Demence Alcheimera slimībā: kas notiek?

Makroskopiskās izmaiņas Alcheimera slimībā ietver difūzu smadzeņu atrofiju, samazinot rotācijas apjomu un vagonu paplašināšanos. Ar patohistoloģisko izmeklēšanu pacientiem ar Alcheimera slimību tiek diagnosticētas senie plāksnes, neirofibrilāri glomerulāri un neironu skaita samazināšanās. Iespējamas līdzīgas izmaiņas un ar normālu smadzeņu novecošanu, bet Alcheimera slimību viņiem raksturo kvantitatīva izpausme un lokalizācija, kam ir diagnosticējoša nozīme.

[1], [2], [3], [4]

Holīnerģiskas sistēmas

Alcheimera slimība smadzenēs traucē holīnerģisko sistēmu darbību. Bija negatīva korelācija starp īpašā aktivitāte sekciju acetiltransferāzi (enzīms sintēzei acetilholīna) un smaguma, demences, nosakot ar speciālas skalas īsi pirms nāves. Alcheimera slimība iezīmēja selektīvo holīnerģisko neironu nāvi. Gan laboratorijas dzīvniekiem, gan cilvēkiem ir konstatēta antiholīnerģisko līdzekļu negatīva ietekme uz atmiņas analīžu veiktspēju. Tajā pašā laikā līdzekļu pastiprinoši holīnerģisks darbību sadalījums ir uzlabojušas darbību izmēģinājumu laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem ar strukturālajām izmaiņām smadzenēs vai pakļauti antiholīnerģiskus. Role of vājināšanās darbības holīnerģisko sistēmu patoģenēzē Alcheimera slimības un apstiprināt pozitīvus rezultātus no klīniskajos pētījumos holīnesterāzes inhibitoru - enzīms, kas nodrošina vielmaiņas acetilholīna noārdīšanos.

[5], [6], [7], [8],

Adrenerģiskās sistēmas

Alcheimera slimības neiroķirumiskās izmaiņas ir sarežģītas. Cholinergiskās aktivitātes izmaiņas var pastiprināt citu neitrometermāņu sistēmu disfunkcija. Klonidīns, kas ir presinaptisku alfa 2-adrenerģisko receptoru agonists, spēj traucēt frontālā kora funkciju. Alfa-2-adrenerģiskie antagonisti (piemēram, idazoksāns) palielina noradrenalīna izdalīšanos, bloķējot presinaptiskos receptorus. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka holīnesterāzes inhibitori palielina mācīšanās spējas, un presineaptisku alfa 2-adrenerģisko receptoru blokāde var pastiprināt šo efektu. Tādējādi tika novērota laboratorijas dzīvnieku uzņemšanas spēju palielināšanās, kuras laikā tika ievadīta acetilholīnesterāzes inhibitoru apakšgrupas deva kombinācijā ar alfa2 adrenoreceptoru antagonistiem. Šo zāļu kombinācijas klīniskie pētījumi pašlaik tiek īstenoti.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Neironu nāves mehānismi

Aizraujošas aminoskābes

Eksikutīvās aminoskābes (VAL) var spēlēt svarīgu lomu Alcheimera slimības patogēnā. Ir noskaidrots, ka apoptoze (ieprogrammēta šūnu nāve) var būt glutamatergisku smadzeņu sistēmu pastiprinātas darbības rezultāts. Glutamāta un aspartāta koncentrācija tiek konstatēta hipokampos, kortikkorkulāros un kortikolo-striatālos projekcijās. Glutamāta receptoru aktivizēšana noved pie ilgstošas potenciācijas, kas var būt pamats atmiņas pēdas veidošanā. Šo receptoru hipertimulācija var izraisīt neirotoksisku iedarbību. Ir identificēti trīs veidu ionotropic BAA receptori: NMDA, AMPA un acetāts. NMDA receptorus, kas spēlē nozīmīgu lomu atmiņas un mācību procesos, var stimulēt glutamāts un aspartāts, savukārt NMDA pati ir glutamīnskābes ķīmiskais analogs. NMDA receptoru glutamāta stimulācijas efekts ir allosterisks, ko modulē receptoru saites, kas mijiedarbojas ar poliamīnu un glicīnu. Kalcija kanāls, kas saistīts ar NMDA receptoru, tiek bloķēts ar magnija joniem potenciāli atkarīgā veidā. NMDA receptoru antagonistiem, kas darbojas tikai pēc receptoru aktivācijas, jonu kanālā ir saistīšanās vieta. Laboratorijas dzīvnieki uzrāda gan NMDA-, gan AMPA-receptoru antagonistu neiroprotektīvās īpašības.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidatīvs stresu

Oksidēšana ar brīvo radikāļu veidošanos, vismaz daļēji, var būt atbildīga par neironu bojājumiem Alcheimera slimībā un citās neirodeģeneratīvajās slimībās. Tiek ierosināts, ka B-amiloidāta toksisko ietekmi Alcheimera slimībā ietekmē brīvie radikāļi. "Cleaners" brīvo radikāļu un citi medikamenti, kas inhibē oksidatīvo neironu bojājumu (piemēram, imūnās sistēmas darbību, kuras inhibē transkripcijas faktorus, kas saistīti neirodeģeneratīvās procesā) Turpmākajos var būt nozīme ārstēšanā Alcheimera slimību.

