Amiloidoze un nieru bojājumi: cēloņi un patoģenēze

Amiloidāta audu nogulumu bāze ir amiloidāta fibrils - īpašas olbaltumvielu struktūras ar diametru 5-10 nm un garumu līdz 800 nm, kas sastāv no divām vai vairākām paralēlām pavedieniem. Amiloido fibrilu olbaltumvielu apakšvienībām raksturīga īpatnēja molekulas orientācija uz telpu - krustveida P-veida konformācija. Tas nosaka piemītošās amiloido skārda un optiskās īpašības. Viskonkrētākā no tām ir īpašība, ka staru dubultā atstarošana ar krāsainu Kongo sarkano preparātu mikroskopiju polarizētā gaismā, dodot ābolu-zaļu mirdzumu. Šīs īpašības identificēšana ir pamats amiloidozes diagnostikai.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Amiloidozes patoģenēze

Neskatoties uz atšķirību veidiem amiloīda proteīna veidošanās mehānismus amiloidozi ir līdzīgi. Galvenais nosacījums, lai izstrādātu slimības - klātbūtni specifisku, bieži vien liels daudzums amyloidogenic prekursors. Parādīšanās vai pastiprināšana amyloidogenic var būt saistīts ar molekulāro neviendabīgumu prekursoru proteīniem (variant transtiretīna, vieglās ķēdes aminoskābju substitūcijas, dažādu izotipi SAN olbaltumvielu), un kā rezultātā, cirkulācija proteīna varianti ar uzlabotu vispārējo hidrofobitātes molekulas un šķelto attiecība virsmas molekulāro maksājumiem, kas noved pie nestabilitāte proteīnu molekulas un veicina tā agregāciju uz amyloid šķiedru. Šie mehānismi ir īpaši skaidri izsekot piemēram olbaltumvielām, funkcija, kas atrodas izmaiņas jāveic, fizioloģisko uzbūvi. Tātad gandrīz visi apolipoproteins, sekundārā struktūra veidojas procesā pārvietošanas holesterīna caur asinsvadu sieniņu iesaistīties patoģenēzē dažāda veida nogulšņu.

Pēdējā solī amyloidogenesis amiloīda proteīna mijiedarbība notiek ar asins plazmas olbaltumvielām un glikozaminoglikānu audos. Šajā gadījumā, amiloīdu nogulsnēm seruma ietvert amiloīda P komponenta, heparan sulfāti un dermatānsulfāta iespiesto glycocalyx. Tālākas strukturālās īpašības ir arī vērtību un fizikāli-ķīmiskajām īpašībām ārpusšūnu matricē, kas tiek samontēta amyloid šķiedru (piemēram, zemu pH var veicināt nieru interstitium agregācijas negatīvi lādētu olbaltumvielas). Praksē, labi zināms eksperimentālā nogulšņu spēja amyloid masas apturēšana iegūti no dzīvnieku audiem, kas ietekmē amyloid, ja to lieto, lai izraisītu tās veselus dzīvniekus (amiloiduskoryayuschaya vielu). Par amyloid spējas pārvadē ir pazīstama arī klīniskajā praksē - pacientiem ar ATTR-nogulšņu: neskatoties uz izbeigusies cirkulācija virsnormas transtiretīna pēc transplantācijas veselīgu aknu, turpinot izaugsmi masas amiloīdu noguldījumu sirdī dēļ sagūstīšanu normālas, nemodificētā transtiretīna. Īpaša infekciozās amiloidozes forma ir smadzeņu bojājums prionu slimībās. Daudzas formas nogulšņu kopīgs ir tas, ka tie notiek ļaužu un vecuma (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); Tas norāda klātbūtni vecuma struktūras evolūcijas mehānismu vairāku olbaltumvielu augšupejošā amyloidogenic un amiloidozi var uzskatīt par vienu no modeļiem novecošanās.

