Asins parathormons

Parathormona atsauces koncentrācija (norma) pieaugušajiem ir 8-24 ng / l (RIA, N-terminālais PTH); neskarta PTH molekula - 10-65 ng / l.

Parathormons - polipeptīds, kas sastāv no 84 aminoskābju atlikumiem, veidojas un izdalās ar asinsvadu dziedzeri augsti molekulāro prohormonu formā. Progormons pēc šūnu iziešanas proteolizējas, veidojoties parathormonam. Parathormona ražošanas, sekrēcijas un hidrolīzes šķelšanās regulē kalcija koncentrāciju asinīs. Samazinot to, rodas sintēzes un hormona atbrīvošanās stimulēšana, un nolaišana izraisa pretēju efektu. Parathormons palielina kalcija un fosfāta koncentrāciju asinīs. Parathormons iedarbojas uz osteoblastām, palielinot kaulaudu demineralizāciju. Aktīva ir ne tikai pati hormons, bet arī tās aminotolīnais peptīds (1-34 aminoskābes). To veido hepatocītu un nieru daudzveidībā parathormona hidrolīze, jo zemāka ir kalcija koncentrācija asinīs. Osteoklastu gadījumā aktivizē fermentus, kas iznīcina starpposma kaulu materiālu, un nieru proksimālo kanālu šūnās tiek kavēta fosfātu reversā reabsorbcija. Kalcija uzsūkšanās zarnās ir palielināta.

Kalcijs ir viens no zīdītāju dzīvē nepieciešamajiem elementiem. Tā piedalās vairāku svarīgu ārpuscelulāro un intracelulāro funkciju veikšanā.

Par ārpusšūnu un intracelulāro kalcija koncentrāciju stingri reglamentēta virziena transportu visā šūnu membrānu un starpšūnu membrānas organellās. Šī selektīvā transportēšana rada lielu atšķirību koncentrācijas ārpusšūnu un intracelulārā kalcija (vairāk nekā 1000 reizes). Šāda būtiska atšķirība padara kalcija ērtas starpšūnu kurjeri. Tādējādi, skeleta muskuļu pagaidu palielinājums citosolisku kalcija koncentrācija noved pie tā mijiedarbību ar kalcija saistošiem proteīniem - troponīna C un calmodulin, aktivizē muskuļu kontrakcijas. Ierosināšanas un kontrakcijas gludās muskulatūras myocardiocytes un tas ir arī kalcija atkarīgs. Turklāt starpšūnu kalcija koncentrācija regulē vairākas citas šūnas procesus, aktivizējot proteīnkināzes un fosforilēšana fermentus. Kalcijs ir iesaistīts darbības un citu šūnu sūtņiem - ciklisks adenozīna monofosfāta (cAMP) un inozīta 1,4,5-trifosfāta un tādējādi ir starpnieks šūnu atbildi uz dažādiem hormonu, ieskaitot epinefrii, glikagona, vazonressin, cholecystokinin.

Kopumā, cilvēka ķermenis ir aptuveni 27000 mmol (apmēram 1 kg), kalcija formā hidroksilapatīts kaulos un tikai 70 mmol intracelulāras un ārpusšūnu šķidrumā. Ekstracelulāro kalciju iesniegta trīs formas: nejonizētajā (vai ar to saistītas ar proteīniem, galvenokārt albumīnu) - par 45-50%, jonizētā stāvoklī (divvērtīgo katjonu) - aptuveni 45%, un kas sastāv no kalcija-anjonu kompleksu - apmēram 5%. Tādējādi kopējais kalcija koncentrācija būtiski ietekmē asins albumīns (par noteiktu kopējo kalcija koncentrācija vienmēr ir ieteicams pielāgot likmi atkarībā no seruma albumīnu). Kalcija fizioloģisko iedarbību izraisa jonizēts kalcijs (Ca ++).

No jonizētu kalcija līmenis asinīs koncentrācija tiek uzturēta robežās ļoti šaurā diapazonā - 1,0-1,3 mmol / l, regulējot plūsmu Ca ++ uz un no skeleta, un caur epitēlijā nieru kanāliņu un zarnām. Turklāt, kā parādīts zīmējumā, stabila koncentrācija Ca ++ in ārpusšūnu šķidrumā var uzturēt, neraugoties uz nozīmīgā daudzumā no pārtikas, mobilizēt kaulu kalcija un filtrē caur nierēm (piemēram, no 10 gramiem Ca ++ primārajā nieru filtrāta novērsta atpakaļ asinīs 9.8 g).

