1. ar X saistītais hiper-IgM tipa sindroms (HIGM1)

Ar X hromosomu saistīts hiper-IgM sindroma 1. tips (HIGM1) ir visizplatītākā slimības forma, kas veido aptuveni 70% no hiper-IgM sindroma gadījumiem.

Vairāk nekā pirms 10 gadiem tika atklāts gēns, kura mutācijas noved pie slimības HIGM1 formas attīstības. 1993. gadā tika publicēti piecu neatkarīgu pētniecības grupu darba rezultāti, kas parādīja, ka mutācijas CD40 liganda gēnā (CD40L) ir molekulārs defekts, kas ir X hromosomā saistītās hiper-IgM sindroma formas pamatā. Gēns, kas kodē proteīnu gp39 (CD154) - CD40L, ir lokalizēts X hromosomas garajā pusē (Xq26-27). CD40 ligands tiek ekspresēts uz aktivēto T-limfocītu virsmas.

Līdz šim ir atklātas vairāk nekā 100 unikālas CD40L gēna mutācijas. Mutācijas rodas visā gēnā. Dažas mutācijas var ekspresēt nelielu CD40L daudzumu, kas izraisa vieglāku slimības klīnisko fenotipu. Plašs infekcijas izpausmju klāsts pacientiem ar XHIGM tiek izskaidrots ar kombinētu imūndeficītu. Antivielu veidošanās defekts ir tiešas CD40-CD40L receptoru pāra mijiedarbības traucējumu sekas, kas noved pie signāla pārraides traucējumiem caur CD40 B limfocītiem un IgG sintēzes. Šūnu defekts, kura dēļ ir traucēta antiinfekciozā rezistence pret intracelulāriem patogēniem, attīstās oportūnistiskas infekcijas un ir traucēta T limfocītu nobriešana, ir saistīts ar traucētu T limfocītu mijiedarbību ar antigēnus prezentējošām šūnām (APC). Visticamāk, ka IgM līmenis pacientiem palielinās līdz ar vecumu, īpaši gadījumos, kad aizstājterapija tiek uzsākta vēlu, atspoguļojot hronisku antigēnu stimulāciju, nevis tiešas molekulāra defekta sekas.

X hromosomu saistītā hiper-IgM sindroma 1. tipa (HIGM1) simptomi

Pirmās HIGM1 klīniskās izpausmes var ietvert dažādas lokalizācijas infekcijas.

Tāpat kā citu antivielu ražošanas defektu gadījumā, HIGMI klīniskajā ainā dominē atkārtotas bakteriālas infekcijas. Visbiežāk tiek konstatēta dažādu bronhopulmonālās sistēmas daļu un LOR orgānu iesaistīšanās. Atkārtotām pneimonijām raksturīga tendence uz ilgstošu gaitu, nepietiekama reakcija uz standarta antibakteriālo terapiju.

Turklāt infekciozais spektrs ietver Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, t. i., oportūnistiskas infekcijas, kam raksturīgas šūnu defekti. Tiek atzīmētas arī vīrusu un sēnīšu infekcijas. Aptuveni trešdaļai pacientu ar hiper-IgM tiek diagnosticēts imūndeficīts, kad pacientam 1 gada vecumā attīstās pneimocistozes pneimonija.

XHIGM sindromam raksturīga kuņģa-zarnu trakta iesaistīšanās infekcijas procesā ar dažādu tā daļu čūlainiem bojājumiem. Caureja, kas attīstās 50% pacientu, var būt gan akūta, gan hroniska, un to bieži izraisa kriptosporidiozes infekcija. Ar šo infekciju ir saistīta arī augsta sklerozējošā holangīta sastopamība, kas ir smaga un bieži vien letāla X hromosomu saistīta ginep-IgM sindroma komplikācija. Pacientiem ar XHIGM raksturīga arī augsta aknu un žultsceļu audzēju sastopamība. Parasti žultsceļu epitēlijs neizpauž CD40, un tā ekspresija notiek iekaisuma un infekcijas laikā. Žultsceļu epitēlija šūnu CD40 saistīšanās trūkums ar CD40 ligandu noved pie to nekontrolētas proliferācijas. Aknu bojājumus šajā pacientu grupā var identificēt kā vienu no smagākajām komplikācijām, kas nosaka slimības gaitu un prognozi.

