Ģeneralizētās lipodistrofijas cēloņi un patogenēze

Vispārēja lipodistrofijas sindroma cēlonis nav zināms. Dažādi nelabvēlīgi faktori (infekcija, traumatisks smadzeņu traumas, ķirurģija, grūtniecība un dzemdības, dažādas stresa situācijas) var būt stimuls slimības attīstībai. Dažos gadījumos slimības cēloni nevar noteikt. Ir gadījumi, kad ir gan iedzimts, gan iegūts vispārēja lipodistrofijas sindroms. Slimība rodas galvenokārt sievietēm un vairumā gadījumu izpaužas līdz 40 gadiem.

Lielākā daļa pētnieku ievēro vispārējo teoriju par vispārējo lipodistrofijas sindroma izcelsmi. Šo teoriju pārliecinoši parāda virkne zinātnisku pētījumu, kas veikti 1963.-1972. Gadā. LH Louis et al. Šie autori no pacientu, kas slimo ar vispārēju lipodistrofijas sindromu, izdalījās no urīna, proteīnu, kas sistemātiski ievadīts eksperimentāliem dzīvniekiem, sniedza tiem klīnisku priekšstatu par slimību, un vienreiz ievadīts cilvēkam, hipertrigliceridēmija, hiperglikēmija un hiperinsulinēmija. Autori uzskata, ka šai vielai ir izteikts tauku mobilizācijas efekts un tam ir hipofīzes izcelsme. Izolēto un attīrīto šo vielu pētīja ar izoelektriskās fokusēšanas metodi. Tika konstatēts, ka tas nav identisks nevienam no zināmiem hipofīzes dziedzeriem, lai gan tam ir fizikāli ķīmiskās īpašības, kas ir līdzīgas olbaltumvielu hormoniem. Turpmākajos gados šie pētījumi atklāja to pašu vielu dažu diabēta pacientu urīnā, suņu un aitu hipofīzes, un visbeidzot veselīgu cilvēku adenohipofīzē. Diemžēl aprakstītā peptīda kvantitatīvā noteikšana veseliem, diabētiskiem pacientiem un pacientiem ar vispārinātu lipodistrofijas sindromu netika veikta, tāpēc pašlaik nevar apgalvot, ka tās pārmērīgais saturs organismā noved pie ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma attīstības. Šī peptīda aminoskābju secība arī paliek neizpētīta. Pētījumi, kas veikti mūsu institūtā kopā ar Yu M. Keda, parādīja, ka pacientu ar vispārēju lipodistrofijas sindromu plazmā faktiski ir paaugstināta lipolītiskā aktivitāte, kas liecina par šo pacientu klātbūtni asinīs ar tauku mobilizējošu īpašību faktoru.

Tiek ierosināts, ka vispārējā sekrēcijas lipodistrofijas sindroma sindroma pieaugums augšanas hormons. Tomēr lielākā daļa pētnieku konstatēja normālu GH līmeni pacientu plazmā. Augšanas hormona hipofīzes rezervju pētījums pacientiem ar vispārēju lipodistrofijas sindromu, ko veica Eksperimentālās endokrinoloģijas institūts, neatklāja nekādas novirzes no normas vienā no pārbaudītajām sievietēm. Tāpēc mēs uzskatām, ka augšanas hormona sekrēcijas kvantitatīvs pārkāpums nav iesaistīts vispārinātā lipodistrofijas sindroma patogenēzē. Tajā pašā laikā jautājums par augšanas hormona sekrēciju ar mainīgām bioloģiskām īpašībām, kā arī GH metabolisma traucējumu jautājums paliek atklāts. Ir zināms, ka ir cilvēka augšanas hormona molekulas fragments, kam ir izteikta tauku mobilizējošā aktivitāte, bet pilnībā nav augšanas stimulējošas iedarbības.

Nesenie pierādījumi liecina, ka galvenie vispārējo lipodistrofijas simptomi var rasties, ja klīnikā lieto a-proteāzes inhibitoru ārstēšanu. Tātad, Sagg A. Et al. Parādīja, ka šo medikamentu lietošana pacientiem ar AIDS attīstās lipodistrofijā, hiperinsulinismā un ogļhidrātu metabolismā, ti, tipisks vispārējs lipodistrofijas klīniskais attēls. Šo simptomu attīstības mehānismi vēl nav noskaidroti.