Galveno amiloidozes veidu raksturojums

Ar fibrila P-fold konfigurāciju amiloidāta stabilitāte ir saistīta ar starpblokšņu matrices proteolītiskajiem enzīmiem, kas izraisa tā nozīmīgu uzkrāšanos ar skarto orgānu progresējošu iznīcināšanu un tās funkcijas zudumu. Neskatoties uz neviendabīgumu amiloīdu fibrilu (glikoproteīniem), starp amyloidogenic faktoriem, kas izraisa lomu atsaukts konformācijas nestabilitāte amyloid prekursoru olbaltumvielas, kuras katram no amiloidozes tipam, kurā saturs pavediens sasniedz 80%.

Starp citiem amiloidāta proteīniem ir īpaša nozīme tā sauktajam amiloidāta P komponentam, akūtas fāzes proteīna atvasinājumam, ko sintezē aknas, strukturāli līdzīgi kā C-reaktīvam proteīnam. Spēja inhibēt šūnu adhēziju izskaidro amiloido P proteīna iesaistīšanos, ierobežojot iekaisuma reakciju un bloķējot autoimunitāti. Amiloidāta sastāvā P-komponents aizsargā fibrilus no fermentatīvas iznīcināšanas ar amiloid-makrofāgu makrofāgiem. Atkarībā no galvenā olbaltumvielu, kas ir amiloido fibrilu daļa, tiek izšķirti vairāki amiloidozes veidi.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidozes

Šajā grupā ietilpst reaktīvā (sekundārā) amiloidoze; visbiežāk tā rada - reimatoīdo artrītu (30-50%), hronisku strutainu destruktīvu slimību (osteomielīta bronhektāzes), zarnu iekaisuma slimības (čūlainais kolīts, Krona slimība), tuberkuloze, audzēja (parasti limfoma un nieru šūnu karcinoma). K AA amiloidozi ietvert arī pie kriopirinopatiyah amiloidozi (piemēram, Makla Wells sindroms - familial periodiska drudža kopā ar nātreni un kurlumu) periodiska slimības.

Periodiska slimība (ģimenes Vidusjūras drudzis) - slimība ar autosomāli recesīvā režīmā mantojuma, kas izriet no iedzīvotāju Vidusjūras: ebrejiem, armēņiem, vismaz arābi, turki, un cilvēkiem Grieķijā, Itālijā, piekrastē Ziemeļāfrikā. Raksturojas ar atkārtotām uzbrukumu aseptiska serozity (peritonīts, pleirīts, sinovīts), izpaužas kā sāpes vēderā, krūtīs, locītavās kopā ar drudzi, kas 20-40% gadījumu noved pie attīstības nogulšņu. No iedzimtu rakstura periodisku slimības, pamatojoties uz etnisko raksturu bojājuma, ģimeniskā slimības un slimības sākumu bērnībā pieņēmums. Ģenētiskā koncepcija slimība tika apstiprināts 1997. Gadā, kad uz īsu roku hromosoma 16. Identificēta MEFV gēnu (Mediterranian Fever - Vidusjūras drudzis). MEFV gēns, ko galvenokārt izraisa neitrofīli, kodē pirīna proteīna (marenostrino) sintēzi. Saskaņā ar mūsdienu idejām pirīns ir galvenais neitrofilu iekaisuma reakcijas regulators. Pastāv vairāk nekā 20 pirīna gēna mutācijas, kas saistītas ar periodiskas slimības attīstību. Šīs mutācijas rezultātā bojātā proteīnu sintēzi un, galu galā, lai pārkāpumu kontroles neitrofilo iekaisumu, saglabāšanu pastāvīgas pro-iekaisuma potenciālu.

