Autoimūna limfoproliferatīvs sindroms

Autoimūna limfoproliferatīvā sindroma (ALPS) ir slimība, kuras pamatā ir Fas-mediētā apoptozes iedzimtie defekti. Tas tika aprakstīts 1995. Gadā, bet kopš 60. Gadiem slimība ar līdzīgu fenotipu bija pazīstama kā CanaLe-Smita sindroms.

Slimību raksturo hroniska ne-ļaundabīga limfoprolifencija un hipergammaglobulinēmija, ko var kombinēt ar dažādiem autoimūnas traucējumiem.

[1], [2],

Pathogenesis

Apoptoze vai šūnu fizioloģiskā nāve ir viens no ķermeņa homeostāzes uzturēšanas mehānismiem. Apoptoze attīstās dažādu signalizācijas mehānismu aktivizēšanas dēļ. Īpaša loma regulēšanā asinsrades sistēmas un imūnsistēmas spēles apoptozes izraisītas aktivizēšanu Fas-receptoru (CD95), pie to mijiedarbība ar atbilstošu ligandu (Fas-liganda, FasL). Fās ir pārstāvētas dažādās hematopoētiskajās šūnās, aktīvajiem limfocītiem raksturīga augsta Fas receptora ekspresija. Fasl-ekspresē galvenokārt CD8 + T-limfocīti.

Aktivizēšana Fas receptoru ietver virkni secīgu starpšūnu procesu, kura rezultāts ir traucējumi šūnu kodola DNS denaturation, izmaiņas šūnas membrānu, kas noved pie tās sairšanas vairākās fragmentu bez atbrīvošanas ekstracelulārajā vidē lizosomālo fermentu un bez indukciju iekaisuma. No apoptotisko signāla kodolā pārraide ietver vairākus fermentus, ko sauc par caspases, ieskaitot 8. Caspase un caspase 10.

Fas-starpniecību apoptozes spēlē svarīgu lomu likvidēšanai šūnu ar somatisko mutāciju autoreamtivnyh limfocītu un limfocīti, pildīt savu lomu normālu imūno atbildi. Pārkāpšana apoptotisko T limfocītu noved pie izplešanās aktivēto T šūnu, kā arī tā saukto dubultā-negatīvs T-limfocītu, kas izteiktu T šūnu receptoru A / B savienojumus (TCRa / b), bet nav nekādas CD4, vai CD8 molekulām. Defekts programmēts nāvi B šūnu kopā ar līmeņa paaugstināšanos interleikīna 10 (IL-10) rezultātā hypergammaglobulinemia un palielinot izdzīvošanu autoreactive B limfocītiem. Klīniskās sekas ir pārmērīga uzkrāšanās limfocītu asinīs un limfoīdo orgānu, palielinot risku autoimūnām reakcijām un audzēja augšanu.

Līdz šim ir konstatēti vairāki molekulārie defekti, kas noved pie apoptozes traucējumiem un ALLS attīstības. Tās ir mutācijas Fās, FasL, Caspase 8 un Caspaea 10 gēnos.

[3], [4], [5], [6], [7],

Simptomi autoimūns limfoproliferatīvs sindroms

ALPS atšķiras lielo mainīgumu klāstu klīniskajām izpausmēm un smaguma, kā arī vecums klīniskās izpausmes var arī atkarībā no simptomu smaguma pakāpes atšķiras. Pieaugušo gados ir autoimūnu izpausmju debijas gadījumi, kad tika diagnosticēta ALPS. Izpausmes limfoproliferatìvu sindroms klāt dzimšanas veidā palielinot limfmezglu visās grupās (perifērās, intratorakālajos, iekšēju), palielināta liesa lielumu, un bieži vien aknas. Limfātisko orgānu lielums var mainīties visu mūžu, dažreiz to pieaugums tiek novērots starpkontaktu infekcijām. Limfmezgliem ir ierasta konsistence, reizēm blīvi; nesāpīgs. Ir gadījumi krasi izteiktas izpausme hiperplastisko sindroms imitēt limfoma, ar perifēro limfmezglu palielināšanos, kas noved pie deformācijas kakla, limfmezglu hiperplāzija intratorakālajos līdz attīstībai kompresijas sindroma, un elpošanas mazspēju. Aprakstīti limfoīdie infiltrāti plaušās. Tomēr daudzos gadījumos hiperplāzijas sindroma izpausmes nav tik dramatiskas, un ārsti un vecāki to nepamana. Splenomegālijas smaguma pakāpe ir ļoti mainīga.

