Hormonu darbības mehānisma traucējumi

Audu atbildes uz konkrētu hormona maiņa var būt saistīta ar patoloģisku ražošanai hormonu molekulu deficītu receptoriem vai enzīmiem, kas reaģē uz stimulāciju. No endokrīno slimību izdalītas klīniskās formas, kurā gormonretseptornogo mijiedarbības pārvirzīšanu ir cēlonis patoloģiju (lipoatrofichesky diabētu, atsevišķiem insulīna rezistences, sēklinieku feminizāciju, veido neirogēnu bezcukura diabēts).

Visu hormonu darbības kopīgas iezīmes ir kaskādes efekta uzlabošana mērķa šūnā; iepriekšējo reakciju ātruma regulēšana, nevis jauno reakciju uzsākšana; salīdzinoši ilgs (no minūtes līdz dienai) nervu regulēšanas efekta saglabāšana (ātri - no milisekundēm uz otru).

Visiem hormoniem sākuma darbības posms ir saistīties ar konkrētu šūnu receptoru, kas izraisa reakciju kaskādi, kas izraisa daudzu fermentu daudzuma vai aktivitātes izmaiņas, kas veido šūnas fizioloģisko reakciju. Visi hormonālie receptori ir proteīni, kas nav kovalenti saistoši hormoniem. Tā kā jebkura šīs problēmas vairāk vai mazāk detalizēta izklāsta mēģinājums paredz nepieciešamību rūpīgi pārskatīt bioķīmijas un molekulārās bioloģijas pamatjautājumus, šeit tiks sniegts tikai īss attiecīgo jautājumu kopsavilkums.

Vispirms jāatzīmē, ka hormoni var ietekmēt funkciju atsevišķu grupu šūnu (audu un orgānu), ne tikai ar īpašu ietekmi uz šūnu aktivitāti, bet vairāk vispārīgu veidu, stimulējot šūnu skaita palielināšanos (kas bieži vien sauc par trofisko efekts), kā arī mainot asins plūsmu caur ķermeņa (adrenokortikotropā hormona - AKTH, piem, ne tikai stimulē sekrēcijas un biosintēzes aktivitāti virsnieru garozas šūnas, bet arī palielina asins plūsmu steroidprodutsiruyuschih dziedzeri).

Viena šūna līmenī hormoni mēdz kontrolēt vienu vai vairākus šūnu metabolisma reakciju ātruma ierobežošanas posmus. Gandrīz vienmēr šāda kontrole nozīmē specifisku enzīmu proteīnu sintēzes vai aktivizēšanas pastiprināšanu. Specifiskais šīs ietekmes mehānisms ir atkarīgs no hormona ķīmiskās īpašības.

Tiek uzskatīts, ka hidrofiliskie hormoni (peptīdi vai amīni) neiejaucas šūnā. To saskare ir saistīta ar receptoriem, kas atrodas šūnu membrānas ārējā virsmā. Lai gan pēdējos gados ir skaidri pierādījumi "internalizācijāi" peptīdu hormoni (piemēram, insulīna), attiecības procesa indukcijas hormonu efekts ir neskaidrs. Binding of hormonu receptoru izraisa virkni intramembrane procesus, izraisot likvidēšanai iekšējo virsmu, kas atrodas uz šūnas membrānu enzīma adenilātciklāzi aktīvās katalītiskā vienībā. In klātbūtnē magnija jonus aktīvs ferments pārveido adenozīna trifosfātu (ATP) uz cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP). Pēdējā aktivizē vienu vai vairāk no tiem, kas sastopami citosolā šūnu cAMF atkarīgo proteīnkināzēm kas veicina fosforilēšanos vairāku fermentu kas ir atbildīgs par to aktivācijai vai (dažreiz) inaktivācijai, un var arī modificēt konfigurāciju un īpašības citu specifisku proteīnu (piem, strukturālo un membrāna), saskaņā ar kuru pastiprināta olbaltumvielu sintēze pie ribosomas līmeņa izmaiņām transmembrānas transporta procesu un acīmredzamas šūnu hormona estrogēna iedarbību tamlīdzīgi. D., vol. E.. Šajā reakcijas kaskādē galvenā loma ir cAMP, kuras līmenis šūnā nosaka attīstības efekta intensitāti. Iznīcinot enzīmu intracelulāra CAMP, t. E. Remitējošu tās neaktīvu savienojumu (5'-AMP), ir paredzēts fosfodiesterāzes. Iepriekš minētā shēma ir tā sauktā otrā starpnieka koncepcija, kas pirmo reizi tika ierosināta 1961. Gadā. E. V. Sutherland et al. Pamatojoties uz hormonu darbības analīzi par glikogēna sadalīšanos aknu šūnās. Pirmais mediators ir pats hormons, kas piemērots šūnai ārpusē. Dažu savienojumu ietekme var būt saistīta ar samazinātu līmeņiem cAMP šūnā (inhibējot adenilātciklāzi darbības vai palielināšanu fosfodiesterāzes darbības). Jāuzsver, ka cAMP nav vienīgais otrais starpnieks, kas zināms līdz šim. Šis uzdevums var veikt arī citus cikliskās nukleotīdus, piemēram, cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP), kalcija jonu, metabolītu fosfātidilinozitola un, iespējams, prostaglandīnu veidošanos, iedarbojoties ar hormonu uz šūnas membrānas fosfolipīdu ģenerēto. Jebkurā gadījumā vissvarīgākais otrā starpnieku darbības mehānisms ir intracelulāro olbaltumvielu fosforilēšana.

