Lokāla glikokortikoīdu terapija bronhiālās astmas ārstēšanā

Pašlaik bronhiālā astma tiek uzskatīta par hronisku iekaisuma procesu bronhos, kas izraisa bronhu hiperreaktivitāti un obstrukciju. Šajā sakarā galvenais virziens bronhiālās astmas ārstēšanā ir pretiekaisuma (bāzes) terapija. Bronhiālās astmas ārstēšanā lietotie pretiekaisuma līdzekļi ietver glikokortikoīdus (inhalācijas formas) un tuklo šūnu stabilizatorus (intal, lomudal, nedocromil, tayled, ditek).

Kā primārais solis vidēji smagas vai smagas bronhiālās astmas ārstēšanā ieteicama pretiekaisuma terapija, izmantojot inhalējamus glikokortikoīdus, nepieciešamības gadījumā pievienojot beta2 adrenerģiskos agonistus.

Ārstējot pacientus ar vieglu persistējošu bronhiālo astmu, ja nav ietekmes no epizodiskas beta-adrenerģisko agonistu lietošanas, ieteicams regulāri lietot glikokortikoīdu inhalācijas.

Smagas kortikosteroīdu atkarīgas bronhiālās astmas gadījumā pēc remisijas sasniegšanas ar perorāliem glikokortikoīdiem ieteicams pāriet uz inhalējamiem glikokortikoīdiem, lietojot lielas devas.

Glikokortikoīdu lietošana ieelpojot ir vissvarīgākais solis bronhiālās astmas ārstēšanā, jo inhalējamajiem glikokortikoīdiem ir aktīva lokāla pretiekaisuma iedarbība, savukārt sistēmiskas blakusparādības praktiski neattīstās.

Inhalējamo glikokortikoīdu pretiekaisuma darbības mehānisms:

• zālēm ir augsta afinitāte pret iekaisuma procesos iesaistīto šūnu glikokortikoīdu receptoriem un tās mijiedarbojas ar šiem receptoriem;
• Iegūtais komplekss, mijiedarbojoties ar DNS molekulu, tieši ietekmē gēnu transkripciju. Šajā gadījumā tiek kavēta par iekaisuma olbaltumvielu sintēzi atbildīgās mRNS funkcija un veidojas jauna mRNS molekula, kas ir atbildīga par pretiekaisuma olbaltumvielu (lipokortīna vai lipomodulīna, neitrālās peptidāzes u. c.) sintēzi. Jaunsintezētie peptīdi tieši kavē fosfolipāzi A2, kas ir atbildīga par proinflamatorisku prostaglandīnu, leikotriēnu un trombocītu agregācijas faktora veidošanos.

Inhalācijai ir divas glikokortikoīdu paaudzes:

• 1. paaudzes zāles: bekotīds, beklomets, bekodisks;
• otrās paaudzes zāles: budezonīds, flunisolīds, flutikazona dipropionāts.

Pirmās paaudzes inhalējamie glikokortikoīdi

Beklometazona dipropionāts (beklomets, bekotīds) ir 9-alfa-hlor-16-beta-metilprednizolons-17,21-dipropionāts. Zāles ir pieejamas šādās zāļu formās:

• dozēts mikroaerosols, kas vienā devā satur 50–100 mcg;
• suspensija lietošanai smidzinātājā (50 mcg 1 ml);
• disku formas (bekodiski pa 100 un 200 mcg), ieelpojot, izmantojot Diskhyler disku inhalatoru.

Beklometazona dipropionāts ir "priekštečviela". Tas daudzos audos, tostarp plaušās un aknās, tiek metabolizēts par aktīvāko metabolītu beklometazona monopropionātu.

Ieelpojot beklometazona dipropionātu, 30% no tā nonāk plaušās un tur tiek metabolizēts, aptuveni 70% nogulsnējas mutes dobumā, rīklē, tiek norīts un aktivizēts aknās par beklometazona monopropionātu. Lietojot lielas beklometazona devas, ir iespējamas sistēmiskas blakusparādības.

Bekotīds (beklomets) aerosolu veidā inhalācijām ir paredzēts ilgstošai regulārai lietošanai. Šīs zāles netiek lietotas bronhiālās astmas lēkmju mazināšanai, to terapeitiskais efekts izpaužas tikai dažas dienas pēc ārstēšanas sākuma. Pacientiem, kuriem iepriekš tika nozīmēta sistēmiska kortikosteroīdu terapija, tā jāturpina vēl nedēļu pēc bekotīda lietošanas sākuma, pēc tam var mēģināt pakāpeniski samazināt tā devu.