Slimības smaguma pakāpi galvenokārt nosaka autoimūnās izpausmes, kas var attīstīties jebkurā vecumā. Visbiežāk ir dažādi imūnās hemopātijas - neitropēnija, trombocitopēnija, hemolītiskā anēmija, ko var apvienot divu un trīs pakāpju citopēnijas veidā. Var būt viena imūnās citopēnijas epizode, bet bieži vien tā ir hroniska vai atkārtota.

In cits vairāk reti autoimūnām izpausmes var redzēt autoimūnu hepatītu, artrīts, sialadenīts, zarnu iekaisuma slimība, erythema nodosum, panniculitis, uveīts, Guiltain-Barē sindroms. Turklāt var būt  dažādi  izsitumi uz ādas, galvenokārt nātrene, subfebrīls vai drudzis, bez saistīšanās ar infekciozo procesu.

Pacientiem ar autoimūna limfoproliferatīvā sindroma ļaundabīgo audzēju sastopamība ir palielināta salīdzinājumā ar populāciju. Ir aprakstīti hemoblastozes, limfomas un stingri audzēji (aknu, vēdera karcinoma).

[8]

Veidlapas

1999.gadā tika piedāvāta autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma darba klasifikācija atkarībā no apoptozes defekta veida:

• ALP5 0 ir pilnīgs CD95 deficīts, kas rodas no homozigotiskās nuLl mutācijas Fas / CD95 gēnā;
• ALPS I - signāla pārraides defekts caur Fas-receptoru.
  • ALPS la ir Fas receptora defekta (heterozigotiskas mutācijas Fas gēna) sekas;
  • ALPS lb ir saistīts ar Fas liganda (FasL) defektu, kas saistīts ar mutāciju attiecīgajā gēnā - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic ir nesen konstatētās homozigotas mutācijas FA5LG / CD178 gēna sekas;
• ALPS II - intracelulāro signālu defekts (mutācija gēnu kaspāzē 10 - ALPS IIa, kaspāzes gēnā 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulārais defekts nav noteikts.

Mantojuma veids

ALPS tips 0  - pilnīgs trūkums CD95 - aprakstītas tikai dažiem pacientiem, kā heterozigotām ģimenes locekļiem nav ALPS fenotips bija hipotēze autosomāli recesīvā tipa mantojuma. Tomēr nepublicētie ģimenes uzraudzības dati, kuros tika identificēts pacients ar ALPS 0, pilnībā neatbilst šim apgalvojumam. Zinātnieki atklāja, ka dominējošie ir daudzi, ja ne visi, mutācijas un ka, ja viņi izrādās homozigoti, tas noved pie izteiktāka slimības fenotipa.

Ar  I tipa ALPS  mantojuma veids ir autosomāls dominants, ar nepilnīgu penetranci un mainīgu izteiksmi. Jo īpaši ar ALPS1a tiek aprakstīti homozigotības gadījumi vai kombinētā heterozigotība, kurās abās alēlēs tiek noteiktas dažādas Fas gēna mutācijas. Šie gadījumi bija raksturīga ar smagu pirmsdzemdību vai jaundzimušo izpausmes (augļa hydrops, hepatosplenomegālija, anēmija, trombocitopēnija). Turklāt tika konstatēta korelācija starp klīniskās simptomatoloģijas smagumu un mutācijas tipu Fas gēna vidū; mutācijai intracelulārajā domēnā ir raksturīgs smagāks kurss. Kopumā pasaulē ir aprakstīti vairāk nekā 70 pacienti ar ALPS la. FasL mutāciju vispirms aprakstīja pacienti ar sistēmiskās sarkanās vilkēdes klīnisko izpausmi un hronisku limfoproliferāciju. Tas tika klasificēts kā ALPS lb, lai gan fenotips pilnībā neatbilda klasiskā autoimūna limfoproliferatīvā sindroma kritērijiem (dubulti negatīvas T šūnas un splenomegālija nebija). Pirmo homozigotu A247E mutāciju FasL gēnā (ārpuscelulu domēns) nesen aprakstīja 2006. Gadā Del-Rey M et al. Pacientiem ar nāvējošu ALPS, kas norāda FasL C0OH gala domēna svarīgo lomu Fas / FasL mijiedarbībā. Autori ierosina apakšgrupā ALPS Ic uz pašreizējo autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma klasifikāciju.