Kalcija homeostāzes ir ļoti sarežģīts līdzsvarota un daudzkomponentu mehānisms, pamata darbība, kas ir kalcija receptoriem uz šūnu membrānām atzīstot minimāls svārstības kalcija līmeni un izraisa šūnu kontroles mehānismus (piemēram, kalcija samazinājums izraisa pastiprinātu sekrēciju parathormona un samazinātu sekrēciju kalcitonīna), un efektorproteīnus orgāni un audi (kauli, nieres, zarnas), reaģēt uz hormoniem kaltsiytropnye ar atbilstošu izmaiņu transportēšanai Ca ++.

Kalcija vielmaiņa ir cieši saistīta ar fosfora vielmaiņu (galvenokārt fosfāts - -RO4), un to koncentrācija asinīs tiek apgriezti saistīti. Šīs attiecības ir īpaši svarīga neorganiskajiem savienojumiem ar kalcija fosfāta, kas ir tūlītējas briesmas uz ķermeņa, jo to nešķīst asinīs. Tādējādi produkts no kopējā kalcija koncentrāciju un kopējo asins fosfāta ir atbalstīta ļoti stingra diapazons nepārsniedz ātrumu 4 (mēra mmol / l), jo vērtība šī indeksa virs 5, sāk aktīvu izgulsnējot kalcija fosfātu sāļi, kas izraisa asinsvadu bojājumus (un straujā attīstība ateroskleroze), pārkaļķošanās mīksto audu un nosprostošanās mazo artēriju.

Galvenie kalcija homeostāzes hormonālie mediatori ir parathormons, D vitamīns un kalcitonīns.

Parathormons, ko ražo asinsvadu dziedzeru sekrēžu šūnas, galvenā loma ir kalcija homeostāzei. Tā koordinētās darbības uz kauliem, nierēm un zarnām izraisa kalcija transportēšanas pieaugumu uz ārpusšūnu šķidrumu un palielina kalcija koncentrāciju asinīs.

Parathormons ir 84 aminoskābju proteīns, kura masa ir 9500 Da, ko kodē gēns, kas atrodas 11. Hromosomas īsajā daļā. Tas ir izveidots kā 115-aminoskābes preproparathyroid hormons, kas ietilpst endoplasma reticulum, zaudē 25-aminoskābes vietu. Starppro grammatons tiek nogādāts uz Golgi aparātu, no kura tiek noņemts heksapeptida N-termināla fragments un veidojas hormona galīgā molekula. Parathormonam ir ļoti īss pusperiods cirkulējošā asinīs (2-3 min), kā rezultātā tas tiek sadalīts C-termināla un N-termināla fragmentos. Tikai N-termināla fragments (1-34 aminoskābju atlikumi) saglabā fizioloģisko aktivitāti. Parathormona sintēzes un sekrēcijas tiešais regulators ir Ca ++ koncentrācija asinīs. Parathormons saistās ar specifiskiem mērķa šūnu receptoriem: nieru un kaulu šūnām, fibroblastiem. Hondrocītus, miocītu traukus, tauku šūnas un placentālas trofoblastes.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Parathormona efekts uz nierēm

Distālā nefrons izkārtoti kā PTH receptoriem un kalcija receptoriem, ļaujot ārpusšūnas Ca ++, lai nodrošinātu ne tikai tiešu (via kalcija receptoriem), bet arī netiešu (modulējot līmeņa PTH līmenis asinīs) ietekmi uz nieru komponents kalcija homeostāzes. Intracelulāras starpnieks darbības mehānisms parathormona aktu c-AMP, kas izdalīšanās ir bioķīmisko marķieris darbības epitēlijķermenīšu. Parathormona efekts ir:

1. palielināt reabsorbciju Ca ++ distālā kanāliņu (tajā pašā laikā pie liekā sadales PTH Ca ++ izvadīšana urīnā palielinās sakarā ar pieaugumu kalcija dēļ hiperkalcēmijas filtrācijas);
2. fosfātu izdalīšanās palielināšanās (iedarbojoties uz proksimālajām un distālajām tubulām, parathormons inhibē Na-atkarīgo fosfātu transportēšanu);
3. palielināta izdalīšanos bikarbonāta, jo tā spēja inhibēt reabsorbciju proksimālajā kanāliņu, kas noved pie urīna alkalization (un ja pārmērīga sekrēcija PTH - konkrētais šāda veida cauruļveida acidoze jo intensīva izņemšanu no cauruļveida sārmu anjonu);
4. palielināt brīvā ūdens klīrensu un tādējādi arī urīna daudzumu;
5. palielināt darbībā vitamīna D-la-hidroksilāzes, sintēzes aktīvo formu D3 vitamīna, kas katalizē mehānismu kalcija uzsūkšanos zarnās, tādā veidā, kas ietekmē kalcija metabolisma digestivnuyu komponentu.

Tādējādi ar iepriekš norādīts primāro hiperparatireozi dēļ pārmērīgas darbības PTH tās iedarbība uz nierēm ir izpaužas kā hiperkalciūrijas, hipofosfātēmija, hiperhlorēmisku acidozi, poliūrija, polidipsija, un palielinot ekskrēcijas nieru cAMF frakcijas.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Parathormona efekts uz kauliem

Parathormonu okazyaet gan anaboliska un katabolisma ietekmi uz kaulu audos, kas var tikt atdalīti kā agrīnā posmā darbības (Ca ++ mobilizācija no kauliem, lai ātri atjaunotu līdzsvaru ar ārpusšūnu šķidrumā) un beigu fāzi, kuras laikā ferments stimulē sintēzi kaulu (piemēram, lizosomāli fermenti), veicinot kaulu resorbciju un remodelēšanu. Parathormona lietošana primārajā vietā kaulos ir osteoblasts, jo osteoklastiem, šķiet, nav parathormona receptoru. Saskaņā ar rīcības parathormona osteoblastiem ražot dažādus mediatoru, kuru vidū īpaša vieta ir aizņem pro-iekaisuma citokīnu interleikīna-6 un osteoklastu diferenciāciju faktors, ir spēcīgs stimulējošs efekts uz diferenciāciju un proliferāciju Osteoklastu. Osteoblasti var arī inhibēt osteoklasta funkcijas, iegūstot osteoprotegerīnu. Tādējādi osteoklastu kaulu rezorbcija ir netieši saistīta ar osteoblastām. Tas palielina sārmainās fosfatāzes izdalīšanos un hidroksiprolīna izdalīšanos ar urīnu, kaulu matricas iznīcināšanas marķieri.

Unikāls divējāda darbība epitēlijķermenīšu hormona ietekmi uz kauliem tika atklāts 30-to gadu XX gadsimtā, kad tas bija iespējams noteikt ne tikai resorbtīvas, bet arī tās anabolisku iedarbību uz kaulaudiem. Tomēr tikai 50 gadus vēlāk, pamatojoties uz eksperimentāliem pētījumiem ar rekombinantās parathormona kļuva zināms, ka ilgstoša pastāvīga ietekme liekā Parathormona ir osteorezorbtivnoe darbību un pulsa periodiska plūsmu tā nonākšanu asinīs stimulē kaulu remodeling [87]. Līdz šim, sintētiskais PTH (teriparatīda) narkotikas ir tikai terapeitisko efektu pret osteoporozi (un ne tikai apturēt tās progresēšanu) skaita atļauts izmantošanai ASV FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Parathormona iedarbība uz zarnu

Prat hormonam nav tiešas ietekmes uz kalcija uzsūkšanos kuņģa un zarnu traktā. Šīs sekas ir saistītas ar aktīvās (1, 25 (OH) 2 D3) vitamīna sintēzes regulēšanu nierēs.

Citi parathormona efekti

Eksperimentos in vitro tika atklāti citi parathormona efekti, kuru fizioloģiskā nozīme vēl nav pilnībā izprotama. Tādējādi ir izskaidrota iespēja mainīt asins plūsmu zarnu traukos, uzlabojot adipocītu lipolīzi, paaugstinot glikoneoģenēzi aknās un nierēs.

