Hormonu darbības mehānisma traucējumi

Izmaiņas audu reakcijās uz konkrētu hormonu var būt saistītas ar patoloģiskas hormonālas molekulas veidošanos, receptoru vai enzīmu deficītu, kas reaģē uz hormonālo stimulāciju. Ir identificētas endokrīnās slimības klīniskās formas, kurās hormonu-receptoru mijiedarbības izmaiņas ir patoloģijas cēlonis (lipoatrofisks diabēts, dažas insulīna rezistences formas, sēklinieku feminizācija, neirogēns bezcukura diabēts).

Jebkura hormona darbības kopīgās iezīmes ir efekta kaskādes pastiprināšana mērķa šūnā; jau esošo reakciju ātruma regulēšana, nevis jaunu ierosināšana; salīdzinoši ilga (no minūtes līdz dienai) nervu regulācijas efekta saglabāšana (ātri - no milisekundes līdz sekundei).

Visu hormonu sākotnējā darbības stadija ir saistīšanās ar specifisku šūnu receptoru, kas ierosina reakciju kaskādi, kura noved pie izmaiņām vairāku enzīmu daudzumā vai aktivitātē, kas savukārt veido šūnas fizioloģisko reakciju. Visi hormonu receptori ir olbaltumvielas, kas nekovalenti saistās ar hormoniem. Tā kā jebkurš mēģinājums detalizēti izklāstīt šo problēmu prasa rūpīgu bioķīmijas un molekulārās bioloģijas pamatjautājumu apskatu, šeit tiks sniegts tikai īss attiecīgo jautājumu kopsavilkums.

Pirmkārt, jāatzīmē, ka hormoni spēj ietekmēt atsevišķu šūnu grupu (audu un orgānu) darbību ne tikai ar īpašu ietekmi uz šūnu aktivitāti, bet arī vispārīgāk, stimulējot šūnu skaita palielināšanos (ko bieži sauc par trofisko efektu), kā arī mainot asins plūsmu caur orgānu (adrenokortikotropais hormons - AKTH, piemēram, ne tikai stimulē virsnieru garozas šūnu biosintēzes un sekrēcijas aktivitāti, bet arī palielina asins plūsmu steroīdus ražojošajos dziedzeros).

Atsevišķas šūnas līmenī hormoni parasti kontrolē vienu vai vairākus ātrumu ierobežojošus posmus šūnu vielmaiņas reakcijās. Gandrīz vienmēr šāda kontrole ietver pastiprinātu specifisku olbaltumvielu enzīmu sintēzi vai aktivāciju. Šīs ietekmes specifiskais mehānisms ir atkarīgs no hormona ķīmiskās dabas.

Tiek uzskatīts, ka hidrofīlie hormoni (peptīdi vai amīni) neiekļūst šūnā. To saskare aprobežojas ar receptoriem, kas atrodas uz šūnas membrānas ārējās virsmas. Lai gan pēdējos gados ir iegūti pārliecinoši pierādījumi par peptīdu hormonu (īpaši insulīna) "internalizāciju", šī procesa saistība ar hormonālās iedarbības indukciju joprojām nav skaidra. Hormona saistīšanās ar receptoru uzsāk virkni intramembrānas procesu, kas noved pie aktīvās katalītiskās vienības atdalīšanās no enzīma adenilātciklāzes, kas atrodas uz šūnas membrānas iekšējās virsmas. Magnija jonu klātbūtnē aktīvais enzīms pārvērš adenozīna trifosfātu (ATF) par ciklisku adenozīna monofosfātu (cAMP). Pēdējais aktivizē vienu vai vairākas cAMP atkarīgās proteīnkināzes, kas atrodas šūnas citozolā un veicina vairāku enzīmu fosforilēšanu, kas izraisa to aktivāciju vai (dažreiz) inaktivāciju, kā arī var mainīt citu specifisku olbaltumvielu (piemēram, strukturālo un membrānas olbaltumvielu) konfigurāciju un īpašības, kā rezultātā tiek pastiprināta olbaltumvielu sintēze ribosomu līmenī, mainīti transmembrānas pārneses procesi utt., t.i., izpaužas hormona šūnu iedarbība. Šajā reakciju kaskādē galveno lomu spēlē cAMP, kura līmenis šūnā nosaka attīstošā efekta intensitāti. Enzīms, kas iznīcina intracelulāro cAMP, t.i., pārvērš to par neaktīvu savienojumu (5'-AMP), ir fosfodiesterāze. Iepriekš minētā shēma ir tā sauktā otrā kurjera koncepcijas būtība, ko pirmo reizi 1961. gadā ierosināja E. V. Saterlends un līdzautori, pamatojoties uz hormonu ietekmes uz glikogēna sadalīšanos aknu šūnās analīzi. Par pirmo kurjeru tiek uzskatīts pats hormons, kas tuvojas šūnai no ārpuses. Dažu savienojumu iedarbība var būt saistīta arī ar cAMP līmeņa pazemināšanos šūnā (nomācot adenilātciklāzes aktivitāti vai palielinot fosfodiesterāzes aktivitāti). Jāuzsver, ka cAMP nav vienīgais līdz šim zināmais sekundārais kurjers. Šo lomu var spēlēt arī citi cikliskie nukleotīdi, piemēram, cikliskais guanozīna monofosfāts (cGMP), kalcija joni, fosfatidilinozitola metabolīti un, iespējams, prostaglandīni, kas veidojas hormona iedarbības rezultātā uz šūnu membrānas fosfolipīdiem. Jebkurā gadījumā vissvarīgākais sekundāro kurjeru darbības mehānisms ir intracelulāro olbaltumvielu fosforilēšana.