ALPS II tipa  ir mantotas autosomāli recesīvā veidā, un daudzi pacienti ar šāda veida slimību tika novērota tipiska klīnisko un imunoloģisko ALPS ieskaitot patoloģisku Fas mediētā apoptozes kuras īstenošanā, kas ietver caspase 8 (Iesaistīts sākumposmā starpšūnu signālu pārvadi līmenī mijiedarbības TCR un BCR), un caspase 10 (iesaistīts apoptotisko kaskādes pie visiem zināmajiem receptoriem, kas inducē limfocītu apoptozi).

Vairāk nekā 30 pacienti tika identificēti klīniskās ALPS mērena smaguma, kas ietvēra hypergammaglobulinemia un paaugstinātu līmeni dubultu negatīvu T šūnu līmenis asinīs, aktivētās limfocīti par pacientiem ar III tipa ALPS (tā nosaukts šis sindroms) uzrādīja normālu aktivizāciju apbur in vitro mediēta ceļš, un nav konstatēti nekādi molekulārie defekti. Iespējams, ka slimības cēlonis ir citi traucējumi apoptotisko ceļi mediāciju veic, piemēram, TRAIL-R, DR3, vai DR6. Interesants novērojums šķiet R. Qementi par N252S mutācijas gēnā atklāšanai perforin (PRF1) pacientam ar ALPS III tipa, kas ir redzējuši ievērojamu samazināšanos NK darbību. Autore norāda, ka būtiska atšķirība starp biežumu N252S atklāšanas pacientiem ar ALPS (2 no 25), un to, cik bieži tās atklāšanas kontroles grupā (1 no 330) iesaka savu saistību ar attīstību Alpu Itālijas iedzīvotājiem. No otras puses, F. Rieux-Laucat norāda, ka šī iespēja PRF1 mutācijas konstatētas 18% no tiem veselīgu un 10% pacientu ar ALPS (nepublicēti dati). Un, turklāt, kopā ar N252S polimorfisms, viņi atrada Fas gēnu mutācijas pacientam ar Alpiem un tēva veselību, kas, saskaņā ar F.Rieux-Laucat, runā par nepatogèna heterozigotisku N252S mutācijas gēnā perforin aprakstītas vairākas iepriekš R. Qementi pacientiem ar ALPS (Fas mutācijas) un lielo B-šūnu limfoma. Tādējādi jautājums par ALPS III tipa izskatu cēloņiem joprojām ir atvērts šodien.

[9], [10]

Diagnostika autoimūns limfoproliferatīvs sindroms

Viena no limfoproliferatīvā sindroma pazīmēm var būt absolūts limfocitoze perifērā asinīs un kaulu smadzenēs. Limfocītu saturs palielinās B un T limfocītu dēļ, dažos gadījumos - tikai uz vienas apakšpopulācijas rēķina,

Raksturīgs ir divējāda negatīvā limfocītu perifērās asiņu satura palielināšanās ar fenotipu CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Tās pašas šūnas atrodamas kaulu smadzenēs, limfmezglos, limfocītos infiltrētos orgānos.

Samazināts izpausme CD95 (Fas-receptoru) uz limfocītu ir ne diagnostikas no autoimūnu limfoproliferatīvas sindromu, jo tā līmenis var palikt normas robežās pie daži trūkumi Fas mutācija starpšūnu domēnā, un arī pie ALPS II un III tipa.