Vitamīns D3, kas jau minēts iepriekš, ir otrais spēcīgais humorālais līdzeklis kalcija homeostāzes regulējuma sistēmā. Tā spēcīgs vienvirziena darbība, izraisa pieaugumu kalcija uzsūkšanos zarnās un palielinot koncentrāciju Ca ++ asinīs, attaisno nosaukumu šo citu faktoru - hormonu biosintēzi D. D vitamīns ir sarežģīts multistep process. Cilvēka asinīs vienlaicīgi var atrasties aptuveni 30 metabolīti, atvasinājumi vai aktīvākie 1,25 (OH) 2-dihidroksilētas hormona formas. Pirmais solis ir sintēze no hidroksilēšanās pie 25-pozīciju oglekļa atoma stirola gredzenu D vitamīna, kas ir vai nu baroti ar pārtikas (ergocalciferol) vai veidojas ādā reibumā ultravioletajiem stariem (holekalciferols). Otrajā posmā molekula tiek atkārtoti hidroksilēta pozīcijā 1a ar specifisku proksimālo nieru kanāliņu enzīmu - D-la-hidroksilāzes vitamīnu. Starp daudziem D vitamīna atvasinājumiem un izoformu, tikai trīs ir izteikta vielmaiņas aktivitāti - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 un l, 25 (OH) 2D3, bet tikai pēdējie akti unidirectionally un 100 reizes lielāka nekā citi vitamīna varianti. Kas iedarbojas uz specifiskiem receptoriem enterocītu kodolu, vitamīns Dg stimulē sintēzi transportētāju proteīnu uzskaites kalcija un fosfātu transportu visā šūnas membrānu asinīs. 1,25 (OH) 2 vitamīna Dg negatīvās atgriezeniskās saites koncentrācija un Ia-hidroksilāzes aktivitāti nodrošina pašregulāciju nepieņemt lieko aktīvo vitamīnu D4.

Ir arī vidējs D vitamīna osteorhepatīvs efekts, kas izpaužas tikai paritrīnijas hormona klātbūtnē. Vitamīnam Dg arī ir paātrināta devas atkarīga atgriezeniska ietekme uz paratheidīta hormona sintēzi ar paratheidīta dziedzeriem.

Kalcitonīns ir trešais galvenais kalcija metabolismu hormonālas regulēšanas sastāvdaļa, bet tā iedarbība ir daudz vājāka nekā iepriekšējās divas vielas. Kalcitonīns ir 32 aminoskābju proteīns, ko sekrē vairogdziedzera parafolikulārās C-šūnas, reaģējot uz ārpuscelulu Ca ++ koncentrācijas palielināšanos. Tās hipokalciāļa iedarbība tiek sasniegta, nomācot osteoklastu aktivitāti un palielinot kalcija izdalīšanos urīnā. Līdz šim kalcitonīna fizioloģiskā nozīme cilvēkam nav pilnībā pierādīta, jo tās ietekme uz kalcija metabolismu ir nenozīmīga un pārklājas ar citiem mehānismiem. Pilnīgs kalcitonīna trūkums pēc kopējās tireoīdektomijas nav saistīts ar fizioloģiskām novirzēm un nav nepieciešama aizstājterapija. Būtisks šī hormona pārsniegums, piemēram, pacientiem ar mediālu vairogdziedzera vēzi, nerada nozīmīgus kalcija homeostāzes traucējumus.

Parathormona sekrēcijas regulēšana parasta

Parathormona sekrēcijas ātruma galvenais regulators ir ārpuscelulu kalcijs. Pat neliels Ca ++ koncentrācijas samazinājums asinīs izraisa tūlītēju parathormona sekrēcijas palielināšanos. Šis process ir atkarīgs no hipokalciēmijas smaguma pakāpes un ilguma. Primārais īslaicīgais Ca ++ koncentrācijas samazinājums noved pie parathormona atbrīvošanās sekrēorijas granulās pirmajās dažās sekundēs. Pēc 15 līdz 30 minūtēm no hipokalciēmijas ilguma pastiprinās arī parathormona īstā sintēze. Ja stimuls turpina darboties, tad pirmajās 3-12 stundās (žurkām) tiek novērots mērena parathormona matrices RNS koncentrācijas palielināšanās. Ilgstoša hipokalciēmija stimulē hipertrofiju un paritheoidālo šūnu proliferāciju, ko var noteikt dažām dienām vai nedēļām.

