Iekaisuma izraisītas miopātijas patoģenēze

Iekaisuma infiltrātu klātbūtne dermatomiozīta, polimiozīta un ieslēguma ķermenīšu miozīta gadījumā galvenokārt norāda uz autoimūnu mehānismu nozīmi šo slimību patogenezē. HLA antigēnu pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar dermatomiozītu un polimiozītu biežāk HLA-DR3 antigēns ir nelīdzsvarotā saitē ar HLA-B8. Tomēr nevienā no šīm slimībām nav bijis iespējams identificēt antigēnu, kas būtu pietiekami specifisks, lai atbilstu autoimūnas slimības kritērijiem.

Dermatomiozīta gadījumā novēro smagu intramuskulāro asinsvadu angiopātiju ar izteiktu B limfocītu infiltrāciju, un perimizālā asinsvada sienā ir imūnglobulīnu un komplementa komponenta C3 nogulsnes. Komplementa C5b-9 membrānas uzbrukuma kompleksa (MAC) komponentus var noteikt imūnhistoķīmiski, izmantojot gaismas un elektronu mikroskopiju. Ir sastopami arī makrofāgi un citotoksiskie T limfocīti, bet mazākā mērā. Šie dati liecina, ka komplementa atkarīgus intramuskulāro kapilāru bojājumus mediē imūnglobulīni vai imūnkompleksi, un tas, iespējams, noved pie kapilāru blīvuma samazināšanās, attīstoties išēmijai, mikroinfarktiem un sekojošiem iekaisuma muskuļu bojājumiem. Dermatomiozīta (bet ne polimiozīta) gadījumā, pētot signāla pārveidotāja un transkripcijas 1 aktivatora (STAT 1) ekspresiju, tiek konstatētas lokālas citokīnu aktivitātes atšķirības. Šī savienojuma koncentrācija ir īpaši augsta atrofiskās perifascikulārās muskuļu šķiedrās. Tā kā ir zināms, ka gamma interferons in vitro aktivizē STAT 1, iespējams, ka tas kopā ar išēmiju izraisa patoloģisku izmaiņu attīstību perifascikulārajās muskuļu šķiedrās dermatomiozīta gadījumā.

Polimiozīta gadījumā, atšķirībā no dermatomiozīta, humorālie imūnmehānismi ir mazāk svarīgi nekā šūnu mehānismi, un imūnsistēmas uzbrukuma galvenais mērķis ir endomizijs, nevis perimizijs. Nenekrotiskās muskuļu šķiedras ieskauj un infiltrē CD8 ⁺ citotoksiski limfocīti, kuru oligoklonalitāti atklāj T šūnu receptoru tipizācija. B limfocīti, CD ⁺ limfocīti un makrofāgi ir retāk sastopami endomizija skartajās zonās. Šie dati liecina, ka muskuļu šķiedru bojājumus polimiozīta gadījumā mediē citotoksiskie CD8 ⁺ limfocīti, kas atpazīst antigēnus peptīdus, kas saistīti ar galvenā histosaderības kompleksa (MHC) I molekulām uz muskuļu šķiedru virsmas. Viens no muskuļu šķiedru bojājumu mehānismiem, ko izraisa citotoksiskās šūnas, ir mediatora perforīna izdalīšanās. Pētot muskuļu biopsijas, kas iegūtas no pacientiem ar dermatomiozītu un polimiozītu, izmantojot puskvantitatīvu PCR, imūnhistoķīmiju un konfokālo lāzermikroskopiju, tika konstatēts, ka gandrīz 50% CD8 ⁺ limfocītu perforīna orientācijas vektors ir vērsts uz muskuļu šķiedru, ar kuru šie limfocīti saskaras. Dermatomiozīta gadījumā perforīns iekaisuma T šūnu citoplazmā bija orientēts haotiskāk. Tādējādi mijiedarbība starp antigēnu uz muskuļu šķiedras virsmas un T šūnu receptoru var ierosināt perforīna sekrēciju, kas polimiozīta gadījumā izraisa muskuļu šķiedru bojājumus.

