Hormonterapijas lietošana attipiskai endometrija hiperplāzijai

Endometrija vēzis (RE) ir vadošā forma nosological starp ginekoloģiskās vēža slimības un divas trešdaļas no pacientiem, ir I pathogenetic iepriekšējām iemiesojumu un tiek dota procesa pirmsvēža izmaiņas - netipisku endometrija hiperplāzija (AGE). Mūsdienu tendences vēža ārstēšanā un precancer kas ir saistīta ar orgānu metodes un esošo pieeju, lai ārstētu pacientus ar netipisku endometrija hiperplāziju ir atšķirīga efektivitāte - ar pilnīgu izārstēt tālākai virzībai un atkārtošanos. Šāds rezultātu rādītāju sadalījums ir saistīts ar endometrija patoloģisko procesu bioloģiskajām īpašībām un prasa meklēt jaunus prognostiskus marķierus. Bioloģiskais marķieris, kas nosaka patoloģiskā procesa agresivitāti endometrijā, un ārstēšanas efekts var būt ESR gēna metilēšana. Turklāt, in 15-40% gadījumos endometrija vēža audzēju ir augsts ģenētiska nestabilitāte, kas atklāj rezultātā analīzes microsatellite marķieru - microsatellite nestabilitāte (MSI +). Tas nozīmē, ka DNS recēšanas fermentu gēni var būt mutanti. Tiek ieteikts, ka MSI attīstās ar labdabīgu endometrija patoloģiju un veicina slimības progresēšanu, kas prasa turpmākus pētījumus.

Tādējādi, nosakot attiecības starp efektivitāti endometrija netipiskas hiperplāzijas ārstēšanā un molekulārās bojājuma pamatā, tiek atklāta iespēja noteikt jaunus marķierus, lai uzlabotu terapijas rezultātus un novērstu endometrija karcinomu.

Pētījuma mērķis - izpētīt klīnisko efektivitāti, recidīvu biežumu un progresēšanu atipiskas endometrija hiperplāzijas, lietojot hormonu terapiju pacientiem atbilstoši vecumam, klātbūtne MSI un metilēšanas gēnu ESR.

67 pacienti ar endiklīna attipisku hiperplāziju pārbaudīja vecumā no 35 līdz 69 gadiem, vidējais vecums bija 55,7 ± 5,3 gadi. Pacienti tika iedalīti 3 grupās: 1. Grupa - pacienti ar MSI klātbūtni (n = 15); 2. Grupa - pacienti ar ESR gēna metilāciju (n = 22), 3. Grupā - pacienti ar MSI klātbūtni un ESR gēna metilizācija (n = 10). Kontroles grupā bija 20 pacienti ar AGE bez pētāmiem gēnu traucējumiem. Visos gadījumos diagnostika tika apstiprināta morfoloģiski pēc diagnostikas kuretācijas un / vai historeskopijas ar mērķtiecīgu biopsiju. Audu histoloģiskā pārbaude tika veikta saskaņā ar standarta procedūru.

Visos audos esošajos pacientos tika izmantota polimerāzes ķēdes reakcija, lai pētītu MSI + klātbūtni un ESR gēna metilēšanu. Pēc DNS izdalīšanas no audiem (hiperplastisks endometrijs) ar fenola metodi tika konstatēts ESR gēna promotera reģiona metilēšana, kuras dēļ DNS tika apstrādāts ar metilpotenciāliem restrikcijas fermentiem. MSI + genoma klātbūtni noteica, izmantojot marķierus BAT 25 un BAT 26. Izpēte tika veikta Harkovas Medicīnas akadēmijas pēcdiploma izglītības Virola laboratorijā. Visiem pacientiem tika veikta hormonālā terapija saskaņā ar protokolu saskaņā ar Ukrainas Veselības ministrijas 2004. Gada 31. Decembra protokolu Nr. 676. Hormonu terapijas efektivitāti novērtēja ar sūdzību, recidīvu un slimības progresijas biežumu. Pēc izmeklēšanas iegūtie dati tika apstrādāti saskaņā ar tradicionālajām variāciju statistikas metodēm, izmantojot x2-

