Parkinsona slimība: cēloņi un patoģenēze

Parkinsona slimības cēloņi

Parkinsonisms var būt saistīts arī ar dažu toksīnu, piemēram, mangāna, oglekļa monoksīda un MTPF iedarbību.

Mangāns . Parkinsona sindroms eksperimentālajos dzīvniekos un kalnraktuvēs var rasties augsta mangāna koncentrācijas ietekmē. Mangāna parkinsonizmas patomorfoloģiskais pamats ir bāla sfēras un melnā materiāla neironu zudums, iespējams, tas ir metāla tiešās toksiskās iedarbības rezultātā.

Oglekļa monoksīds (oglekļa monoksīds). Parkinsonismu var izraisīt paaugstināta oglekļa monoksīda koncentrācija. Šis toksisko parkinsonismu variants parasti nereaģē uz levodopas preparātiem, kas ļauj to atšķirt no Parkinsona slimības. Sindroma pamatā ir striatum neironu un gaišas sfēras nāve.

MPTP. Vairāki narkomāni, kas ievadīja intravenozi intravenozi meperidīnu ar MPTF maisījumu, attīstīja Parkinsona slimības sindromu. Vēlāk to atkārtoja laboratorijas dzīvniekiem, ieviešot vienu MPTP. Tiek uzskatīts, ka MPTP pārveidojas par B tipa MAO aktīvo metabolītu, MPF +, kas uzkrājas dopamīnerģiskajos galos ar dopamīna lielas afinitātes transporta sistēmas palīdzību. Dopamīnerģiskajos neironos uzglabā MPF +, kas saistās ar neuromelanīnu. Lēni atbrīvojoties, tas inhibē I elektrono transporta ķēdes mitohondriju kompleksu, veicinot pārmērīgu brīvo radikāļu veidošanos, kas ir toksiski neironiem. Lai gan MPF + spēj inhibēt kompleksu I citās šūnās, tās izdalās ātrāk nekā dopamīnerģiskie neironi.

PET vairākās bez simptomātiskajām personām, kuras injicēja MPTF, atklāja dopamīnerģisko endēnu skaita samazināšanos. Vairākas no šīm personām vēlāk attīstīja Parkinsona simptomus. Tas atkal apstiprina pieņēmumu, ka ar vecumu saistītais neironu zudums var veicināt slimības attīstību.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Parkinsona slimības patoģenēze

Parkinsona slimības patomorfoloģiskais pamats ir melnā un, mazākā mērā, ventrāla riepu dopamīna ražojošo neironu skaita samazināšanās. Pirms šo neironu mirst, tajās veidojas eozinofīla citoplazmas iekļaušana, ko sauc par Levi ķermeņiem. Par vairāk nekā 80% no pigmenta dopamīnerģisko neironos melnā viela zaudējums izraisa ievērojamu samazinājumu skaita presinaptiskajiem dopamīnerģisko termināļu un attiecīgi zonas atpakaļsaistes dopamīna un samazinātu tirozīna hidroksilāzes aktivitāti, un dopamīna samazināšanu čaulas. Mazākā mērā atņemt dopamīnerģiskās inervāciju par asti kodolu, kodols accumbens, pieres garozā, kas ir iegūta galvenokārt no inervācijas vēdera tegmental. Par dopamīna metabolītu līmenis, piemēram, gomovanilnaya digidroksifenilatsetat skābi vai samazināt mazākā mērā nekā līmeni dopamīna, kas norāda, ka ieguvums no ķēdes pieaugumu darbības dopamīna un dopamīnerģiskajiem atlikušos galotnes. Līķa sekcija pētījumi ir pierādījuši, ka skaits dopamīna D1- un D2-receptoriem neārstētiem pacientiem ar Parkinsona slimību pieauga. Tomēr pacientiem, kas pakļauti ārstēšanai, šīs izmaiņas nav konstatētas nevienā no ilgstošas narkotiku stimulēšana šiem receptoriem, vai nu sakarā ar sekundārām izmaiņām postsinaptiskos striatālos neironiem.