Starp CNS infekcijām pacientiem ar hiper-IgM sindromu tiek novērots enterovīrusu un toksoplazmas izraisīts meningoencefalīts.

Visbiežākā slimības neinfekciozā izpausme ir neitropēnija. Neitropēnija ar atkārtotu stomatītu rodas 50% X hromosomu saistīta hiper-IgM sindroma gadījumu. Dažiem pacientiem neitropēnijas gaita ir smaga, ar biežiem recidīviem, savukārt citiem tā ir intermitējoša. XH1GM neitropēnijas ģenēze nav pilnībā skaidra, autoantivielas pret neitrofiliem netiek konstatētas, un nav skaidras korelācijas starp CD40 liganda gēna mutācijas variantu un neitropēnijas attīstību. Neitropēnija tiek konstatēta arī pacientiem, kas inficēti ar B19 parvovīrusa infekciju. B limfocīti, timijas epitēlija šūnas un, iespējams, arī citas (kaulu smadzeņu mikrovides šūnas) izdala granulocītu koloniju stimulējošo faktoru, reaģējot uz CD40 receptora stimulāciju, taču tas neizskaidro neitropēnijas neesamību pārējiem pacientiem ar CD40 liganda deficītu.

Autoimūnas slimības ir raksturīga hiper-IgM sindroma izpausme. Starp autoimūnām komplikācijām ir augsts nespecifiska čūlaina kolīta un sklerozējoša holangīta biežums. Imūnās citopēnijas, seronegatīvs artrīts, nefrīts,

Ar X hromosomu saistītajai HI-IgM sindroma formai raksturīga limfadenopātija, dažos gadījumos ievērojama, hepatosplenomegālija. Pacientu ar CD40L deficītu limfmezgliem raksturīgi strukturāli traucējumi, nepietiekama attīstība vai germinālo centru neesamība, ko izskaidro neefektīva CD40-CD40L mijiedarbība eksgrafolikulārajās zonās un, kā rezultātā, traucēta terminālo centru cilmes šūnu piesaiste.

X hromosomu saistītā hiper-IgM sindroma 1. tipa (HIGM1) diagnoze

Imunoloģiski pacientiem ar CD40L mutācijām raksturīgs straujš seruma IgG, IgA, IgE līmeņa pazemināšanās ar normālu vai augstu IgM līmeni.

Cirkulējošo B limfocītu un galveno limfocītu apakšpopulāciju skaits ir normāls, lai gan šiem pacientiem IgD CD27+ atmiņas B limfocītu populācija ir ievērojami samazināta. Vairumā gadījumu proliferatīvā reakcija uz anti-CD3 antivielām un FHA nav traucēta, ādas testi ar baktēriju un sēnīšu antigēniem ir pozitīvi. B limfocītu CD40 receptora funkcija X hromosomā saistītajā hiper-IgM formā ir saglabāta, ko in vitro pierāda perifēro asiņu limfocītu spēja producēt IgG un IgE, inkubējot ar anti-CD40 antivielām vai šķīstošo CD40L citokīnu klātbūtnē. Pacientiem ar X hromosomā saistītu formu CD40L ekspresija ar aktivētiem CD4+ limfocītiem nav vai ir strauji samazināta (reti), kas ir diagnostikas kritērijs X hromosomā saistītajai hiper-IgM formai.

X hromosomu saistītā hiper-IgM sindroma 1. tipa (HIGM1) prognoze

XHIGM ilgtermiņa prognoze joprojām ir slikta. Daudzcentru Eiropas pētījums parādīja, ka tikai 20% pacientu izdzīvo līdz 25 gadu vecumam. Nāves cēloņi ir agrīnas infekcijas, aknu slimības un audzēja procesi. Tādēļ optimāla ārstēšana šiem pacientiem ir kaulu smadzeņu transplantācija no HLA atbilstoša brāļa vai māsas, identiska nesaistīta donora vai daļēji atbilstošas nabassaites asinis. Lai gan agrīnie ziņojumi par kaulu smadzeņu transplantāciju šiem pacientiem bija ļoti iepriecinoši, nesenā pētījuma rezultāti ar XHIM pacientu grupu, kuriem tika veikta transplantācija Eiropas centros, uzrādīja tikai 68% izdzīvošanas rādītāju.