Iegūtie dati par klīnisko efektivitāti hormonu terapiju pacientiem ar reproduktīvo un perimenopausal vecuma ar netipisku hiperplāziju endometrija, atkarībā no klātbūtnē MSI + un metilēšana ESR gēnu parādīja, ka biežums aciklisku asiņošanas pirms ārstēšanas kā procentos bija līdzīgs nezavismoy no tā, vai microsatellite nestabilitātes pacientiem ESR gēnu vai abu veidu ģenētisko traucējumu epigenetisks traucējums. Pēc 3 mēnešu terapijas biežuma aciklisko asiņošanu kontroles grupā un klātbūtnē abu pārkāpumu veidiem ir samazinājies 1,5 reizes klātbūtnē sieviešu MSI + - 1,25 reizes un grupā ar ESR gēnu metilēšanas - 1.4 reizes. Pēc ārstēšanas simptoms analīta konstatētas retāk, un lielākā klīniskā iedarbība tika novērota kontroles grupā (biežums sūdzību ir samazinājies 6 reizes). Citiem pacientiem grupās biežums acikliska asiņošana samazinājās mazākā mērā un bija atkarīgs no ģenētisko izmaiņu veida. Labākais klīniskā efekts tiek panākts klātbūtnē traucējumu pacientiem epiģenētiska gēns ESR (biežums sūdzībām ir samazinājies 3,5 reizes), un sliktākajā - grupā pacientu ar MSI + fenotips un gēnu ekspresijas pārkāpumu ESR kombinācijas (biežums sūdzību ir samazinājies 1,5 reizes).

Pirms apstrādes biežums pirms un pēc menstruālās asiņošanas analizētajos grupās sākotnēji atšķīrās: piešķirot mazāk bieži rodas pacientiem ar abiem ģenētisku slimību (30%) un biežāk veidu - pacientiem ar klātbūtnē ESR gēnu metilēšanas (45%).

Ārstēšanas efektivitātes pagaidu analīze parādīja skaidru pozitīvu dinamiku visās pacientu grupās. Pēc terapijas pabeigšanas labākais efekts tika sasniegts kontroles grupā un 2. Grupā - sūdzību biežums samazinājās attiecīgi par 8 un 5 reizes. Pacientiem ar mikrosatellite nestabilitāti (1. Grupa) vai abu veidu ģenētisko traucējumu (3. Grupa) ārstēšanas efektivitāte bija mazāka (sūdzību biežums samazinājās 3 reizes).

Menorāģijas biežums pirms ārstēšanas sākuma bija 33,3% pacientiem ar MSI + fenotipa klātbūtni līdz 50% kontrolgrupas pacientiem. Ārstēšanas efekts 3 mēnešu laikā tika konstatēts visās pacientu grupās (no 1,25 reizēm MSI + fenotipa klātbūtnē līdz 2,5 reizēm kontroles grupā). Pēc ārstēšanas pabeigšanas menorāģijas biežums ievērojami samazinājās, bet efektivitātes atšķirības bija arī nozīmīgas. Lielākais efekts tika novērots kontroles grupā un 1. Grupas pacientiem (menorāģijas biežums samazinājās attiecīgi par 10 un 5 reizes).

Pirms ārstēšanas sākšanas novērotas menstruācijas, kas saistītas ar sāpēm vēderā, 20-31,8% gadījumu. Ārstēšanas efektivitātes pagaidu analīze parādīja pozitīvu tendenci visās pacientu grupās, izņemot pacientus ar MSI + klātbūtni. Tajā pašā laikā pēc 6 mēnešiem visās grupās tika novērota ārstēšanas efektivitāte: 5 reizes samazinājās sūdzību biežums kontroles grupā; grupā ar ESR gēna epigenētisku traucējumu 3,5 reizes; un pacientiem ar MSI + un ar abiem menstruācijai saistītā apakšējā vēdera ģenētisko traucējumu veidiem, pazuda.

Sāpes vēdera lejasdaļā, kas nav saistītas ar menstruāciju, bija retāk sastopamas nekā menstruāciju laikā, un to biežums svārstījās no 13,3% (1. Grupa) līdz 20,0% (3. Grupa). Terapijas rezultātu novērtējums 3 mēnešu laikā no tā sākuma parādīja pozitīvu rezultātu visās pacientu grupās, izņemot pacientus, kam bija MSI + kombinācija ar ESR gēna metilēšanu. Pēc ārstēšanas, tā efektivitāte bija vērojama visās grupās pacientu, un tika kas raksturīgs ar izzušanu apakšējā vēdera sāpes, kas nav saistīta ar menstruāciju, izņemot pacientiem ar pavājinātu funkciju gēnu ESR, kurā biežums simptomu samazinājās 3 reizes.

