Parkinsona slimība: ārstēšana

Parkinsona slimību var ārstēt, aizstājot vai aizstājot dopamīna trūkumu smadzenēs. Agrīnā stadijā, regulāri lietojot dopamīna receptoru agonistus vai dopamīna prekursoru levodopu (L-DOPA), praktiski pilnīga simptomu likvidēšana ir iespējama.

[1], [2], [3], [4], [5]

Simptomātiska Parkinsona slimības ārstēšana

Pašlaik Parkinsona slimības ārstēšanai tiek lietoti gan standarta levodopas preparāti, gan ilgstošas darbības zāles, kas atšķiras ar šķīdināšanas ātrumu kuņģī. Vārtu piestātnes vārsta atvēršana paver ceļu tam, lai zāles nonāktu tievā zarnā, kurā notiek absorbcija. Levodopas uzsūkšanās asinīs nodrošina īpašu transporta sistēmu neitrālām un aromātiskām aminoskābēm. Šajā sakarā pārtikas produkts, kas bagāts ar olbaltumvielām, var apgrūtināt levodopas absorbēšanu no zarnas. Levodopas asins-smadzeņu barjeru pārvar arī īpaša transporta sistēma. Tādējādi neitrālās aminoskābes ne tikai tievā zarnā, bet arī asinīs palēnina levodopas uzkrāšanos smadzenēs.

Pie sākumposmā Parkinsona slimību terapeitisko atbildi uz levodopu atkarīgs mazliet par ierašanās likmi levodopas smadzenēs, dopamīnu, veidojas no iepriekš saņemtā levodopu, uzkrājas Izdzīvojušiem dopamīnerģisko termināļiem un sadala, kā nepieciešams. Vēlākā posmā pacientiem jaunattīstības svārstības (svārstības), sākumā šīs rīcības devās uzlabo stāvokli pacientu un pēc tās derīguma termiņa beigām simptomu pieaugtu atkal (fenomens "beigās devas sarukšana darbības"). Levodopas ietekmes izmaiņas novēlotajā stadijā, šķiet, ir saistītas ar pakāpenisku presineapta dopamīnerģisko endingsu zudumu. Parkinsona slimības agrīnā stadijā atlikušie dopamīnerģiskie endēņi, iespējams, ir pietiekami, lai uzkrātu vajadzīgo dopamīna daudzumu un izolētu to atbilstoši neironu vajadzībām. Progresējot slimība, dopamīnerģiskie endings kļūst pārāk mazi, un tie nespēj nodrošināt dopamīna uzkrāšanos. Tādēļ klīniskais efekts atspoguļo tikai tūlītēju levodopas darbību. Par "beigās devas sarukšana darbībā" fenomenu raksturo samazinājums ilguma ietekmi vienas devas, kā rezultātā ietekmi iepriekšējās devas netiek uzglabāta līdz sākumam nākamās devas. Laika gaitā pārejas no relatīvi labklājības stāvokļa uz impregnēšanas stāvokli kļūst arvien straujāka un pēkšņa (parādība "off-off"). Kā slimība progresē sinaptiskais dopamīna līmenis arvien vairāk ir atkarīga no īslaicīga līmeņiem levodopas smadzenēs, un līdz ar to līmenis levodopas asinīs un aminoskābju svārstības. Tādējādi pasliktināšanās ( "off") gadījumā nepietiekama koncentrācija narkotiku asinīs, un uzlabošanu ( "uz") - uz fona atbilstošu vai pārmērīgu līmeni asinīs narkotiku. Rezultātā svārstības kļūst arvien izteiktākas. Attīstība diskinēziju norāda relatīvo pārdozēšanas levodopas, kas var rasties sakarā ar to, ka neliels skaits izdzīvojušo nobeigumiem nevar tikt galā ar uzdevumu likvidēt pārmērīga dopamīna no sinaptiskā spraugu. Noteikta nozīme var būt arī postsinaptisko receptoru jutības paaugstināšanās dopamīnam un postsinaptisko striatālo neironu funkcionālā stāvokļa maiņa.

Ārstēšana ar levodopu palielina dopamīna biopieejamību smadzenēs. Tā kā dopamīnu metabolizē MAO, to var papildināt ar lielāku brīvo radikāļu veidošanos. Daži liek domāt, ka brīvie radikāļi var paātrināt slimības progresēšanu, taču nav klīniska apstiprinājuma par šo parādību. Vairāki speciālisti uzskata, ka levodopas iecelšanas laiks ir jāatliek maksimāli iespējamā periodā, lai samazinātu brīvo radikāļu iespējamo kaitīgo ietekmi. Lai gan citi, gluži pretēji, iesaka injicēt levodopu pēc iespējas ātrāk, lai samazinātu invaliditāti un mirstību. Pašlaik, lai atrisinātu šo problēmu, tiek veikti paredzamie kontrolētie pētījumi.

Parkinsona slimības galvenā loma ir dopamīna D1 un D2 receptoriem. Acīmredzot, lai sasniegtu optimālu pretparkinsonijas efektu, nepieciešams vienlaikus stimulēt abus receptoru tipus. Tomēr lielākā daļa pašlaik lietoto dopamīna receptoru agonistu - bromokriptīna, pergolīda, ropinirola, pramipeksola - darbojas galvenokārt ar D1 receptoriem. Lai gan visas šīs zāles var būt efektīvas monoterapijas laikā Parkinsona slimības agrīnajā stadijā, saskaņā ar dažiem avotiem, daži D1 receptoru stimulēšana ir nepieciešama arī, lai panāktu maksimālu efektu.