Other postulēja mehānisms pret darbības lipofīlos hormoniem (steroīdu un vairogdziedzera) receptoru netiek lokalizētas uz šūnu virsmas un šūnās. Kaut arī jautājums par to, kā šos hormonus iekļūt šūnā, pašlaik ir pretrunīgs, klasiskā shēma ir balstīta uz to brīvu iekļūšanu kā lipofīlie savienojumi. Tomēr, nonākot šūnā, steroīdie un vairogdziedzera hormoni nonāk pie sava darbība - šūnu kodols - dažādos veidos. First mijiedarboties ar citosolisko proteīniem (receptoru) un izraisa komplekss - steroīdu receptoru - translocates uz kodolu, kur tas saistās atgriezeniski uz DNS, kas darbojas kā gēnu aktivatora un izmaina transkripcijas procesu. Tā rezultātā rodas īpaša mRNA, kas atstāj kodolu un izraisa specifisku olbaltumvielu un fermentu sintēzi uz ribosomām (tulkošana). Citā aktā Ieslodzījuma būrī vairogdziedzera hormoni tieši saistīties hromatīna no šūnas kodola, bet citosoliskais saistošs ne tikai palīdz, bet pat novērš kodolieroču mijiedarbību šo hormonu. Pēdējos gados arvien vairāk pazīmju liecina par fundamentālu līdzības mehānismiem šūnu darbības steroīdu un vairogdziedzera hormoniem, un šīs aprakstītās atšķirības starp tām var būt saistīta ar kļūdām pētniecības metodēm.

Īpaša uzmanība tiek pievērsta arī specifiska kalcija saistoša proteīna (kalmodulīna) iespējamai lomai pēc šūnu metabolisma modulācijas pēc hormonu iedarbības. Par kalcija jonu koncentrācija šūnā regulē daudzas šūnu funkcijas, ieskaitot vielmaiņu Cikliskās nukleotīdu sevi, šūnu kustīgumu un tās atsevišķo organellām endoparazītiem un eksocitozes ceļā, aksonalnyi pašreizējo atlasi un neirotransmiteru. Gandrīz visu calmodulīna šūnu klātbūtne citoplazmā ļauj uzņemties būtisku lomu daudzu šūnu darbību regulēšanā. Dati liecina, ka calmodulin varētu loma kalcija jonu receptora, ti. E. Pēdējais iegüt fizioloģiskā aktivitāte tikai pēc saistīšanās calmodulin (vai līdzīgām proteīniem).

Izturība pret hormonu ir atkarīga no sarežģītā hormona-receptora kompleksa stāvokļa vai pēc receptora darbības. Šūnu rezistence pret hormoniem var būt saistīta ar izmaiņām šūnu membrānas receptoros vai savienojuma ar intracelulāriem proteīniem pārkāpumiem. Šos traucējumus izraisa patoloģisku receptoru un enzīmu veidošanās (biežāk - iedzimta patoloģija). Iegūtā rezistence ir saistīta ar antivielu rašanos pret receptoriem. Atsevišķu orgānu selektīva izturība pret vairogdziedzera hormoniem. Ar selektīvu hipofīzes rezistenci, piemēram, attīstās hipertiroīdisms un gotiskais čūlas, atkārtojas pēc ķirurģiskas ārstēšanas. Izturību pret kortizonu vispirms aprakstīja A. S. M. Vingerhoeds et al. 1976. Gadā. Neraugoties uz kortizola satura palielināšanos asinīs, pacientiem nebija simptomi Itenko-Kušinga slimības ārstēšanā, tika novērota hipertensija un hipokaliēmija.

Ar retiem iedzimtu slimību ietver pseudohypoparathyreosis kas klīniski izpaužas slimības simptomi epitēlijķermenīši (tetānija, hipokalcēmija, hiperfosfatēmija) pie normāla vai palielināta līmeni asinīs parathormona.

Insulīna rezistence ir viena no svarīgākajām saitēm II tipa cukura diabēta patoģenēzē. Pamatojoties uz šajā procesā - traucējums no insulīna receptoriem un signālu pārraidi caur membrānu šūnā. Svarīga loma šajā gadījumā tiek dota insulīna receptora kināzei.