Tādējādi analīze par klīnisko efektivitāti hormonālo terapiju pacientiem ar reproduktīvās un perimenopausal sievietēm ar netipisku endometrija hiperplāziju, atkarībā no pieejamības MSI + un traucējumiem funkciju gēna EAR atļauts izveidot vairākas tendences. Pirmkārt, lielākajai daļai pacientu no visām grupām pirms ārstēšanas bija līdzīga sūdzību biežums. Atšķirības bija menorāģijas un mazākā mērā sāpes vēdera lejasdaļā. Tomēr šie simptomi nebija atkarīgi no analizētajiem ģenētiskajiem traucējumiem. Otrkārt, ārstēšanas efektivitātes analīze, kas tika veikta pēc 3 mēnešiem, parādīja, ka šajā posmā pastāv skaidra tendence samazināt tipisko simptomu biežumu. Šī tendence turpinās nākamajos ārstēšanas mēnešos. Tādēļ ārstēšanas efektivitātes vidējā analīze ir nozīmīgs terapijas posms, kas jāveic, lai noteiktu un labotu turpmāko taktiku. Treškārt, pacientiem ar reproduktīvo un perimenopauzīlo vecumu ar enditrija netipisku hiperplāziju ārstēšanas efektivitāte analizētajās grupās bija atšķirīga. Vislielākais simptomu biežuma samazinājums tika novērots pacientu kontroles grupā, savukārt pārējās grupās efektivitāte bija zemāka par 1,5-3 reizes un arī atkarīga no ģenētiskā traucējuma veida. Tādējādi viszemākais simptomu biežuma samazinājums tika novērots pacientu grupā, kam bija genoma mikrosatīkla nestabilitātes kombinācija, ar ESR gēna ekspresijas pārkāpumu.

Reproduktīvā vecuma pacientiem, neatkarīgi no MSI + klātbūtnes un ESR gēna metilizācijas, bija labāki ārstēšanas rezultāti.

Reproduktīva vecuma pacientu ārstēšanas efektivitātes analīze rāda, ka kontroles grupā nebija recidīvu. Epidēmiskās slimības klātbūtne ESR gēnu slimniekiem pasliktināja ārstēšanas rezultātus un 28,6% gadījumu tika konstatēta endiometrija atopiskā hiperplāzijas atkārtošanās. Sliktākie rezultāti tika reģistrēti pacientu grupā ar MSI + fenotipu, un gadījumā, ja mikrosaitēla nestabilitāte bija saistīta ar genoma traucējumiem ar ESR gēnu funkciju traucējumiem, tika sasniegti nedaudz labāki rezultāti. Nav pareizi runāt par iegūto rezultātu uzticamību, jo mazais skaits pacientu ar mikrosatellite genomu nestabilitāti vai MSI + kombinācija ar ESR gēna metilēšanu. Tomēr kopumā sievietēm šajā vecuma periodā viņu ģenētisko traucējumu attīstībai raksturīga ievērojama hormonu terapijas efektivitātes samazināšanās.

Perimenopauzes pacienti reaģēja uz izmantotajām ārstēšanas metodēm. Tādējādi netipiskas endometrija hiperplāzijas atkārtošanās biežums kontroles grupā bija 22,2%. Ģenētisko traucējumu attīstība sievietēm kopā ar ievērojamu ārstēšanas efektivitātes samazināšanos. Ievērojami zemākas rezultātus, salīdzinot ar kontroles grupu tika iegūti pacientiem ar microsatellite nestabilitāti genoma (60,0% gadījumu recidīva, p <0,05) un MSI + ESR gēnu metilēšanas (66,7% gadījumu recidīva, p kombināciju <0,01 ) Pacientiem ar ESR gēnu ekspresijas pārkāpumiem ārstēšanas rezultāti bija 2,3 reizes sliktāki nekā kontroles grupā (p> 0,05). Īpašās iezīmes sievietēm šajā vecuma grupā būtu jāiekļauj ne tikai būtisku atšķirību recidīvu netipiskās hiperplāziju endometrija atkarībā no ģenētiskiem faktoriem, bet arī ievērojamu daļu - vairāk nekā puse no novērojumiem ir atzīmēts recidīvus un progresēšanu netipisku hiperplāziju endometrija karcinomas.