Cits mehānisms tiek postulēts lipofīlo hormonu (steroīdu un vairogdziedzera) darbībai, kuru receptori nav lokalizēti uz šūnas virsmas, bet gan šūnu iekšpusē. Lai gan jautājums par šo hormonu iekļūšanas metodēm šūnā joprojām ir diskutabls, klasiskā shēma balstās uz to brīvu iekļūšanu kā lipofīliem savienojumiem. Tomēr, nonākot šūnā, steroīdu un vairogdziedzera hormoni savas darbības objektu - šūnas kodolu - sasniedz dažādos veidos. Pirmie mijiedarbojas ar citozola olbaltumvielām (receptoriem), un iegūtais komplekss - steroīdu receptors - tiek pārvietots uz kodolu, kur tas atgriezeniski saistās ar DNS, darbojoties kā gēnu aktivators un mainot transkripcijas procesus. Rezultātā parādās specifiska mRNS, kas atstāj kodolu un izraisa specifisku olbaltumvielu un enzīmu sintēzi ribosomās (translācija). Vairogdziedzera hormoni, kas nonāk šūnā, uzvedas atšķirīgi, tieši saistoties ar šūnas kodola hromatīnu, savukārt citozola saistīšanās ne tikai neveicina, bet pat kavē šo hormonu kodola mijiedarbību. Pēdējos gados ir parādījušies dati par steroīdu un vairogdziedzera hormonu šūnu darbības mehānismu fundamentālo līdzību un to, ka aprakstītās neatbilstības starp tiem var būt saistītas ar kļūdām pētījumu metodoloģijā.

Īpaša uzmanība tiek pievērsta arī specifiska kalciju saistoša proteīna (kalmodulīna) iespējamajai lomai šūnu metabolisma modulēšanā pēc hormonu iedarbības. Kalcija jonu koncentrācija šūnā regulē daudzas šūnu funkcijas, tostarp pašu ciklisko nukleotīdu metabolismu, šūnas un tās atsevišķo organellu mobilitāti, endo- un eksocitozi, aksonu plūsmu un neirotransmiteru izdalīšanos. Kalmodulīna klātbūtne praktiski visu šūnu citoplazmā liecina par tā nozīmīgo lomu daudzu šūnu aktivitāšu regulēšanā. Pieejamie dati liecina, ka kalmodulīns var darboties kā kalcija jonu receptors, t.i., pēdējie iegūst fizioloģisku aktivitāti tikai pēc saistīšanās ar kalmodulīnu (vai līdzīgiem proteīniem).

Rezistence pret hormonu ir atkarīga no kompleksā hormonu-receptoru kompleksa stāvokļa vai no tā postreceptoru darbības ceļiem. Šūnu rezistenci pret hormoniem var izraisīt izmaiņas šūnu membrānas receptoros vai savienojuma traucējumi ar intracelulāriem proteīniem. Šos traucējumus izraisa patoloģisku receptoru un enzīmu veidošanās (parasti iedzimta patoloģija). Iegūtā rezistence ir saistīta ar antivielu veidošanos pret receptoriem. Iespējama atsevišķu orgānu selektīva rezistence pret vairogdziedzera hormoniem. Piemēram, hipofīzes selektīvas rezistences gadījumā attīstās hipertireoze un goiters, kas atkārtojas pēc ķirurģiskas ārstēšanas. Rezistenci pret kortizonu pirmo reizi aprakstīja A. S. Vingerhoeds et al. 1976. gadā. Neskatoties uz paaugstinātu kortizola saturu asinīs, pacientiem nebija Itsenko-Kušinga slimības simptomu, tika novērota hipertensija un hipokaliēmija.

Retas iedzimtas slimības ietver pseidohipoparatireoīdisma gadījumus, kas klīniski izpaužas kā epitēlijķermenīšu nepietiekamības pazīmes (tetānija, hipokalcēmija, hiperfosfatēmija) ar paaugstinātu vai normālu parathormona līmeni asinīs.

Insulīna rezistence ir viena no svarīgākajām saitēm II tipa cukura diabēta patogenezē. Šis process balstās uz insulīna saistīšanās ar receptoru un signāla pārraides caur membrānu šūnā traucējumiem. Šajā procesā būtiska loma ir insulīna receptoru kināzei.