Kaut agonisti dopamīna D-receptoriem palielina diskinēzijas gadījumos, kad tie ir izstrādāti reibumā levodopas, pacientiem, tikai veicot dopamīna agonistus, diskinēzija nav ziņots par attīstību vai parādību "on-off". Joprojām nav skaidrs, vai D1-receptoru stimulēšana ir nepieciešama, lai attīstītu diskinēziju. Tas ir iespējams, ka pacienti, kas panes agonista monoterapiju receptoriem D2, slimība vienkārši vēl nav sasniegusi stadiju, kurā jaunattīstības diskinēziju. Tajā pašā laikā, topošie kontrolēti pētījumi, kas veikti pēdējos gados liecina, ka, sākot ārstēšanu ar dopamīna receptoru agonists, un pēc tam pievienojot, ja nepieciešams, ar narkotiku levodopu, var aizkavēt svārstību un diskinēziju.

Reizēm pacienti zaudē savu reakciju pret levodopu. Rezistences pret levodopu attīstības mehānisms joprojām nav skaidrs, jo levodopu var pārvērst par dopamīnu un ārpus dopamīnerģisko endings. Biežāk ārstēšana attiecas tikai uz levodopas nopietnām blakusparādībām.

Parkinsona slimības gadījumā var būt noderīgi arī līdzekļi, kas palielina dopamīna izdalīšanos, bloķē tā atkārtotu uzņemšanu vai tā metabolismu. Dažos gadījumos tiek lietoti pat amfetamīni. Kā palīgterapija ir noderīgi tricikliskie antidepresanti. Monoamīnoksidāzes B un katehola-O-metiltransferāzes inhibitori tiek lietoti, lai uzlabotu vai paildzinātu levodopas darbību, jo īpaši vēlīnā stadijā pacientiem ar svārstībām.

Parkinsona slimība var ietekmēt arī citas (lieliskas nepāra mazinošas) neirotransmitera sistēmas. Daudzus gadus, muskarīnjutīgiem antagonisti bija galvenais līdzeklis ārstējot Parkinsona slimību, un narkotikas, piemēram, triteksifenidil un benzotropin, bija visbiežāk izmantotās pretparkinsonisma līdzekļi. Šo zāļu lietošana parasti ir ierobežota ar to blakusparādībām (apjukums, sausums mutē, urīna aizture), kas ir īpaši izplatīti gados vecākiem cilvēkiem.

Stiprināšana GABAergic pārraides ar benzodiazepīniem var būt noderīga pacientiem, kas cieš no panikas lēkmes uz fona "izsmelšanas beigu devu darbību" vai "izslēgts". Šobrīd tiek izstrādāta cita pieeja, kuras pamatā ir glutamāta receptoru antagonistu lietošana. Tā glutamāta - neirotransmitera in kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh veidos, antagonisti ar glutamāta receptoru var samazināt daži no simptomiem, Parkinsona slimības, vājina hiperaktivitāte šo lokiem. No pašlaik lietotiem medikamentiem spēja bloķēt NMDA receptorus pieder amantadīnam. Lai gan pieteikumā par sākotnējā posmā tās efektivitāti, ir ierobežota, kā to parādīja nesenie pētījumi, tas spēj samazināt smagumu diskinēziju pacientiem ar vēlīnā stadijā Parkinsona slimību.

Parkinsona slimības profilaktiskā ārstēšana

Profilaktiskā (neiroaizsargājošās) terapijas mērķis ir apturēt vai palēnināt turpmāku dopamīnerģisko neironu sabrukšanu un to galotnes pacientiem ar klīniski manifestu Parkinsona slimību vai tās pirmsklīniskās stadijā. Eksperimentāli ir izstrādātas vairākas klīniskās pieejas. Viens no tiem paredzēja MAO blokādi, jo tika uzskatīts, ka šis ferments spēj pārveidot eksogēnos savienojumus toksiskos metabolītos. Cita pieeja mērķis bija samazināt saturu brīvo radikāļu smadzenēs, trešais - par iespējamu noilguma indutsiruemoi glutamāta excitotoxicity bloķējot NMDA receptorus. Testi selegilīns, selektīvs inhibitors B MAO tipa, un alfa-tokoferola, antioksidanta aģentu, neitralizē brīvos radikāļus, kas nepieder apstiprināja savu spēju palēnināt slimības progresēšanu. Šobrīd tiek izmēģinātas citas antioksidējošas zāles, jo E vitamīns pietiekami labi neiejaucas smadzenēs.

Palēnināšana uz dopamīnerģisko termināļu profilaktisko terapiju padara zaudējumi iespējams ievērojami pagarinot laiku, kurā pacients reaģē arī simptomātisku terapiju. Pēdējos gados, izmantojot metodes, funkcionālās smadzeņu attēlveidošanas (PET, SPECT), parādīja, ka pacientiem, kas saņem dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, ropinirola vai pramipeksola), ir zemāka par terapijas ar levodopu laikā likmi dopamīnerģisko terminālu marķieru zuduma striatum, bet papildu pētījumi ir nepieciešami, lai apstiprina šo secinājumu un nosaka tā klīnisko nozīmi.