Vairāki pētnieki izvēlas vispārējo lipodistrofijas ģenēzes teoriju. Subkutāno tauku nogulsnēšanās trūkums, pēc viņu domām, var būt enzīmu defekts - iedzimts triglicerīdu receptoru trūkums adipocītos un, iespējams, citi cēloņi. Šķiet, ka abas šīs teorijas nav savstarpēji izslēdzošas. Visticamāk, vispārēja lipodistrofijas sindroms ir neviendabīgs, jo jebkurš iemesls, kas izraisa adipocītu nespēju nogulsnēt neitrālos taukus, automātiski noved pie lipoatrofijas, hiperlipidēmijas un kompensējošās hroniskas endogēnās hiperinsulinēmijas ar turpmāku hormonālo un metabolisko reakciju kaskādes attīstību, kas veido slimības klīnisko slimību.

Ģeneralizētās lipodistrofijas patoģenēze

Ir maz zināms par vispārinātā lipodistrofijas sindroma patoģenēzi. Vēl nezināmu iemeslu dēļ ķermenis zaudē spēju uzkrāties neitrālos taukus tauku depos, kā rezultātā attīstās vispārēja lipoatrofija un nozīmīga hiperlipidēmija. Tajā pašā laikā, acīmredzot, lipīdi vairs nav enerģijas substrāts, to izmantošana ievērojami palēninās un vienīgais veids, kā novērst aknas un kuņģa-zarnu traktu. Ir priekšnoteikumi tauku aknu attīstībai. Lai atjaunotu neitrālu tauku uzkrāšanos adipocītos, hiperinsulinēmija rodas otrreiz. Tomēr šī reakcija kā kompensējošā reakcija nespēj normalizēt taukaudu funkcionālo aktivitāti. Tā rezultātā paliek vispārēji lipodistrofijas - lipodistrofijas un hiperlipidēmijas - sindroma kardinālās pazīmes, un apvienotā hiperinsulinēmija no kompensācijas mehānisma kļūst par pretējo, veicinot lipīdu sintēzes paātrināšanos un palielināšanos aknās. Šo stāvokli pastiprina insulīna rezistences pievienošana, kas seko insulīna rezistentai hiperglikēmijai.

Hroniska endogēnā hiperinsulinēmija vispārinātās lipodistrofijas sindromā acīmredzot ir sarežģīta izcelsme. Kā liecina pētījumi indivīdiem ar vidēji smagu ogļhidrātu toleranci, hiperinsulinēmija attīstās tajos ne tikai sakarā ar aizkuņģa dziedzera beta šūnu pārmērīgu ražošanu, bet arī šī hormona vielmaiņas traucējumu dēļ. Parasti aknās iznīcina 50-70% insulīna. Aknu audu funkcionālās aktivitātes samazināšanās vispārējā lipodistrofijas sindroma dēļ, ko izraisa tauku deģenerācija, samazina insulīna ekstrakciju ar hepatocītiem un palielina tā saturu perifēriskajā asinīs. Kā zināms, insulīna degradācijas daļa ir atkarīga no receptoriem, un, acīmredzot, insulīna receptori var būt plazmā esošā hormona rezervuārs. Līdz ar to neliels insulīna receptoru skaita samazinājums vai to afinitāte pret insulīnu, kas notiek vispārinātā lipodistrofijas sindroma gadījumā, var veicināt arī hormona koncentrācijas paaugstināšanos asinīs.

Mūsu novērojumi ļāva daļēji izskaidrot vairāku klīnisko pazīmju attīstību vispārinātā lipodistrofijas sindromā. Piemēram, var izskaidrot skeleta muskuļu hipertrofiju, mērenu prognozāciju, visceromegāliju, augšanas atsākšanu vairākiem pieaugušiem pacientiem, zemu tauku pārmērīgu attīstību, kur to vēl var nogulsnēt (sejas un kakla rajonā aptuveni pusē mūsu pacientu), var izskaidrot kā minēts iepriekš, hroniskas endogēnās hiperinsulinēmijas klātbūtne. Insulīnam ir izteikta anaboliska un dažāda augšanas aktivitāte. Turklāt ir ieteikumi par to, vai asinīs cirkulējošais insulīna pārpalikums var ietekmēt insulīna tipa augšanas faktoru specifiskus audu receptorus, kuru ķīmiskā struktūra ir līdzīga insulīnam. Tika iegūti eksperimentālie dati par insulīna un insulīnam līdzīgu augšanas faktoru savstarpējo mijiedarbību ar specifiskiem viena otras receptoriem.