Insulīna rezistences pamatā ir samazināta glikozes uzņemšana audos un līdz ar to hiperglikēmija, kas noved pie hiperinsulinēmijas. Paaugstināts insulīna līmenis veicina glikozes uzņemšanu perifērajos audos, samazina glikozes veidošanos aknās, kas var izraisīt normālu glikozes līmeni asinīs. Kad aizkuņģa dziedzera beta šūnu funkcija samazinās, tiek traucēta glikozes tolerance un attīstās cukura diabēts.

Kā pēdējos gados ir izrādījies, insulīna rezistence kombinācijā ar hiperlipidēmiju, arteriālu hipertensiju ir svarīgs faktors ne tikai cukura diabēta, bet arī daudzu citu slimību, piemēram, aterosklerozes, hipertensijas, aptaukošanās, patogenezē. To pirmo reizi norādīja Y. Rīvens [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], un viņš šo simptomu kompleksu nosauca par metabolisma sindromu "X".

Kompleksie endokrīnās sistēmas vielmaiņas traucējumi audos var būt atkarīgi no lokāliem procesiem.

Šūnu hormoni un neirotransmiteri sākotnēji darbojās kā audu faktori, vielas, kas stimulē šūnu augšanu, to pārvietošanos telpā, pastiprina vai palēnina noteiktus bioķīmiskos un fizioloģiskos procesus organismā. Tikai pēc endokrīno dziedzeru veidošanās radās smalka hormonālā regulācija. Daudzi zīdītāju hormoni arī ir audu faktori. Tādējādi insulīns un glikagons lokāli iedarbojas kā audu faktori uz šūnām saliņu iekšpusē. Līdz ar to hormonālās regulācijas sistēma noteiktos apstākļos spēlē vadošo lomu dzīvības procesos, lai uzturētu homeostāzi organismā normālā līmenī.

1968. gadā ievērojamais angļu patologs un histoķīmiķis E. Pīrss izvirzīja teoriju par specializētas, augsti organizētas neiroendokrīnas šūnu sistēmas esamību organismā, kuras galvenā specifiskā īpašība ir tās veidojošo šūnu spēja ražot biogēnos amīnus un polipeptīdu hormonus (APUD sistēma). APUD sistēmā iekļautās šūnas sauc par apudocītiem. Pēc funkcijas rakstura sistēmas bioloģiski aktīvās vielas var iedalīt divās grupās: savienojumi, kas veic stingri noteiktas specifiskas funkcijas (insulīns, glikagons, AKTH, STH, melatonīns utt.), un savienojumi ar dažādām funkcijām (serotonīns, kateholamīni utt.).

Šīs vielas tiek ražotas gandrīz visos orgānos. Apudocīti darbojas kā homeostāzes regulatori audu līmenī un kontrolē vielmaiņas procesus. Līdz ar to patoloģijas gadījumā (apudomu parādīšanās noteiktos orgānos) attīstās endokrīnās slimības simptomi, kas atbilst izdalīto hormonu profilam. Apudomas diagnostika rada ievērojamas grūtības un parasti balstās uz hormonu satura noteikšanu asinīs.

Hormonu koncentrācijas mērīšana asinīs un urīnā ir vissvarīgākais endokrīno funkciju novērtēšanas līdzeklis. Urīna analīzes dažos gadījumos ir praktiskākas, taču hormonu līmenis asinīs precīzāk atspoguļo to sekrēcijas ātrumu. Hormonu noteikšanai ir bioloģiskās, ķīmiskās un piesātinājuma metodes. Bioloģiskās metodes parasti ir darbietilpīgas un ar zemu specifiskumu. Tie paši trūkumi ir raksturīgi daudzām ķīmiskajām metodēm. Visplašāk tiek izmantotas piesātinājuma metodes, kuru pamatā ir iezīmētā hormona pārvietošana no specifiskas saites ar nesējproteīniem, receptoriem vai antivielām ar dabisko hormonu, kas atrodas analizētajā paraugā. Tomēr šādas noteikšanas atspoguļo tikai hormonu fizikāli ķīmiskās vai antigēnās īpašības, nevis to bioloģisko aktivitāti, kas ne vienmēr sakrīt. Dažos gadījumos hormonu noteikšana tiek veikta ar noteiktām slodzēm, kas ļauj novērtēt konkrēta dziedzera rezerves jaudu vai atgriezeniskās saites mehānismu integritāti. Hormona izpētes priekšnoteikums ir zināšanas par tā sekrēcijas fizioloģiskajiem ritmiem. Svarīgs hormonu satura novērtēšanas princips ir vienlaicīga regulētā parametra (piemēram, insulīna un glikēmijas) noteikšana. Citos gadījumos hormona līmenis tiek salīdzināts ar tā fizioloģiskā regulatora saturu (piemēram, nosakot tiroksīnu un vairogdziedzeri stimulējošo hormonu - TSH). Tas atvieglo cieši saistītu patoloģisku stāvokļu (primārais un sekundārais hipotireoze) diferenciāldiagnostiku.

Mūsdienu diagnostikas metodes ļauj ne tikai identificēt endokrīno slimību, bet arī noteikt primāro saikni tās patogenēzē un līdz ar to arī endokrīnās patoloģijas veidošanās izcelsmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]