Parastā bekotīda terapeitiskā deva ir 400 mkg dienā, sadalot 2-4 vienreizējās devās (2-4 inhalācijas). Smagos bronhiālās astmas gadījumos dienas devu var palielināt līdz 1000-1500 mkg un pat 2000 mkg. Šī deva ir efektīva un neizraisa sistēmiskas blakusparādības, nenomāc virsnieru garozu. Ja nepieciešams lietot lielas bekotīda devas, ieteicams lietot bekotīdu-250 (1-2 inhalācijas 2-3 reizes dienā).

Uzturošā zāļu deva ir 200–400 mcg dienā, lietojot divas reizes (no rīta un vakarā). Deva tiek pakāpeniski samazināta līdz uzturošajai devai (pa 1 inhalācijai ik pēc 3–7 dienām).

Ārstējot ar bekotīdu (beklometu), zāles var nosēsties uz mutes gļotādas, kas veicina kandidozes un faringīta attīstību. Lai novērstu mutes dobuma kandidozi, bekotīda inhalācijas tiek veiktas, izmantojot speciālu starplikas dozatoru, kas tiek uzlikts uz inhalatora, kā rezultātā zāļu daļiņas, kas nosēžas mutes dobumā, tiek aizturētas starplikas kamerā. Pēc bekotīda ieelpošanas ieteicams izskalot muti. Lietojot starplikas dozatoru, palielinās zāļu daudzums, kas nonāk plaušās.

Inhalējamais bekotīds var daļēji aizstāt iekšķīgi lietoto glikokortikoīdu devu un mazināt atkarību no kortikosteroīdiem (400 mcg bekotīda atbilst 6 mg prednizolona).

Bekodisk - vienā devā satur 100 un 200 mcg bekotīda, sausas vielas veidā, to ieelpo dienas devā 800-1200 mcg (t.i., 1-2 inhalācijas 4 reizes dienā), izmantojot speciālu inhalatoru.

Beklometazona dipropionāts ir pieejams kā zāles beclocort divās formās: Mite un forte. Beclocort-mite lieto tādās pašās devās kā becotide. Beclocort-forte, kura 1 deva satur 250 mcg beklometazona dipropionāta, ir ilgstošāka iedarbība nekā beclocort-mite, tas jālieto 1-2 inhalācijas 2-3 reizes dienā.

Beklometazona dipropionāts ir pieejams arī kā zāles Aldecin. Tas ir indicēts pacientu ar bronhiālo astmu, kas apvienota ar vazomotoru alerģisku rinītu un deguna polipozi, ārstēšanai. Zāļu iepakojumā ir nomaināma uzgalis beklometazona inhalācijai caur degunu, kā arī uzgalis inhalācijai caur muti. Aldecin lieto 1 inhalāciju (50 mcg) katrā deguna ejā 4 reizes dienā vai caur perorālo uzgali ieelpo caur muti (1-2 inhalācijas 4 reizes dienā).

Ventide ir kombinēts dozēts aerosols, kas satur glikokortikoīdus un beta2 adrenerģiskos agonistus (Ventolin). Ieelpo 1-2 devas 3-4 reizes dienā.

Otrās paaudzes inhalējamie glikokortikoīdi

Otrās paaudzes inhalējamajiem glikokortikoīdiem ir lielāka afinitāte pret glikokortikoīdu receptoriem bronhopulmonālajā sistēmā. Šīs zāles tiek uzskatītas par efektīvākām nekā bekotīds un to iedarbība ir ilgāka.

Budezonīds (Goracort) - aerosols (200 devas pa 160 mkg) - ilgstošas darbības zāles kapsulās, iedarbojas apmēram 12 stundas, ieelpojot 2 reizes pa 200 mkg, smagos bronhiālās astmas gadījumos dienas deva tiek palielināta līdz 1600 mkg.

Flunisolīds (Ingacort) ir pieejams kā aerosols inhalācijai.

Viena aerosola deva satur 250 mkg flunisolīda. Sākotnējā zāļu deva ir 2 inhalācijas no rīta un vakarā, kas atbilst 1000 mkg flunisolīda. Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 4 inhalācijām 2 reizes dienā (2000 mkg dienā).

Pēc flunisolīda ieelpošanas tikai 39% no ievadītās devas nonāk vispārējā asinsritē. Tajā pašā laikā vairāk nekā 90% zāļu, kas ir rezorbētas plaušās, aknās tiek pārvērstas par gandrīz neaktīvu metabolītu - 6β-hidroksiflunisolīdu. Tā aktivitāte ir 100 reizes zemāka nekā sākotnējām zālēm.

