Intersticiālā nefrīta patoģenēze

Etioloģisko faktoru daudzveidība padara tubulointersticiālā nefrīta patogenēzi neskaidru.

Postinfektioza tubulointersticiāla nefrīta attīstība ir saistīta ar mikroorganismu toksīnu un to antigēnu ietekmi uz intersticiālo kapilāru endotēliju un kanāliņu bazālo membrānu. Tas noved pie tiešiem šūnu bojājumiem, kapilāru caurlaidības palielināšanās un nespecifisku iekaisuma faktoru iekļaušanās. Papildus tiešai toksiskai iedarbībai attīstās imunoloģiski mediēti endotēlija un kanāliņu bojājumi.

Ķīmiskās vielas, smago metālu sāļi un medikamenti, izvadoties caur nierēm, var arī tieši bojāt tubulāro epitēliju. Tomēr imūnreakciju attīstībai, kurās medikamenti darbojas kā alergēni vai haptēni, būs primāra nozīme iekaisuma attīstībā un uzturēšanā, īpaši zāļu izraisīta tubulointersticiāla nefrīta gadījumā.

Primāro un sekundāro dismetabolisko nefropātiju gadījumā, galvenokārt purīnu un skābeņskābes metabolisma traucējumu gadījumā, kristāli uzkrājas kanāliņu un intersticija šūnās, un tos bojā tieša mehāniska sāļu iedarbība, fagocitozes aktivācija un makrofāgu un neitrofilu izdalītie iekaisuma mediatori. Pēc tam attīstās šūnu sensibilizācija pret kanāliņu epitēlija un intersticija otas malas antigēniem, kā arī glomerulu bazālās membrānas antigēniem.

Tubulointersticiāla nefrīta attīstība nieru audu disembriogenēzē ir saistīta ar kanāliņu struktūras nenobriešanu un traucējumiem, hemodinamikas traucējumiem, iespējamiem kanāliņu šūnu strukturālo olbaltumvielu un to bazālās membrānas specifiskuma traucējumiem, no vienas puses, un daļējiem imūnsistēmas traucējumiem, no otras puses.

Smagi asinsrites un limfas cirkulācijas traucējumi, kas attīstās gan akūti (šoks, kolapss, DIC sindroms utt.), gan hroniski (ar dažādām attīstības anomālijām), urodinamikas traucējumi veicinās hipoksiskas distrofijas un kanāliņu šūnu un asinsvadu endotēlija atrofijas attīstību, makrofāgu un fibroblastu aktivāciju, kas noved pie autoimūnu procesu attīstības.

Tādējādi, neskatoties uz tubulointersticiālā nefrīta cēloņu daudzveidību, tā patogenezē neapšaubāmi ir iesaistīti imūnmehānismi, asinsrites traucējumi un membranopatoloģiski procesi.

Imūnreakciju attīstībā tubulointersticiālā nefrīta gadījumā var izšķirt četrus mehānismus:

1. Citotoksisks mehānisms. Cauruļveida bazālās membrānas bojājumi dažādu faktoru (infekcijas izraisītāju, toksīnu, ķīmisko savienojumu utt.) ietekmē noved pie autoantigēnu izdalīšanās, to nonākšanas asinīs ar sekojošu autoantivielu veidošanos (autoimūns mehānisms). Turklāt dažādas zāles, toksīni un citi ķīmiskie savienojumi var darboties kā haptēni un, piestiprinoties pie cauruļveida bazālās membrānas, piešķirt tai jaunas antigēnas īpašības, izraisot antivielu veidošanos un nogulsnēšanos (imunoloģiski mediēta citotoksicitāte). Turklāt ir iespējama antivielu veidošanās pret mikroorganismu un cauruļveida bazālās membrānas krusteniskajiem antigēniem. Izveidotās antivielas (IgG) lineāri nogulsnējas gar cauruļveida bazālo membrānu un intersticijā, izraisot komplementa sistēmas aktivāciju un šūnu bojājumus, attīstoties šūnu infiltrācijai un intersticiālai tūskai.
2. Imūnkompleksu mehānisms. Imūnkompleksi var veidoties gan asinsrites sistēmā, gan in situ. Šajā gadījumā cirkulējošie imūnkompleksi bieži satur ekstrarenālus antigēnus (piemēram, mikrobu), un imūnkompleksi in situ bieži veidojas, piedaloties kanāliņu antigēniem. Attiecīgi imūnkompleksi var nogulsnēties ne tikai gar kanāliņu bazālo membrānu, bet arī perivaskulāri un intersticijā. Imūnkompleksu nogulsnēšanās novedīs pie komplementa sistēmas aktivācijas, kanāliņu un asinsvadu endotēlija šūnu bojāejas, limfohistiocītu infiltrācijas, izmaiņām kanāliņu bazālajā membrānā un fibrozes attīstības.
3. Reagīniskais mehānisms. Iekaisuma attīstību ar šo mehānismu izraisa palielināta IgE ražošana atopijas dēļ. Šajā gadījumā nieres darbojas kā "šoka orgāns". Parasti ar šo mehānismu rodas citas atopijas izpausmes (izsitumi, eozinofilija). Intersticiāla infiltrācija attīstās galvenokārt eozinofilu dēļ.
4. Šūnu mehānisms. Šis mehānisms ir balstīts uz T-limfocītu killeru kopas uzkrāšanos kanāliņos, kas ir sensibilizēti pret antigēniem, to infiltrāciju intersticijā un aizkavētas tipa paaugstinātas jutības reakcijas attīstību. Bieži vien tiek konstatēts T-palīga/T-supresora attiecības pārkāpums.

Vielas, kas izraisa alerģiska (IgE mediēta) tubulointersticiāla nefrīta attīstību

Pussintētiskie penicilīni Sulfonamīdi Rifampicīns Diurētiskie līdzekļi (īpaši tiazīdi, furosemīds) Allopurinols

Azatioprīns Antipirīns Pretkrampju līdzekļi (īpaši fenitoīns) Zelts Fenilbutazons

Imūnsistēmas iekaisums izraisa paaugstinātu asinsvadu caurlaidību, asins stāzi un intersticiālas tūskas attīstību, kas novedīs pie nieru kanāliņu un asinsvadu saspiešanas. Tā rezultātā palielinās intratubulārais spiediens un pasliktinās hemodinamiskie traucējumi. Smagu hemodinamisko traucējumu gadījumā samazinās glomerulārās filtrācijas ātrums un paaugstinās kreatinīna un urīnvielas līmenis asinīs. Kanāliņu saspiešana un hemodinamiskie traucējumi novedīs pie epitēlija distrofijas un kanāliņu disfunkcijas, galvenokārt pie samazinātas ūdens reabsorbcijas ar poliūrijas un hipostenūrijas attīstību, vēlāk pie elektrolītu līdzsvara traucējumiem, tubulārās acidozes utt. Smagas išēmijas gadījumā var attīstīties papilāra nekroze ar masīvu hematūriju.

Morfoloģiski akūtam tubulointersticiālam nefrītam raksturīgas visizteiktākās eksudatīvā iekaisuma pazīmes: intersticiāla tūska, fokāla vai difūza limfohistiocitāra, plazmocitāra vai eozinofila infiltrācija. Šūnu infiltrāts, kas sākotnēji atrodas perivaskulāri, iekļūst starptubulārajās telpās un iznīcina nefrocītus. Papildus nekrozei tiek atzīmētas arī tubulāras distrofijas pazīmes: epitēlija saplacināšanās līdz pilnīgai atrofijai, sabiezēšana, dažreiz dubultkontūru bazālā membrāna, bazālās membrānas plīsumi. Glomeruli akūta tubulointersticiāla nefrīta gadījumā parasti ir neskarti.