Komunikācijas iedzimta hroniska iekaisuma slimība un apgrūtina tās AA amiloidozi ir izraisījusi hipotēzi par ģenētisku noslieci uz amiloidozi periodiskās slimību. No iedzimtu slimības daba nogulšņu koncepcija pastāv jau ilgu laiku, neskatoties uz to, ka tas bija pretrunā māsa ar vidējo Amiloidozes ultrastructure amiloīdu (AA proteīnu), kas ļauj attiecināt amiloidozes periodiskās slimības reaktīva, attīstās kā rezultātā atkārtotu aseptiska iekaisums. Tikai atklāšana gēna hromosomā 11, SAN un identifikāciju tā mutācijas ļāva atspēkot hipotēzi kopīgas ģenētiskās rakstura periodisku slimības un nogulšņu, un atzīst sekundāro raksturu pēdējo.

AA-amiloidīds veidojas no seruma proteīnu prekursora SAA - akūtas fāzes olbaltumvielām, ko parasti sintezē hepatocīti, neitrofīli un fibroblasti nelielos daudzumos. Tās koncentrācija ievērojami palielinās interleikvīnu-1 un -6, TNF-a ietekmē, reaģējot uz iekaisumu, audzēja augšanu. AA-amiloidozes patoģenēzē liela nozīme ir SAA satura palielināšanās asinīs.

Tomēr amiloidozes attīstībai nepietiek tikai ar augstu SAA koncentrāciju - ir arī nepieciešams, lai prekursoru proteīnam būtu amiloidogēnisks raksturlielums. Cilvēka genotips kodē 4 SAA proteīnus, no kuriem tikai SAA1 un SAA2 pieder akūtas fāzes olbaltumvielām. Amiloidozes attīstība cilvēkiem ir saistīta ar SAA1 nogulsnēšanos; Ir pieci SAA1 izotipi, no kuriem 1a / a un 18 izotipi ir saistīti ar augstāko amiloidogenitāti. Pēdējā amiloidogenezēšanas stadija - amiloido fibrilu veidošanās no prekursoru proteīna tiek veikta ar nepilnīgu šķelšanos ar proteāzes, kas saistītas ar monocītu-makrofāgu virsmas membrānām. Turpmāka AA olbaltumvielu agregācija amiloidīdu fibrilos notiek arī uz makrofāgu virsmas ar membrānas enzīmu aktivējošo efektu. Amiloidīda fibrila stabilizācija un strauja šī makromolekular kompleksa šķīdības samazināšanās lielā mērā ir saistīta ar P komponentu pievienošanu un mijiedarbību ar polisaharīdu intersticiu.

Ar AA-amiloidozi amiloidīdu atrod dažādos orgānos: nierēs, aknās, liesā, virsnieru dziedzeros, kuņģa-zarnu traktā. Tomēr klīnisko ainu un prognozi nosaka nieru bojājumi.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidoze

Ar AL-nogulšņu ir primāras (idiopātiskas) amiloidoze, un amiloidozi saistīta ar multiplo mielomu, kurā viņš attīstās 7-10% pacientu. Saskaņā ar mūsdienīgajiem, primārais AL-amiloidoze un mielomas (abi saistīti ar amiloidozi, un nav apvienoti ar to) tiek uzskatīta ietvaros vienas B-limfocītu sastāva pārmaiņām - proliferācija patoloģiskas klonu plazmocītiem B šūnām kaulu smadzenēs ar pārplūdes monoklonālās imūnglobulīna ražošanai , kam ir amiloidogenitāte. Prekursora proteīna ar amiloidozi AL-monoklonāla uzskatīt vieglās ķēdes imūnglobulīnus, kas nāk no nosaukuma saīsinājums L, atšķiras ar to, kad primārā vieglā ķēde amiloidozi AA-tipa ir 3 reizes vairāk nekā uz tipam, atšķirībā no multiplās mielomas, kas raksturīgs ar k-tipa vieglās ķēdes pārsvars. AL-amiloīda veidošanās ir liela nozīme pārkāpšana proteolīzi vieglās ķēdes, lai veidotu polipeptīda fragments spēj agregāciju.