Atšķirībā no beklometazona dipropionāta, flunisolīds sākotnēji ir bioloģiski aktīvs, netiek metabolizēts plaušās, tam nav nomācošas ietekmes uz hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi, lietojot 2000 mcg dienā, un tam nav sistēmisku blakusparādību. Baloniņš ar flunisolīdu ir aprīkots ar speciāli izstrādātu starpliku, kas veicina efektīvāku un dziļāku zāļu iekļūšanu bronhos, samazina to nogulsnēšanos mutes dobumā un līdz ar to komplikāciju biežumu no mutes, rīkles (kandidomikoze, aizsmakums, rūgtums mutē, klepus).

Flutikazona propionāts (fliksomīds) ir pieejams kā dozēts aerosols, kas satur 25, 50, 125 vai 250 mkg zāļu vienā devā. Inhalācijas tiek lietotas devā no 100 līdz 1000 mkg 2 reizes dienā atkarībā no pacienta stāvokļa smaguma. Uzturošā deva ir 100-500 mkg 2 reizes dienā. Zālēm praktiski nav sistēmisku blakusparādību, un tās ir visefektīvākais un drošākais inhalējamais glikokortikoīds.

Flutikazonam ir augsta lokāla aktivitāte, tā afinitāte pret glikokortikoīdu receptoriem ir 18 reizes lielāka nekā deksametazonam un 3 reizes lielāka nekā budezonīdam.

Ieelpojot flutakazonu, tiek norīti 70–80% zāļu, bet ne vairāk kā 1% tiek absorbēts. Pirmās aknu caurbraukšanas laikā notiek gandrīz pilnīga zāļu biotransformācija, veidojoties neaktīvam metabolītam – 17-karbonskābes atvasinājumam.

Visas trīs zāles (beklometazona dipropionāts, flunisolīds, flutikazona propionāts) samazina astmas lēkmju skaitu dienā un naktī, simpatomimētisko līdzekļu nepieciešamību un recidīvu biežumu. Tomēr iepriekš minētās pozitīvās sekas ir izteiktākas un rodas ātrāk, lietojot flutikazonu, savukārt glikokortikoīdu sistēmisko blakusparādību attīstības risks praktiski nepastāv.

Vieglas un vidēji smagas bronhiālās astmas gadījumā jebkurus inhalējamos glikokortikoīdus var lietot 400–800 mkg/dienā. Smagākos slimības gadījumos, kad nepieciešamas lielas inhalējamo glikokortikoīdu devas (1500–2000 mkg/dienā vai vairāk), priekšroka jādod flutikazona propionātam.

Inhalējamās glikokortikoīdu terapijas blakusparādības

1. Faringīta attīstība, disfonija balsenes muskuļu atrofijas dēļ, mutes gļotādas kandidoze. Lai novērstu šo blakusparādību, ko izraisa glikokortikoīdu daļiņu nogulsnēšanās uz mutes gļotādas ieelpošanas laikā, pēc ieelpošanas jāizskalo mute un jālieto arī spencers.
2. Sistēmiskas blakusparādības. Sistēmisku blakusparādību attīstība ir saistīta ar inhalējamo glikokortikoīdu daļēju absorbciju bronhopulmonālās sistēmas gļotādā, kuņģa-zarnu traktā (daļu zāļu pacients norij) un to iekļūšanu asinsritē.

Inhalējamā glikokortikoīda uzsūkšanās caur bronhopulmonālo sistēmu ir atkarīga no bronhu iekaisuma pakāpes, glikokortikoīdu metabolisma intensitātes elpceļos un zāļu daudzuma, kas ieelpošanas laikā nonāk elpceļos.

Sistēmiskas blakusparādības rodas, lietojot lielas inhalējamo glikokortikoīdu devas (vairāk nekā 2000 mcg bekotīda dienā), un tās var izpausties kā Kušinga sindroma attīstība, hipofīzes-virsnieru sistēmas nomākšana, kaulu veidošanās procesu intensitātes samazināšanās un osteoporozes attīstība. Parastās inhalējamo glikokortikoīdu terapeitiskās devas neizraisa sistēmiskas blakusparādības.

Flunisolīdam (ingokortam) un flukazona dipropionātam ir ļoti maz sistēmisku blakusparādību, salīdzinot ar bekotīdu.

Tādējādi inhalējamo glikokortikoīdu formu lietošana ir moderna un aktīva bronhiālās astmas ārstēšanas metode, kas ļauj samazināt nepieciešamību pēc perorāliem glikokortikoīdiem, kā arī beta-adrenerģiskiem agonistiem.

Glikokortikoīdu un bronhodilatatoru inhalācijas ieteicams kombinēt pēc shēmas: vispirms simpatomimētiskā līdzekļa (berotek, salbutamols) inhalācija un pēc 15-20 minūtēm glikokortikoīda inhalācija. Inhalējamā glikokortikoīda kombinēta lietošana ar citu inhalējamu pretiekaisuma līdzekli (intal, tayled) ļauj daudziem pacientiem samazināt glikokortikoīdu zāļu terapeitisko devu.