Hroniska tubulointersticiāla nefrīta gadījumā morfoloģiskajā ainā dominē saistaudu proliferācijas pazīmes uz tubulāras atrofijas fona, attīstoties peritubulārai fibrozei un sabiezinot kanāliņu bazālās membrānas, perivaskulārai sklerozei, nieru kārniņu sklerozei un glomerulu hialinizācijai. Šūnu infiltrātu galvenokārt pārstāv aktivēti limfocīti un makrofāgi.

Intersticiāla nefrīta morfoloģisko izmaiņu dinamika

Slimības dienas	Morfoloģiskās izmaiņas
1. diena	Intersticiāla tūska, šūnu infiltrāti ar plazmas šūnām un eozinofiliem, kas fagocitē IgE saturošus imūnkompleksus
2. diena	Ap kortikālās zonas kanāliņiem ir infiltrāti ar lielām mononukleārām šūnām un eozinofiliem. Kanāliņu epitēlija šūnās ir daudz vakuolu.
5. diena	Paaugstināta tūska un infiltrātu izplatīšanās intersticijā. Būtiskas distrofiskas izmaiņas kanāliņos, īpaši distālajā daļā.
10. diena	Maksimālās morfoloģiskās izmaiņas tiek konstatētas līdz 10. dienai. Šūnu infiltrāti ir bagātīgi ne tikai intersticijā, bet arī garozā. Glomerulos ir leikocīti. Kanāliņi ir paplašināti, ar olbaltumvielu ieslēgumiem un oksalātu kristāliem. Bazālā membrāna ir ar neskaidrām kontūrām un bojāta.
11.–120. diena	Morfoloģisko izmaiņu maiņa

Imūnfluorescences izmeklējumā uz kanāliņu bazālās membrānas tiek atklātas lineāras (antivielas) vai granulētas (imūnkompleksu) imūnglobulīnu (IgG, IgE, akūta tubulointersticiāla nefrīta gadījumā - IgM) un komplementa C3 komponenta nogulsnes.

Šūnu membrānu nestabilitātes un citomembrānu lipīdu peroksidācijas procesu aktivācijas parādības jebkuras ģenēzes tubulointersticiālā nefrīta gadījumā izpaužas dažādās pakāpēs. Tomēr vislielāko nozīmi tās iegūst tubulointersticiālā nefrīta gadījumā, kas attīstījies vielmaiņas traucējumu rezultātā. Vairumā gadījumu tieši primārā tubulointersticiālā nefrīta nestabilitāte ir viens no kristalūrijas cēloņiem. Ģenētiskas predispozīcijas vai toksiskas un hipoksiskas iedarbības dēļ lipīdu peroksidācijas procesi tiek traucēti, veidojoties brīvajiem radikāļiem, toksiskām skābekļa formām, kas noved pie sekundāru lipīdu peroksidācijas toksisku produktu, īpaši malondialdehīda, uzkrāšanās. Paralēli lipīdu peroksidācijas procesu aktivācijai tubulointersticiālā nefrīta gadījumā tiek atzīmēta antioksidantu aizsardzības sistēmas enzīmu aktivitātes samazināšanās, tostarp superoksīda dismutāzes, kuras aktivitāte var samazināties četras reizes. Brīvo radikāļu reakciju aktīva norise uz šūnu membrānām samazinātas antioksidantu aizsardzības apstākļos noved pie tubulointersticiālas membranopātiju, šūnu destrukcijas un sekundāras kristalūrijas.

Īpaša uzmanība jāpievērš tubulointersticiālo audu iesaistīšanai patoloģiskajā procesā citu nefropātiju gadījumā, galvenokārt tubulointersticiālajam komponentam (TIC) glomerulonefrīta gadījumā. Daudzu autoru pētījumi liecina, ka glomerulonefrīta (nieru funkcionālie traucējumi, rezistence pret patogenētisko terapiju) prognoze vairāk ir atkarīga no intersticiālās fibrozes nekā no morfoloģisko izmaiņu smaguma glomerulos.