Vēl viens iespējamais muskuļu šķiedru bojājumu mehānisms ir Fas aktivācija, kas ierosina programmētas šūnu nāves (apoptozes) kaskādi. Šis process tika pētīts trim pacientiem ar dermatomiozītu, pieciem pacientiem ar polimiozītu, četriem pacientiem ar CF un trim pacientiem ar Dišēna muskuļu distrofiju (DMD). Fas netika konstatēts kontroles muskulī, bet tika konstatēts muskuļu šķiedrās un iekaisuma šūnās visu četru slimību gadījumā. Polimiozīta un CF gadījumā Fas tika konstatēts lielākā muskuļu šķiedru procentuālajā daļā nekā dermatomiozīta un DMD gadījumā. Tomēr B12, kas aizsargā šūnas no apoptozes, tika konstatēts arī lielākā šķiedru procentuālajā daļā polimiozīta un ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā. Tādējādi potenciālo jutību pret Fas izraisītu apoptozi var kompensēt pastiprinātā B12 aizsargājošā iedarbība. Jāatzīmē, ka pašlaik nav pierādījumu, ka polimiozīta, dermatomiozīta vai ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā muskuļu šķiedrās vai iekaisuma šūnās attīstītos apoptozes kaskāde.

Muskuļu šķiedru nekroze rodas arī polimiozīta gadījumā, taču tā ir mazāk nozīmīga nekā nekrotiskie šķiedru bojājumi. Nekrotiskajās zonās var dominēt makrofāgi, savukārt CD8+ limfocīti ir daudz retāk sastopami. Tādējādi polimiozīta gadījumā var notikt arī humorāls imūnprocess, kurā muskuļu šķiedru bojājumus mediē antivielas un, iespējams, komplements, nevis citotoksiski T limfocīti.

Antigēns, kas izraisa imūnreakciju polimiozīta gadījumā, pašlaik nav zināms. Ir izteikti pieņēmumi, ka provocējošu lomu varētu spēlēt vīrusi, taču visi mēģinājumi izolēt specifiskus vīrusu antigēnus no muskuļiem polimiozīta gadījumā ir bijuši neveiksmīgi. Tomēr pastāv pieņēmumi, ka vīrusi joprojām varētu būt iesaistīti autoimūnas reakcijas ierosināšanā pret muskuļu antigēniem jutīgiem indivīdiem. Ieslēguma ķermenīši ieslēguma ķermenīšu miozīta gadījumā sākotnēji tika identificēti kā "miksovīrusiem līdzīgas struktūras", taču nav atrasti turpmāki pierādījumi par vīrusu izcelsmi ieslēgumiem vai pavedieniem Mstronga gadījumā. Tomēr ieslēguma ķermenīšu miozīta gadījumā, tāpat kā polimiozīta gadījumā, vīrusi var būt atbildīgi par saimnieka reakcijas ierosināšanu, kas izraisa muskuļu bojājumus.

Ņemot vērā miopātijas iekaisuma raksturu un klīniskās līdzības ar polimiozītu, par dominējošo hipotēzi tiek uzskatīta ieslēgumu ķermenīšu miozīta autoimūna etioloģija. Tomēr relatīvā rezistence pret imūnsupresīvu terapiju un negaidītā beta-amiloida, pāru savītu pavedienu un hiperfosforilēta tau proteīna klātbūtne muskuļu šķiedrās liecina, ka ieslēgumu ķermenīšu miozīta patogeneze var būt līdzīga Alcheimera slimības patogenezei un ka izmainīts amiloīda metabolisms var būt galvenais faktors patogenezē. Tomēr, lai gan ieslēgumu ķermenīšu miozīts ir visizplatītākā miopātija gados vecākiem cilvēkiem, Alcheimera slimības un ieslēgumu ķermenīšu miozīta kombinācija ir reta. Turklāt ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā nenekrotiskas šķiedras, ko infiltrē citotoksiskas T šūnas, ir vairākas reizes biežākas nekā šķiedras ar kongofiliem amiloīda nogulumiem. Turklāt muskuļu izmaiņas ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā nav pilnīgi specifiskas - okulofaringālas distrofijas gadījumā ir aprakstītas membrānas pūslīši un pavedienveida ieslēgumi. Tādējādi autoimūna reakcija joprojām šķiet ticamāks muskuļu bojājumu ierosinātājs nekā specifiski amiloīdu metabolisma traucējumi, kas ir atbildīgi par neironu bojājumiem Alcheimera slimības gadījumā.