AL-amiloidoze ir ģeneralizētais process ar primāru sirds, nieru, kuņģa-zarnu trakta, nervu sistēmas un ādas bojājumu.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidoze

ATTR-amiloidozei pieder ģimenes amiloidāne polineuropatija, kuru pārmanto autosomāli dominējošais tips un sistēmiskā vecuma amiloidoze. Šīs olbaltumvielu prekursors šajā amiloidozes formā ir transthītīns - prealbumīna molekulas sastāvdaļa, ko sintezē aknas un veic tiroksīna transporta olbaltumvielu funkcijas.

Tika konstatēts, ka iedzimts ATTR-amiloidozi ir rezultāts mutācijas gēna, kas kodē transtiretīna, kuras rezultātā aminoskābju izmaiņām TTR molekulā. Ir vairāki iedzimtas amiloidās neiropātijas veidi: portugāļu, zviedru, japāņu un vairāki citi. In ir biežāk saimes modificētā (Portugāles) ar 30. Pozīcijā no N-galā molekulā transtiretīna metionīna ir aizvietots ar valīnu, kas palielina prekursora proteīna un amyloidogenic atvieglo tās polimerizāciju uz amyloid šķiedru. Ir zināmi vairāki tranģitretinu varianti, kas izskaidro mantoto neiropātiju klīnisko formu daudzveidību.

Klīniski šī slimība ir raksturīga progresējoša perifēra un veģetatīvā neiropātija, kas tiek kombinēta ar sirds, nieru un citu dažādu pakāpju orgānu bojājumu.

Sistēmiskā vecuma amiloidoze attīstās pēc 70 gadiem, ņemot vērā vecuma konformācijas izmaiņas normālajā transtrietīnā, acīmredzot, pastiprinot tā amiloidozitāti. Senila amiloidozes mērķa orgāni ir sirds, smadzeņu asinsvadi un aortas.

[22], [23], [24]

Citas amiloidozes formas

Amiloidozes ģimenes formām ir arī retāk sastopamie AGel, AFib, ALys, kuros gelsolīna, fibrinogēna, lizocīma mutācijas formas ir attiecīgi amiloidogēnas.

Ar šiem amiloidozi formas novērota galvenokārt nieru iesaistīšanos, bet par gelsolinovogo amiloidozi kas raksturīgs ar kombinācijā ar sietu nefropātija, radzenes distrofiju un perifērā neiropātija (galvenokārt skar galvaskausa nervu).

Pašlaik ir zināmi vairāk nekā 20 amiloidogēnie progenitoru proteīni un attiecīgi amiloidozes klīniskās formas. Tādējādi, AP-amiloīda ir morfoloģiskā pamats no Alcheimera slimības, AIAPP-amiloīdu - diabēts tipa 2, tomēr, attiecībā uz šīm amiloidozi formās ir nieru slimība parasti nav būtiskas klīniskas vērtību.

AP ₂ M-amiloidoze (saistīta ar hronisku hemodialīzi) ir ļoti nozīmīga nefroloģiskajā praksē. Prekursora proteīna šajā formā amiloidozes, beta ₂ -microglobulin, parasti sastopams asiņu, urīna, muguras un sinoviālais šķidrums. Ar normālu nieru darbību koncentrācija asinīs ir 1-2 mg / l. Šo olbaltumu filtrē nieres slomerulos un metabolizējas pēc reabsorbcijas proksimālajās kanāliņās. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju koncentrācija Beta ₂ -microglobulin līmeni asinīs palielinās, korelē ar saturu kreatinīna, bet maksimālās vērtības (kas 20-70 reizes augstāka nekā parasti), tas sasniedz dažus gadus regulāri hemodialīzi. Tā kā procedūras laikā beta _2- mikroglobulīns netiek noņemts, ir nepieciešami priekšnoteikumi amiloidozes attīstībai pēc ārstēšanas ar 7 gadiem vai ilgāk. Pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, dialīzes izraisītā amiloidoze attīstās ātrāk. Papildus augstām koncentrācijām prekursora proteīna patoģenēzē dialīzes nogulšņu svarīga loma, un citus faktorus. Amyloidogenic beta ₂ mikroglobulīns palielinās no nepilnīgu proteolīzi saistīta ar iedarbojoties ar citokīnu (interleikīna-1 un -6, TNF-a), kuru produkcija stimulēt Monocīti komponentu dializēta un dialīzes membrānu. Tika konstatēts, ka beta _2- mikroglobulīnam ir augsta kolagēna saistīšanās aktivitāte, palielinoties, jo tā koncentrācija asinīs palielinās. Turklāt, tas parāda tieksmi beta ₂ -microglobulin lai skrimšļus glikozaminoglikānus, kas var izskaidrot preferenciālo nogulsnēšanos amiloīda šķiedru ar locītavu audos. Šāda veida amiloidozē tiek konstatēts bojājums kauliem un periartikulārajiem audiem, retos gadījumos - kuģiem.