Šajā sakarā interesanti ir mūsu novērojumi attiecībā uz saistību starp hiperinsulinēmiju un olnīcu funkcionālo stāvokli, kā arī hiperinsulinēmiju un prolaktīna sekrēciju. Veikti ārzemju klīniskie pētījumi ir atklājuši tiešu korelāciju starp testosterona līmeni un insulīna saturu sievietēm ar olnīcu policistisku slimību. Tajā pašā laikā ir eksperimentāli dati, kas liecina par insulīna spēju stimulēt androgēnu sekrēciju olnīcu stromas un cilvēka audu audos.

E. I. Adashi et al. Insulīna modelēšanas loma tika parādīta saistībā ar priekšējā hipofīzes jutību pret gonadotropīna atbrīvojošo hormonu. Tie paši autori noteica tiešu insulīna iedarbību uz adenohipofīzes laktotrofiem un gonadotropiem. Ir arī klīniskie dati par saistību starp prolaktīna un insulīna hipersekstrakciju. Tādējādi sievietēm ar mērenu hiperprolaktinēmiju tika konstatēts ievērojams imunoreaktīvā insulīna līmeņa pieaugums pēc ēšanas. Šie dati liecina par hipotalāma-hipofīzes-olnīcu traucējumu sarežģītu ģenēzi vispārinātā lipodistrofijas sindromā.

V. G. Baranov et al. Uzskata vispārējo lipodistrofijas sindromu par policistisku olnīcu sindroma veidu. Ievērojot patiešām pastāvošo ciešo saikni starp vispārējo lipodistrofijas sindromu un olnīcu funkcionālo stāvokli, mēs nevaram piekrist šim viedoklim. Policistisku olnīcu sindroms ar vispārēju lipodistrofijas sindromu ir sekundārs un, acīmredzot, to izraisa hiperinsulinēmija. Literatūrā ir aprakstīti vairāki spēcīgākās insulīna rezistences sindromi (kas ietver vispārēju lipodistrofijas sindromu), kam bieži ir pievienota olnīcu policistiska slimība. Tas, ka olnīcu hiperandrogēnā disfunkcija attīstās tikai dažiem pacientiem ar vispārēju lipodistrofijas sindromu, norāda uz vispārējo lipodistrofijas sindroma neatkarību kā nosoloģisku formu. Morfoloģisks pētījums ar olnīcu pacientiem ar vispārēju lipodistrofijas sindromu, ko darbojās olnīcu hiperandrogenismam, ko veica M. E. Bronšteins, parādīja izteiktu stromālo tekomatozu ar raksturīgām morfoloģiskām iezīmēm, kas rodas tikai vispārinātā lipodistrofijas sindromā. Tāpēc, mūsuprāt, būtu pareizi neņemt vērā vispārinātā lipodistrofijas sindromu kā Stein-Leventhal sindroma variantu, bet, gluži pretēji, hiperandrogēna olnīcu disfunkcija, kas novērota vispārinātās lipodistrofijas sindromā, jāuzskata par īpatnēju olnīcu policistisko formu.

[1], [2], [3], [4]

Ģeneralizētās lipodistrofijas patoloģija

Veicot adipocītu morfoloģisko izpēti pacientiem ar vispārēju lipodistrofijas sindromu, lipoatrofijas vietās tika konstatētas nenobriedušas tauku šūnas. Kad šīs šūnas pārstādīja veseliem cilvēkiem, transplantētie adipocīti nogatavojās un sāka darboties normāli, veidojot taukaudus. Vispārējo lipodistrofijas sindromu raksturo endokrīno dziedzeru un iekšējo orgānu hipertrofija un hiperplāzija, patiesa skeleta muskuļu hipertrofija, locītavu skrimšļa sabiezējums, kapsulas un saites.

[5], [6], [7]