Kalcijs

Kalcijs ir ķīmisks starpnieks, kam ir būtiska nozīme neironu darbībā. Turklāt neironu bojājumus var izraisīt kalcija homeostāzes pārkāpums. Pētījumos, kas veikti gan laboratorijas dzīvniekiem, gan cilvēkiem, ir pierādīts, ka nimodipīns (bet ne citi kalcija kanālu blokatori) spēj uzlabot atmiņu un mācīšanos.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Iekaisums

Par līdzdalības iekaisuma mehānismus Alcheimera slimības patoģenēzē epidemioloģiskie dati liecina, atklāšanu iekaisuma faktoru zonu nervu deģenerācijas, kā arī datus, kas iegūti in vitro un laboratorijas dzīvniekiem. Ir noskaidrots, ka Alcheimera slimība ir mazāk izplatīta pacientiem, kas saņem ilgtermiņa nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), kā arī, ja ārstējošais par reimatoīdo artrītu. Perspektīvs pētījums Baltimorā (ASV) konstatēja mazāku risku saslimt ar Alcheimera slimību attīstās cilvēkiem, kuri lieto NPL vairāk nekā 2 gadus, salīdzinot ar vecuma atbilstības kontroles grupā, un jo ilgāk viņi paņēma nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, jo mazāks risks slimību. Turklāt, pārsteidzoši dvīņu pāri ar Alcheimera slimības risku, NPL lietošana samazināja slimības attīstības risku un aizkavēja tā attīstību.

Jo marķieri iekaisuma jomās neirodeģenerācijas Alcheimera slimību atklāja interleikīnus IL-I un IL-6, aktivizēts microglia, CLQ (agri komponenti komplementa kaskādi), kā arī akūtas fāzes reaģentiem. Pētījumi ar audu kultūrām in vitro un laboratorijas dzīvniekiem apstiprina jēdzienu, ka iekaisuma faktori var piedalīties astmas patogēzes procesā. Piemēram, transgēns pele modelis tika pierādīts, ka palielināta ražošanu IL-6 ir saistīta ar attīstību neirodeģenerācijas, un P-amiloīda toksicitāte ir uzlabota ar CLQ, kas mijiedarbojas ar to un veicinātu minēto agregāciju. Dažādās šūnu kultūrās IL-2 palielina amiloido prekursora proteīna veidošanos un paaugstina P-amiloido 1-42 toksisko iedarbību.

Amiloido proteīna metabolisms

Saskaņā ar amiloīda kaskādes hipotēzi ierosināja Selkoe, amiloīda veidošanās - iniciācijas posms patoģenēzē Alcheimera slimību. Neuritic plāksnes, kas satur amiloīda present in Alcheimera slimību tajos iesaistīto atmiņas procesiem smadzenēs, blīvums plāksnes ir proporcionāls smaguma kognitīvo traucējumu. Turklāt Alcheimera slimības pamatā esošās ģenētiskās mutācijas ir saistītas ar ražošanas pieaugumu un amiloido nogulsnēšanos. Bez tam, pacientiem ar Dauna sindromu, kurš saņem vecuma 50, Alcheimera slimības agrīnā vecumā, ir atrodami smadzeņu amiloīda depozītu - ilgi pirms attīstība citu patoloģisku izmaiņu Alcheimera slimības pazīme. In vitro beta amiloidīds bojā neironus, aktivē mikrogliju un iekaisuma procesus, un P-amiloido veidošanās blokāde novērš toksisku ietekmi. Transgēnajās pelēs, kuras transplantētas ar mutāciju cilvēka amiloido prekursoru proteīna gēnu, attīstās daudzas Alcheimera slimības patomorfoloģiskās pazīmes. No farmakoloģiskā viedokļa amiloido kaskādes sākotnējais posms ir potenciāls mērķis terapeitiskai intervencei Alcheimera slimībā.

Tau proteīna metabolisms

Neirofibrilārās glomerulām ir vēl viens pazīstamais Alcheimera slimības patohistoloģiskais marķieris, bet tie sastopami arī vairākās citās neirodeģeneratīvajās slimībās. Glomerulus veido sapārotie pavedieni, kas veidojas tau proteīna patoloģiskās agregācijas rezultātā. Pārsvarā tie atrodas aksonos. Tau proteīna patoloģiskā fosforilēšana var traucēt mikrotuvulu sistēmas stabilitāti un piedalīties glomerulu veidošanā. Fosforilēts tau proteīns tiek konstatēts hipokampos, parietālajā un frontālajā garozā, tas ir, tajās zonās, kuras skārusi Alcheimera slimība. Līdzekļi, kas ietekmē tau proteīna metabolismu, var aizsargāt neironus no iznīcināšanas, kas saistīts ar glomerulu veidošanos.

Ģenētika un molekulārā bioloģija

Dažu gadījumos Alcheimera slimības attīstība ir saistīta ar mutācijām, kuri kodē presenilin 1, presenilin 2, un amiloīda prekursora proteīna. Citi genotipi, piemēram, APOE-e4, ir saistīti ar paaugstinātu Alcheimera slimības risku. Ir trīs alēle apolipoproteīna E gēna (APOE), lokalizētu par 19 th hromosomā: APOE-E2 un APOE-es un APOE-E4. Allele APOE-e4 ar paaugstinātu biežumu tiek konstatēts vecāka gadagājuma cilvēkiem, kuri ievietoti aprūpes iestādēs. Dažos pētījumos klātbūtne APOE-e4 alēles pacientiem ar Alcheimera slimību, ar vēlu sākuma bija saistīta ar palielinātu risku saslimt ar šo slimību, vecāku vecuma nāves brīdī, un smagāku slimības gaitu, bet citi pētnieki, šie secinājumi nav apstiprināti.