hemoblastozi, kuriem veikta kaulu smadzeņu transplantācija, ilgtermiņa izdzīvošanas rādītājs atkarībā no riska grupas ir no 29 līdz 67%. Šāda veida terapijai ir ne tikai spēcīga citostatiska (radiomimētiska) iedarbība uz audzēja šūnām, bet tā arī izraisa "transplantāta pret leikēmiju" reakcijas attīstību, kuras pamatā ir joprojām neskaidrs atlikušā audzēja klona imunoloģiskās izspiešanas mehānisms. Pēdējos gados šai parādībai ir piešķirta vadošā loma pretvēža efekta nodrošināšanā kaulu smadzeņu transplantācijā.

Dažu pētījumu rezultāti liecina, ka kaulu smadzeņu alotransplantācija var panākt uzlabojumus pat gadījumos, kad remisiju nevar izraisīt ķīmijterapija. Jo īpaši A. Zander et al. (1988) ziņoja par pozitīviem ārstēšanas rezultātiem trim no deviņiem pacientiem ar akūtu mieloleikozi, kuriem pēc neveiksmīgas remisijas indukcijas tika veikta kaulu smadzeņu alotransplantācija. Jāatzīmē, ka attieksme pret kaulu smadzeņu alotransplantāciju akūtas mieloleikozes gadījumā pēdējos gados ir ievērojami mainījusies. Šī ārstēšanas metode, kas iepriekš tika izmantota tikai pacientiem ar refraktāru leikēmiju, ir pārgājusi uz intensīvas pilnīgas akūtas mieloleikozes remisijas nostiprināšanas jomu. Kopš 20. gadsimta 80. gadu sākuma visi publicētie klīniskie pētījumi liecina, ka kaulu smadzeņu alotransplantācija ir visefektīvākā terapija pacientiem ar akūtu mieloleikozi remisijas I fāzē (ar nosacījumu, ka ir HLA identisks radniecīgs donors un nav kontrindikāciju kaulu smadzeņu transplantācijai). Pēc dažādu autoru datiem, recipientu dzīvildze bez recipientiem, kas novērota pēc kaulu smadzeņu alotransplantācijas ilgāk par pieciem gadiem, ir 46–62%, kopējā dzīvildze pārsniedz 50%, un recidīvu biežums nesasniedz 18%.

Kaulu smadzeņu alotransplantācijas izmantošana leikēmijas pilnvērtīgas klīniskās ainas laikā joprojām ir problemātisks jautājums. Daudzfaktoru analīze, kuras mērķis bija atrast prognostiskos faktorus kaulu smadzeņu alotransplantācijai akselerācijas fāzē, ietvēra pacienta vecumu, slimības ilgumu, iepriekšējās ķīmijterapijas veidu, leikocitozes klātbūtni slimības sākumā, liesas lielumu diagnozes noteikšanas laikā un pirms kaulu smadzeņu transplantācijas, donora un recipienta dzimumu, kondicionēšanas režīmus, kā arī Ph hromosomas un citu citoģenētisku anomāliju klātbūtni. Tika konstatēts, ka faktori, kas veicina palielinātu izdzīvošanu un samazinātu nerecidīvu mirstību, ir recipienta jaunais vecums (līdz 37 gadiem) un akselerācijas fāzei raksturīgo hematoloģisko izmaiņu neesamība (diagnoze šajā gadījumā tika noteikta, pamatojoties uz papildu citoģenētiskām izmaiņām).

Uzkrātā pieredze dažādu leikēmijas formu, aplastiskās anēmijas un vairāku citu smagu asins slimību ārstēšanā ar kaulu smadzeņu transplantāciju pierāda, ka allogēna kaulu smadzeņu transplantācija daudzos gadījumos ļauj radikāli izārstēt. Tajā pašā laikā klīniskā transplantoloģija saskaras ar sarežģītu problēmu - izvēlēties HLA identisku kaulu smadzeņu donoru. Arī recidivējošas leikēmijas adaptīvajai imunoterapijai ir savi ierobežojumi, kas izpaužas kā kaulu smadzeņu donoru limfocītu transfūziju mainīgā efektivitāte atkarībā no leikēmijas šūnu īpašībām.