Autoimūno etioloģiju apstiprina arī ziņojums, ka septiņiem pacientiem ar CF tika identificētas nekrotiskas šķiedras, kas ekspresēja MHC-1 un bija infiltrētas ar CD8+ limfocītiem. DR3 alēle tika identificēta visiem septiņiem pacientiem. Citā pētījumā tika atzīmēta ierobežotāka T šūnu receptoru Va un Vb saimju izmantošana muskuļos salīdzinājumā ar perifēro asiņu limfocītiem, kas norāda uz T limfocītu selektīvu pārvietošanos un lokālu proliferāciju iekaisuma zonās ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā. Pacientiem ar ieslēgumu ķermenīšu miozītu tika novērota arī paaugstināta paraproteinēmijas sastopamība (22,8%). Tomēr daudzas amiloīda plāksnīšu sastāvdaļas, kas raksturīgas Alcheimera slimībai, ir atrodamas muskuļu šķiedrās ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā, kas noteikti prasa skaidrojumu. Beta-amiloida prekursora proteīna gēna tieša pārnešana normālās cilvēka muskuļu šķiedru kultūrās var izraisīt kongofīlijas, beta-amiloida pozitīvu filamentu un kodola tubulofilamentozu ieslēgumu parādīšanos, kas liecina, ka palielināta amiloīda ekspresija var izraisīt patoloģisku kaskādi. Turklāt ir pierādīts, ka lielākā daļa olbaltumvielu, kas uzkrājas CF gadījumā (tostarp beta-amiloids un tau), atrodas cilvēka neiromuskulārajā savienojumā.

Hipotēzes, kas saista ieslēgumu ķermenīšu miozīta attīstību ar autoimūnu procesu un amiloīda metabolisma traucējumiem, nav savstarpēji izslēdzošas. Iespējams, ka autoimūna reakcija ierosina patoloģisku procesu, ko vēlāk pastiprina amiloīda hiperekspresija. Vairuma pacientu ar ieslēgumu ķermenīšu miozītu rezistence pret imūnsupresīvu terapiju neizslēdz autoimūno hipotēzi un to var izskaidrot ar to, ka autoimūna reakcija izraisa tikai patoloģisku kaskādi, tostarp amiloīda metabolisma traucējumus, un pēc tam tā norit neatkarīgi no imunoloģiskajiem procesiem. Piemēram, 75% vakuolēto muskuļu šķiedru pacientiem ar ieslēgumu ķermenīšu miozītu satur ieslēgumus, kas ir iekrāsoti ar neironu un inducējamo slāpekļa oksīda sintetāzi un nitrotirozīnu. Tas norāda uz iespējamu brīvo radikāļu ražošanas palielināšanos, kam var būt zināma loma patogenēzē, bet kas ir rezistenti pret imūnsupresīvu terapiju. Oksidatīvais stress var veicināt vairāku delēciju veidošanos mitohondriju DNS, kas atrodama ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā. Pat ja pieņem, ka patoloģisko procesu ierosina reakcija uz antigēnu, nezināmā antigēna aktivējošo citotoksisko T šūnu daba un neskaidrība par amiloīda nogulsnēšanās jautājumu liecina, ka ne autoimūnais process, ne amiloīda pārmērīgas ekspresijas hipotēze vien nevar apmierinoši izskaidrot ieslēguma ķermenīšu miozīta patoģenēzi. Tādējādi šīs hipotēzes nevar kalpot par pamatu racionālai terapijas izvēlei šīs slimības gadījumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]