Tubulointersticiālā aparāta iesaistīšanās mehānismi patoloģiskajā procesā primārā glomerulonefrīta gadījumā ietver: traucētu asins piegādi kanāliņiem un stromai; iekaisuma šūnu migrāciju un iekaisuma mediatoru iekļūšanu. Kanāliņu epitēlija bojājumi var būt imunoloģiska procesa rezultāts. Tubulointersticiālais komponents ir iespējams visos glomerulonefrīta morfoloģiskajos tipos. Atkarībā no lokalizācijas un izplatības var izšķirt trīs šādu izmaiņu veidus: izmaiņas kanāliņu epitēlijā (kanāliņu distrofija), kas rodas visiem pacientiem; izmaiņas kanāliņu epitēlijā kombinācijā ar fokālām izmaiņām intersticijā; izmaiņas kanāliņu epitēlijā kombinācijā ar difūzām izmaiņām stromā. Izmaiņas intersticijā nenotiek bez izmaiņām kanāliņu aparātā. Iepriekš minētās izmaiņas ir divu veidu:

1. šūnu infiltrācija ar stromas tūsku;
2. Šūnu infiltrācija ar sklerozi.

Visbiežāk iekaisuma infiltrācija un skleroze tiek kombinētas. Tādējādi tubulointersticiālo izmaiņu raksturu dažādu glomerulonefrīta morfoloģisko formu attīstībā raksturo tubulointersticiālo izmaiņu raksturs; fokālās un difūzās izmaiņas tubulointersticijā.

Tubulointersticiāla nefrīta attīstības sākumposmā dažādos glomerulonefrīta veidos šādas izmaiņas nav īpaši izteiktas, tomēr, palielinoties glomerulopātijas smagumam, palielinās tubulointersticiālie bojājumi. Tubulointersticiāls nefrīts difūzu izmaiņu veidā ir visizteiktākais pacientiem ar membranozu glomerulonefrītu, mezangioproliferatīvu glomerulonefrītu (MPGN), mezangiokapilāru glomerulonefrītu (MCGN), fokālo segmentālo glomerulosklerozi (FSGS) un fibroplastisku glomerulonefrīta variantu.

Glomerulonefrīta gadījumā ar tubulointersticiālu nefrītu tiek konstatēti selektīvi tubulāro funkciju traucējumi vai kombinēta tubulāro funkciju un glomerulārās filtrācijas samazināšanās. Tubulointersticiālajam nefrītam izplatoties, samazinās osmotiskās koncentrācijas funkcija, palielinās fermentūrija un fibronektīna sekrēcija urīnā.

Nieru audu sklerozi nosaka fibronektīna, 1. un 3. tipa kolagēna uzkrāšanās nieru intersticijā. Līdztekus audu fibronektīnam nav izslēgta arī plazmas fibronektīna līdzdalība nieru audu sklerozes attīstībā. Turklāt progresējošās glomerulonefrīta formās glomerulu mezangiālās šūnas ražo 3. tipa intersticiālo kolagēnu. Veselām nierēm 1. un 3. tipa kolagēns ir atrodams tikai intersticijā, savukārt dažiem pacientiem ar MsPGN un MCHN ar TIC tas ir atrodams arī mezangijā. Intersticiālā 1. un 3. tipa kolagēna difūza nogulsnēšanās intersticijā ap glomerulu, glomerulu kapsulu un mezangiju noved pie sklerozes progresēšanas.

Lielākajai daļai pacientu supresoru-citotoksisko limfocītu (CD8+) skaits pārsniedz helperu-inducētāju (CD4+) skaitu. TIC attīstību GN gadījumā galvenokārt nosaka šūnu imūnās reakcijas, ko apstiprina T limfocītu klātbūtne nieru intersticijā.

Tādējādi dažādas smaguma pakāpes TIC pavada visus glomerulonefrīta morfoloģiskos tipus un būtiski ietekmē glomerulonefrīta prognozi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]