Analizēto grupu menopauzes gadījumu skaits ar netipisku endometrija hiperplāziju bija neliels, kas neļauj runāt par rezultātu ticamību. Tomēr šajā vecuma grupā noteiktās tendences sakrīt ar rezultātiem, kas iegūti citu vecuma grupu pacientiem. Šajā sakarā mēs varam pareizi pateikt, ka pastāv saistība starp recidīvu biežumu un ģenētiskiem traucējumiem. Jo īpaši kontrolgrupā netipiskas endometrija hiperplāzijas atkārtošanās biežums bija minimāls. Vissliktākie rezultāti tika iegūti pacientu grupās ar MSI + fenotipu, kā arī mikrosatellite nestabilitātes kombinācijā ar ESR gēnu epigenētiskajiem traucējumiem. ESR gēna metilēšanas pacientu ārstēšanas rezultāti bija 2 reizes sliktāki nekā kontroles grupā.

Tādējādi šī analīze liecina par ievērojamu svārstību frekvences rādītājus atkārtošanās un slimības progresēšanu pacientiem ar netipisku hiperplāziju endometrija, ar ārstēšanas rezultātiem atkarīgs no vecuma un klātbūtni MSI + pacientam un / vai metilēšanas ESR gēnu. Sievietes reproduktīvā vecumā saņēma labākos ārstēšanas rezultātus. Ar vecumu pacientiem palielinās recidīvu un slimības progresijas biežums. Tomēr mikroskābetes nestabilitātes klātbūtne genomā, ESR gēna epigenētiskais traucējums vai to kombinācija samazina ārstēšanas efektivitāti. Šī atkarība novērota visu vecuma grupu sievietēm un ir skaidri saistīta ar traucējumu veidu. It īpaši, traucējums ESR gēnu ekspresijas rezultātā ievērojami palielinās recidīvu biežumu atipiska endometrija hiperplāzija (3 reizes lielāka, salīdzinot ar kontroles grupu, p <0,01). Diagnosticējot pacienti microsatellite nestabilitāte genoms tiek pievienots vēl lielāka (1,4 reizēm, salīdzinot ar pacientiem, kam ir ESR gēns metilācijas) skaita pieaugumu uz recidīvu un slimības progresēšanu. Apvienojot pacientiem MSI + ESR gēnu metilēšanas un nedaudz samazināja ārstēšanas efektivitāti, salīdzinot ar pacientu grupu, kam ir tikai tellitnuyu microsatellite-nestabilitāti genoma (70,0 un 66,6% no recidīvu, attiecīgi). Šie dati liecina, ka klātbūtne pacientiem ar netipisku hiperplāziju no endometrija ģenētiska slimība, kā MSI +, metilēšanas gēnu ESR, vai arī to kombināciju vairākkārt mazina standarta hormonu. Šāds ārstēšanas efektivitātes samazinājums, mūsuprāt, var būt saistīts ar šādu aspektu. Šīs ģenētiskās slimības ietekmē ne tikai attīstību un efektivitāti, ārstējot netipisku hiperplāzija, bet arī ir faktori progresēšanu endometrija hiperplāzijas bez atipijas kas netipisks un nākotnē - ar vēzi.

Veiktie pētījumi ļauj izdarīt šādus secinājumus.

Pacientiem ar endometrija atopisko hiperplāziju, kas saistīta ar mikrosaitēlas nestabilitāti genomā, ESR gēna metilizāciju vai to kombināciju, nav raksturīgu klīnisku izpausmju.
Lai samazinātu endometrija atopisko hiperplāziju klīniskās izpausmes biežumu un smagumu hormonu terapijas procesā, var izmantot kā papildu kritēriju, lai novērtētu tā efektivitāti.

Neatkarīgi no pacientu vecuma standarta hormonu terapijas efektivitāte endiklīna atopiskajai hiperplāzijai ir ticami pazemināta, ja to diagnosticē MSI + pacientiem, ESR gēna metilācija vai to kombinācija.

Lielākā daļa recidīvu biežumu un progresēšanas netipisku hiperplāziju endometrija izmantojot hormonu pacientiem ar MSI + vai MSI + metilēšana ESR gēnu terapijas kombināciju prasa savlaicīgu korekciju, vai izmanto vairāk radikālu ārstēšanu.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Hormona terapijas lietošana attipiskai endometrija hiperplāzijai pacientiem ar mikrosatellite nestabilitāti un esr gēna metilēšanu // Starptautiskais medicīnas žurnāls - №4 - 2012