Turklāt leikēmijas šūnām ir atšķirīga jutība pret citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora, interferonu un IL-12, citotoksisko iedarbību. Turklāt citokīnu sintēzi kodējošo gēnu pārnešana in vivo pašlaik tiek apsvērta galvenokārt teorētiski. Hemoblastožu citokīnu terapijas jomā joprojām problemātiski ir jautājumi par gēnu rezistenci pret degradāciju un tā iepakošanu, kas ļauj selektīvi sasniegt mērķa šūnu, integrēties genomā un ekspresēt olbaltumvielu produktu, vienlaikus nodrošinot drošību citām organisma šūnām. Pašlaik tiek izstrādātas metodes terapeitiskā gēna regulētai ekspresijai, jo īpaši tiek testēta gēnu piegāde, izmantojot ligandus uz noteiktiem unikāliem receptoriem uz mērķa šūnas virsmas, kā arī vektoru specifiska aizsardzība pret inaktivāciju cilvēka asins plazmā. Tiek veidotas retrovīrusu vektoru konstrukcijas, kas ir stabilas asinīs, specifiskas audiem un selektīvi transducē dalošās vai nedalošās šūnas.

Un tomēr galvenā allogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas problēma ir HLA saderīgu donoru trūkums. Neskatoties uz to, ka Eiropā, Amerikā un Āzijā jau sen pastāv hematopoētisko šūnu donoru reģistri, kuros 2002. gadā bija vairāk nekā 7 miljoni potenciālo kaulu smadzeņu un nabassaites asiņu cilmes šūnu donoru, pieprasījumi pēc HLA saderīgām hematopoētiskajām šūnām pat bērniem ar asins slimībām tiek apmierināti tikai par 30–60%. Turklāt, ja šāds donors ir pieejams Amerikas vai Eiropas reģistros, donora kaulu smadzeņu meklēšanas un piegādes izmaksas transplantācijas centram būs no 25 000 līdz 50 000 ASV dolāru.

Kaulu smadzeņu transplantācija pēc zemas intensitātes hemo- un imūnsupresijas (zemas devas kondicionēšanas) tiek plaši izmantota visā pasaulē dažādu slimību ārstēšanā, sākot no hemoblastozēm līdz sistēmiskām saistaudu slimībām. Tomēr optimālā kondicionēšanas režīma izvēles problēma vēl nav atrisināta. Neskatoties uz dažādu imūnsupresantu, ķīmijterapijas zāļu un mazu starojuma devu kombināciju lietošanu, jautājums par zemas toksicitātes un imūnsupresijas kombinēta efekta sasniegšanu, kas ir pietiekams, lai nodrošinātu transplantāta iesakņošanos, joprojām ir atklāts.

Tādējādi kaulu smadzeņu allotransplantācija pašlaik ir visefektīvākā hemoblastožu ārstēšanas metode, kas ir saistīta ne tikai ar intensīvo pirmstransplantācijas kondicionēšanas pretvēža efektu, bet arī ar spēcīgo "transplantāta pret leikēmiju" imūnefektu. Daudzi pētniecības centri turpina pētīt metodes, kā pagarināt allogēnu kaulu smadzeņu recipientu izdzīvošanu bez recidīva. Tiek apspriestas pacientu atlases, kaulu smadzeņu transplantācijas laika, uzraudzības un optimāla ārstēšanas režīma problēmas minimālas reziduālās slimības gadījumā, kas ir leikēmijas recidīva cēlonis pēc transplantācijas. Kaulu smadzeņu transplantācija ir kļuvusi par daļu no daudzu neonkoloģisku asins slimību un dažu iedzimtu slimību, kā arī kaulu smadzeņu akūtu starojuma traumu ārstēšanas prakses. Kaulu smadzeņu transplantācija bieži sniedz radikālu efektu aplastiskās anēmijas un citu mielosupresīvu stāvokļu ārstēšanā. Eiropā un Amerikā ir izveidoti HLA tipizētu donoru reģistri, kuri ir gatavi brīvprātīgi ziedot savas kaulu smadzenes pacientu ārstēšanai, kuriem nepieciešama hematopoētisko audu aizstāšana un/vai atjaunošana. Tomēr, neskatoties uz lielo potenciālo kaulu smadzeņu donoru skaitu, tā izmantošana ir ierobežota ievērojamās citomegalovīrusa infekcijas izplatības dēļ donoru vidū, pareizā donora meklēšanas ilguma (vidēji 135 dienas) un augsto finansiālo izmaksu dēļ. Turklāt dažām etniskajām minoritātēm HLA identiska donora kaulu smadzeņu izvēles varbūtība ir tikai 40–60%. Katru gadu klīnikās reģistrē aptuveni 2800 bērnu, kuriem nesen diagnosticēta akūta leikēmija, un 30–60% no tiem nepieciešama kaulu smadzeņu transplantācija. Tomēr imunoloģiski saderīgu donoru var atrast tikai trešdaļai šādu pacientu. Saglabājas augsta smagas transplantāta pret saimnieka slimības sastopamība radniecīgu kaulu smadzeņu saņēmējiem, savukārt nesaistītu transplantāciju gadījumā šī komplikācija novērojama 60–90% pacientu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]