Tipiska autoimūna limfoproliferatīvā sindroma pazīme ir hiperimunoglobulinēmija, jo palielinās gan visu, gan atsevišķu imūnglobulīnu klases. Pieauguma pakāpe var būt atšķirīga.

Ir atsevišķi autoimūna limfoproliferatīvā sindroma gadījumi ar hipoimmunoglobulinēmiju, kuras daba nav noskaidrota. Pacientiem ar ALPS IIb imunodeefekts ir raksturīgāks, lai arī tas ir aprakstīts ar ALPS 1a tipa.

Pacientiem var noteikt ar dažādiem autoantivielu: antivielas pret asins šūnām, ANF, antivielas pret native DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antivielas pret VIII koagulācijas faktora.

Ziņots par paaugstinātu triglicerīdu līmeni serumā pacientiem ar autoimūna limfoproliferatīvā sindroma; Paredzams, ka hipertrigliceridēmijas sekundārais raksturs ir saistīts ar palielinātu citokīnu ražošanu, kas ietekmē lipīdu metabolismu, jo īpaši audzēja nekrozes faktoru (TNF). Lielākajā daļā pacientu ar autoimūna limfoproliferatīvā sindroma ir konstatēts ievērojams TNF līmeņa pieaugums. Dažiem pacientiem hipertrigliceridēmijas līmenis korelē ar slimības gaitu, palielinoties saasināšanās gadījumiem.

Diferenciāldiagnostikas nepieciešamība ar ļaundabīgām limfomām izraisa limfmezglu atvērtās biopsijas pazīmes. Morfoloģiskie un imūnhistoķīmiskas pārbaude limfmezglu rāda hiperplāzija paracortical apgabalus un, atsevišķos gadījumos, folikulu, infiltrācijas T un B limfocītu, immunoblast, plazmas šūnām. Dažos gadījumos tiek atrasti himtiocīti. No limfmezglu struktūra parasti tiek glabāta atsevišķos gadījumos tas var būt izteiktākas tāpēc dzēst jauktu šūnu infiltrācija.

Pacientiem, kuriem tika veikta splenektomija hroniskas imūnās hemopātijas gadījumā, tika konstatēta jauktā limfoīdo infiltrācija, tostarp divkāršās negatīvās populācijas šūnās.

Konkrēts metode diagnosticēšanai autoimūns Limfoproliferatīva sindroms ir pētījums apoptozes perifēro mononukleāro (PMN) in vitro pacientam, indukcijas ar monoklonālo antivielu pret Fas-receptoriem. Ar ALPS apoptotisko šūnu skaits nepalielinās, kad PMN tiek inkubēts ar anti-FasR antivielām.

Molekulārā diagnostikas metodes, lai identificētu mutācijas gēnu Fas, caspase 8 un caspase 10. Gadījumā, ja parastos apoptozes PMN rezultātiem un klātbūtnē fenotipisko modelī parādīts ALPS mācību gēnu FasL

[11], [12]

Diferenciālā diagnoze

Autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma diferenciālā diagnoze tiek veikta ar šādām slimībām:

• Infekcijas slimības (vīrusu infekcijas, tuberkuloze, leihmanioze uc)
• Ļaundabīgi limfomas.
• Hemophagocytic limfohistiocytosis.
• Uzkrāšanās slimības (Gošē slimība).
• Sarkoidoze.
• Limfadenopātija ar sistēmisku saistaudu ieguve.
• Citi imūndeficīta stāvokļi (vispārējs mainīgais imūndeficīts, Wiskott-Aldrich sindroms).

Prognoze

Prognoze ir atkarīga no slimības gaitas, ko visbiežāk nosaka autoimūnu izpausmju smagums. Smagas, izturīgas pret terapiju gadījumā hemopātijas gadījumā ir iespējama nelabvēlīga iznākšana.

Ar vecumu limfoproliferatīvs sindroms var samazināties, taču tas neizslēdz smagu autoimūnu komplikāciju izpausmes risku. Jebkurā gadījumā atbilstoša prognoze palīdz attīstīt optimālu terapeitisko pieeju katram pacientam.

[13],