Kalcijs darbojas uz paratheidīta dziedzeriem (un citiem effector orgāniem), izmantojot īpašus kalcija receptorus. Pirmo reizi viņš ieteica līdzīgu Brauna struktūru pastāvēšanu 1991. Gadā, un vēlāk receptoru izolēja, klonēja, pētīja tā funkcijas un sadalījumu. Šis ir pirmais no receptoriem, kas atrodami personā, kas tieši identificē jonu, nevis organisko molekulu.

Cilvēka Ca ++ receptoru kodē gēns hromosomā 3ql3-21 un sastāv no 1078 aminoskābēm. Receptoru proteīnu molekula sastāv no liela N-termināla ārpuscelulu segmenta, centrālās (membrānas) kodola un īsas C-termināla intracitoplazmas ases.

Uztvērēja atklājums ļāva izskaidrot ģimenes hipokalciāro hiperkalciēmijas izcelsmi (tika atrasti vairāk nekā 30 dažādas receptora gēna mutācijas šīs slimības nesējos). Nesen arī ir aktivizētas Ca ++ receptoru mutācijas, kas izraisa ģimenes hipoparatiirozi.

Ca ++ - receptors ir plaši izteikts organismā, un ne tikai uz iesaistīto kalcija metabolisma orgānos (epitēlijķermenīšu, nieru, vairogdziedzera C šūnu, kaulu), bet arī citos orgānos (hipofīzes, placenta, keratinocītu, piena dziedzeri, gastrīnu sekrējošās šūnas).

Nesen ir atklāts vēl viens membrānas kalcija receptors, kas atrodas uz paratheoidālajām šūnām, placentām, proksimālajām nieru kanāliņām, kuru lomai joprojām nepieciešams turpmāks kalcija receptoru pētījums.

Starp citiem parathormona sekrēcijas modulatoriem jāmin magnezīts. Jonizētais magnijs ietekmē parathormona sekrēciju, kas ir līdzīga kalcija iedarbībai, bet daudz mazāk izteikta. Augsts Mg ++ līmenis asinīs (var rasties ar nieru mazspēju) izraisa pastiprinātu parathormona sekrēciju. Tajā pašā laikā tas izraisa hipomagniēmiju nepalielina sekrēciju parathormona kā varētu gaidīt, samazinot tās paradoksāli, ka, acīmredzot sakarā ar intracelulāras inhibīciju PTH sintēzes ar deficītu magnija jonu.

Kā jau minēts, D vitamīns tieši ietekmē arī parathormona sintēzi, izmantojot ģenētiskās transkripcijas mehānismus. Turklāt 1,25- (OH) D inhibē parathormona sekrēciju ar zemu kalcija līmeni serumā un palielina molekulas intracelulāro sadalīšanos.

Citiem cilvēka hormoniem ir noteikta modulējoša ietekme uz parathormona sintēzi un sekrēciju. Tātad kateholamīni, kas darbojas galvenokārt ar 6-adrenerģisko receptoru palīdzību, pastiprina parathormona sekrēciju. Tas ir īpaši izteikts hipokalciēmijā. 6-adrenerģisko receptoru antagonisti parasti samazina parathormona koncentrāciju asinīs, bet ar hiperparatireozi šis efekts ir minimāls, jo mainās paritheoidālo šūnu jutība.

Glikokortikoīdi, estrogēni un progesterons stimulē parathormona sekrēciju. Turklāt estrogēni var modulēt paratheoidālo šūnu jutību pret Ca ++, ietekmējot parathormona gēna transkripcijas stimulēšanu un tā sintēzi.

Parathormona sekrēciju regulē arī tā izdalīšanās asinīs ritms. Tātad, papildus stabilai tonizējošai sekrēcijai, ir izveidota pulsa izdalīšanās, kas aizņem 25% no kopējā tilpuma. Ar akūtu hipokalciēmiju vai hiperkalciēmiju pirmais reaģē uz sekrēcijas pulsa sastāvdaļu, un tad pēc pirmajām 30 minūtēm reaģē arī tonizējošā sekrēcija.