Sakarā ar zemāku dopamīna atbrīvošanu tiek samazināts B2 receptoru mediēto striatum, kas noved pie giperakgivnosti netiešu ceļu. Vienlaicīgi novājināts D1-receptoru mediētu stimulāciju striatum, kas noved pie ierobežotām aktivitāti tiešā ceļā. Saskaņā ar šo modeli, pacientiem ar Parkinsona slimību, ir grūtības ar uzdevumu izpildi, kas saistīti ar īstenošanu secīgām kustībām, - tiešais ceļš, jo samazināšanas funkciju un pārmērīgu bremzēšanas saistītās kustības, kā rezultātā oligokinezii un bradikinēzija, - sakarā ar lielāku aktivitāti netiešu ceļu.

Ar Parkinsona slimību zilajās vietās noradrenerģisko neironu skaits samazinās, un tad noradrenerģiskie endings smadzeņu priekšējās daļās. Dzīvnieki ar eksperimentālu parkinsonismu atklāja palielinātu acetilholīna cirkulāciju smadzenēs, taču šīs izmaiņas nebija apstiprinātas pētījumos ar pacientiem ar Parkinsona slimību. Pacientiem ar Parkinsona slimību muskarīna holīnerģisko receptoru (holinolītiskie līdzekļi) antagonisti samazina simptomu smagumu, īpaši trīci.

Neapstrādātie laboratorijas dzīvnieki ar eksperimentālu parkinsonismu samazināja GABA receptoru skaitu gaišās sfēras ārējā segmentā un palielināja bāla sfēra un melno vielu iekšējo segmentu. Šie dati atbilst pieņēmumiem par netiešo hiperaktivitātes ceļu un tiešā ceļa hipoaktivitāti Parkinsona slimības gadījumā. GABA receptoru agonistiem var būt labvēlīga ietekme uz Parkinsona slimību, mazinot simptomu palielināšanos. Smadzeņu pētījums pacientiem ar Parkinsona slimību liecināja par serotonīna koncentrācijas samazināšanos, taču nav pārliecinošu pierādījumu par šūnu kodolu neironu skaita samazināšanos. Pacientiem ar Parkinsona slimību, kas cieš no depresijas, serotonīnerģiskie marķieri cerebrospinālajā šķidrumā serotonīnerģiskos marķieros ir zemāki nekā pacientiem bez depresijas. Tādēļ antidepresanti, kas ietekmē serotonīnerģisko sistēmu, bieži tiek izmantoti, lai ārstētu afektīvus traucējumus Parkinsona slimības gadījumā.

Striatumā tika konstatēta augsta enkefalīna un dinorfīna koncentrācija. Pirmais ir galvenokārt koncentrēts netiešā ceļa GABA-ergiskās projekcijas neironos, otrais - tieši ceļa GABA-ergisko neironu vidū. Kaut arī opioīdu un kanabinoīdu receptoru koncentrācija tika konstatēta pallīdu sfērā un melnā vielā, opioīdu un kanabinoīdu efektivitātes pētījumi parkinsonismā praktiski netika veikti.

Kaut glutamāts, vielas P, neurotensin, somatostatīna, holecistokinīns var būt iesaistīti arī patoģenēzē Parkinsona slimības, šobrīd nav līdzekļu, kas būtu selektīvi ietekmē šo sistēmu. No teorētiskā viedokļa glukamaterģiskās transmisijas inhibīcija kortikosteroīdos vai subtalamopalidārā ceļā var būt efektīva Parkinsona slimības gadījumā. Tomēr šobrīd klīniskie pētījumi tiek veikti, lai pārbaudītu šo hipotēzi.