Amiloidozes klasifikācija

Vēl nesen vispārpieņemtā amiloidozes klasifikācija balstījās uz tās izraisītās slimības klātbūtni. Pēc tam, kad tas tika pierādīts, ka neviendabīgumu sakarā ar dažādiem seruma amiloīda prekursoru proteīniem, un ir attiecības slimības ar šo olbaltumvielu veida klīnisko formu ir izveidota amiloidozi klasifikācija balstās uz jebkura veida bioķīmisko prekursora proteīna.

Amiloido proteīns	Olbaltumvielu prekursors	Amiloidozes klīniskā forma
AA	SAA proteīns	Sekundārā amiloidoze hronisku iekaisuma slimību gadījumā, tai skaitā periodiska slimība un McLean Wells sindroms
AL	Lambda, imunoglobulīnu vieglās ķēdes	Amiloidoze plazmas šūnu diskācijā ir idiopātiska, ar mielomas slimību un Waldenstrom makroglobulinēmiju
ATTR	Transthyretin	Polineuropatiskās, kardiopātiskās un citas amiloidozes ģimenes formas, sistēmiska vecuma amiloidoze
Abeta2M	Beta 2- mikroglobulīns	Dialīze amiloidoze
AGel	Gelsolīns	Somijas ģimenes amiloid polineuropatija
Pants skatījums AApoAI	apolipoproteīna AI	Amiloidālā polineuropatija (III tips, saskaņā ar van Allenu, 1956)
AFib	Fibrinogēns	Amiloidīta nefropātija
Abe	Beta proteīns	Alcheimera slimība, Down's sindroms, iedzimtās asiņošanas smadzenēs ar amiloidozi (Holande)
APrpscr	Prion proteīns	Gertsmana-Strausslera-Šķinkera Creutsfeldt-Jakobas slimības slimība
AANF	Atriālā natriurētiskais faktors	Izolēta atriāla amiloidoze
AIAPP	Amilīns	Izolēta amiloidoze Langerhans saliņās ar 2. Tipa diabētu, insulīna skaitlis
ACal	Prokalcitonīns	Ar medulāru vairogdziedzera vēzi
ACys	Cystatīns C	Iedzimtas asiņošanas smadzenēs ar amiloidozi (Islande)

Saskaņā ar pašreizējo klasifikāciju visu nogulšņu veida, ir saīsināts, kurā pirmais burts A ir "nogulšņu" un vēlāk - saīsinājums nosaukumam galvenajā fibrillar olbaltumvielu amiloīda A - amiloīda proteīna A, L - gaismas ķēdes imūnglobulīnu TTR - transtiretīna P2M - beta2- mikroglobulīns un citi. No klīniskā viedokļa ir ieteicams piešķirt sistēmiskas vai vispārināti un vietējās formas nogulšņu. Starp galvenajiem sistēmiskās formas uzskatīti AA, AL, ATTR un Abeta ₂ M-amiloidozi.

[25], [26], [27], [28]