Insulīna pretestības pamatā ir glikozes absorbcijas samazināšanās audos un līdz ar to arī hiperglikēmija, kas izraisa hiperinsulinēmiju. Paaugstināts insulīns palielina glikozes uzsūkšanos no perifērajiem audiem, samazina aknu glikozes veidošanos, kas var izraisīt normālu glikozes līmeni asinīs. Palielinoties aizkuņģa dziedzera beta šūnu funkcijai, tiek samazināta glikozes tolerance un attīstās cukura diabēts.

Kā izrādījās, pēdējos gados, insulīna rezistenci apvienojumā ar hiperlipidēmija, hipertensija ir svarīgs faktors patoģenēzē ne tikai diabēta, bet arī daudzas citas slimības, piemēram, ateroskleroze, hipertensija, aptaukošanās. To pirmo reizi uzsvēra Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] un sauca šo simptomu komplekso metabolisma sindromu "X".

Kompleksie endokrīnās sistēmas vielmaiņas traucējumi audos var būt atkarīgi no vietējiem procesiem.

Šūnu hormoni un neirotransmiteri sākotnēji bija kā audu faktori, vielas, kas stimulē šūnu augšanu, to kustību telpā, palielinot vai palēninot noteiktu bioķīmisko un fizioloģisko procesu organismā. Tikai pēc endokrīno dziedzeru veidošanās parādījās plāns hormonālais regulējums. Daudzi zīdītāju hormoni ir arī audu faktori. Tādējādi insulīns un glikagons vietās darbojas kā audu faktori šūnās saliņās. Līdz ar to hormonālā regulējuma sistēma noteiktos apstākļos ir galvenā loma vitālās aktivitātes procesos, lai normālā līmenī uzturētu homeostāziju organismā.

1968. Gadā, galvenais angļu patologs un histochemists E. Pierce bija uzlabotas teorija esamību ķermeņa augsti specializētu šūnu neiroendokrīnās sistēmas, galvenā iezīme, kas ir īpašs kapacitāte to veidojošo šūnu attīstīt biogēno amīnu un polipeptīda hormoni (apud-sistēma). Šūnas, kas nonāk APUD sistēmā, sauca par apudocītu. Ar rakstura funkciju bioloģiski aktīva viela, sistēmu var sadalīt divās grupās: (. Serotonīna, kateholamīns et al) savienojums, kas darbojas stingri īpašus funkcijas (insulīnu, glikagona, AKTH, augšanas hormonu, melatonīna, uc), un savienojumi ar vairākām funkcijām.

Šīs vielas ražo praktiski visos orgānos. Apodocīti darbojas audu līmenī kā homeostāzes regulatoru un metabolisma kontroles procesus. Līdz ar to ar patoloģiju (dažu orgānu aborta parādīšanās) attīstās endokrīnās sistēmas slimības simptomi, kas atbilst secīgo hormonu profilam. Diagnoze ar stīpu ir nozīmīgs izaicinājums, un tā pamatā ir vispārēja asins hormonu definīcija.

Hormonu koncentrācijas mērīšana asinīs un urīnā ir vissvarīgākais līdzeklis endokrīno funkciju novērtēšanai. Dažos gadījumos urīnskābes analīze ir praktiskāka, bet hormonu līmenis asinīs precīzāk atspoguļo to sekrēcijas ātrumu. Hormonu noteikšanai ir bioloģiskās, ķīmiskās un karbonizācijas metodes. Bioloģiskās metodes parasti ir darbietilpīgas un mazas specifiskās. Tās pašas nepilnības ir raksturīgas daudzām ķīmiskām metodēm. Visbiežāk tiek izmantotas karbonizācijas metodes, kuru pamatā ir marķētā hormona pārvietošana no īpašas saites ar neitralizatora olbaltumvielām, receptoriem vai antivielām, izmantojot analizējamajā paraugā esošo dabīgo hormonu. Tomēr šādas definīcijas atspoguļo tikai hormonu fizikāli ķīmiskās vai antigēnas īpašības, nevis to bioloģisko aktivitāti, kas ne vienmēr sakrīt. Vairākos gadījumos hormonu noteikšana tiek veikta īpašu slodžu apstākļos, kas ļauj novērtēt konkrētas dziedzera rezerves iespējas vai atgriezeniskās saites mehānismu drošību. Obligātajam hormona pētījuma priekšnoteikumam jābūt zināšanām par tās sekrēcijas fizioloģiskajiem ritmiem. Svarīgs hormonu satura novērtēšanas princips ir regulēta parametra (piemēram, insulīna un glikēmijas) vienlaikus noteikšana. Citos gadījumos hormona līmeni salīdzina ar tā fizioloģiskā regulatora saturu (piemēram, tiroksīna un tirotropiskā hormona - TSH noteikšanai). Tas veicina ciešu patoloģisko stāvokļu (primārā un sekundārā hipotireoze) diferencētu diagnostiku.

Mūsdienu diagnostikas metodes ļauj ne tikai identificēt endokrīno slimību, bet arī noteikt tās patogēzes primāro saikni un līdz ar to arī endokrīnās patoloģijas veidošanās iemeslus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]