Selektīvā jutība. Parkinsona slimības dopamīnerģisko neironu nāve var būt saistīta ar vairākiem faktoriem. Pirmkārt, ar vecumu saistīto dopamīnerģisko šūnu skaita samazināšanos. Kā pēcnāves patoloģiskiem pētījumiem un datu pozitronu emisijas tomogrāfijas liecina, ka persona ar vecumu dabas zaudēšana dopamīnerģisko neironu un to galotnes. Šī parādība, apvienojumā ar ģenētisko un ārējo faktoru ietekmi, var izskaidrot Parkinsona slimības sastopamības pieaugumu ar vecumu. Iespējams, ka dažiem cilvēkiem kopš dzimšanas ir mazāks dopamīnerģisko neironu skaits. Attiecīgi var pieņemt, ka pat normāla novecošanās rezultātā neironu skaits samazināsies zem robežvērtības, kas izraisa simptomu attīstību. Citās valstīs ir ģenētiski faktori, kas paātrina ar vecumu saistīto neironu nāvi. Tā norādīja, ka pacientiem, kuri savas jaunības gados, pieredzējuši sekas dažu toksīnu vai infekcijas aģentu, kas samazina skaitu dopamīnerģisko neironu ar vecumu var palielināt simptomus, iespējams, kā rezultātā "iespaidīgo" vecumā nāvi neironiem procesā.

Tikai neliela daļa pacientu ar Parkinsona slimību ir ģimenes raksturs, ar ģenētisko defektu var mantot autosomāli dominējošā modelis, vai nosūta mitohondriju genomā no mātes. Vairākās ģimenēs ar autosomālu dominējošo parkinsonismu mantojuma veidu tika atklāta mutācija alfa-sinukleīna gēnā. Pēc tam tika konstatēts, ka alfa-sinukleīns ir Levija ķermeņa galvenā sastāvdaļa. Šajā sakarā tā norāda, ka neparasts uzkrāšanās un apkopošana par alfa-synuclein var būt galvenais faktors, kas izraisa šūnu nāvi caur stimulāciju mehānismiem programmētu šūnu pašnāvības (apoptozi). Tādējādi uzkrāšanās alfa-synuclein var būt saistīta ar ģenētiski noteikta tās struktūras izmaiņām, posttranslational patoloģiskām izmaiņām tās uzbūves vai traucējumi sistēmas darbojas, lai novērstu uzkrāšanos olbaltumvielām šūnu un nodrošinot to vielmaiņas degradāciju. Ievērojama daļa pacientu ar Parkinsona slimību atklāja mitohondriju disfunkciju, kas var veicināt paaugstinātu brīvo radikāļu veidošanos, kas ir blakusprodukts neefektīvas enerģijas metabolismu. Jo melnā viela parasti ir augsta koncentrācija antioksidantu vielām ( "tīrīšanas" brīvajiem radikāļiem), piemēram, glutationa un katalāzes, bet to saturs smadzenēs ir ievērojami samazināts Parkinsona slimību. Iespējams, ka brīvas radikāļu veidošanās un neitralizācijas nelīdzsvarotībai ir svarīga loma šīs slimības patoģenēzē.

Ārējie faktori. Pēc Pirmā pasaules kara parādījās gripas pandēmija, ko izraisīja reti Enkonomo encefalīta gadījumi. Šiem pacientiem attīstījās akūts Parkinsona slimības sindroms, kas bieži vien bija saistīts ar papildu izpausmēm, piemēram, okulīzes krīzēm. Citos pacientiem līdzīgas izpausmes attīstījās mēnešus vai gadus pēc slimības akūtas fāzes. Pēc histoloģiskā izpēte smadzeņu pacientiem ar Parkinsona postentsefaliticheskogo konstatētas neurofibrillary sapīšanos, kas ir melnā viela, un Levi ķermenīšiem, nav specifiski Parkinsona slimību. Tiek uzskatīts, ka slimības izraisītājs ir vīruss, kas var iekļūt melnās vielas neironos un izraisīt to iznīcināšanu, izraisot Parkinsona sindromu tūlīt vai aizkavējot. Šis vīruss bija iemesls ievērojamam parkinsonizmu gadījumu skaitam kopš 1930. Gadiem. Turpmāk tika aprakstīti citas etioloģijas encefalīta izraisīti parkinsonisms.