Sēklinieku hormonu sekrēcijas regulēšana

Sēklinieku svarīgā fizioloģiskā loma izskaidro to funkciju sakārtošanas sarežģītību. Uz tiem tieši ietekmē trīs hipofīzes priekšējās daivas hormoni: folikulus stimulējošais hormons, luteinizējošais hormons un prolaktīns. Kā jau minēts, LH un FSH ir glikoproteīni, kas sastāv no 2 polipeptīdu apakšvienībām, kur abu hormonu (un TSH) α apakšvienība ir viena un tā pati, un molekulas bioloģisko specifiku nosaka beta apakšvienība, kas iegūst aktivitāti pēc savienošanās ar jebkuras dzīvnieku sugas alfa apakšvienību. Prolaktīns satur tikai vienu polipeptīdu ķēdi. Luteinizējošā hormona un folikulus stimulējošā hormona sintēzi un sekrēciju savukārt kontrolē hipotalāma faktors - gonadotropīnu atbrīvojošais hormons (jeb luliberīns), kas ir dekapeptīds un ko ražo hipotalāma kodoli hipofīzes portāla asinsvados. Ir pierādījumi par monoaminerģisko sistēmu un prostaglandīnu (E sērijas) iesaistīšanos luliberīna ražošanas regulēšanā.

Saistoties ar specifiskiem receptoriem uz hipofīzes šūnu virsmas, luliberīns aktivizē adenilātciklāzi. Piedaloties kalcija joniem, tas noved pie cAMP satura palielināšanās šūnā. Joprojām nav skaidrs, vai hipofīzes luteinizējošā hormona sekrēcijas pulsējošais raksturs ir saistīts ar hipotalāma ietekmi.

LH atbrīvojošais hormons stimulē gan luteinizējošā hormona, gan folikulus stimulējošā hormona sekrēciju. To attiecība ir atkarīga no apstākļiem, kādos hipofīze izdala šos hormonus. Tādējādi, no vienas puses, LH atbrīvojošā hormona intravenoza injekcija ievērojami palielina luteinizējošā hormona, bet ne folikulus stimulējošā hormona līmeni asinīs. No otras puses, ilgstoša atbrīvojošā hormona infūzija ir saistīta ar abu gonadotropīnu satura palielināšanos asinīs. Acīmredzot LH atbrīvojošā hormona ietekmi uz hipofīzi modulē papildu faktori, tostarp dzimumsteroīdi. LH atbrīvojošais hormons galvenokārt kontrolē hipofīzes jutību pret šādiem modelējošiem efektiem un ir nepieciešams ne tikai gonadotropīnu sekrēcijas stimulēšanai, bet arī tās uzturēšanai relatīvi zemā (bazālā) līmenī. Prolaktīna sekrēciju, kā minēts iepriekš, regulē citi mehānismi. Papildus TRH stimulējošajai iedarbībai hipofīzes laktotrofi izjūt arī hipotalāma dopamīna inhibējošo iedarbību, kas vienlaikus aktivizē gonadotropīnu sekrēciju. Tomēr serotonīns palielina prolaktīna veidošanos.

Luteinizējošais hormons stimulē dzimumsteroīdu sintēzi un sekrēciju Leidiga šūnās, kā arī šo šūnu diferenciāciju un nobriešanu. Folikulus stimulējošais hormons, iespējams, pastiprina to reaktivitāti pret luteinizējošo hormonu, inducējot LH receptoru parādīšanos uz šūnu membrānas. Lai gan folikulus stimulējošais hormons tradicionāli tiek uzskatīts par hormonu, kas regulē spermatoģenēzi, bez mijiedarbības ar citiem regulatoriem tas neuzsāk un neuztur šo procesu, kam nepieciešama folikulus stimulējošā hormona, luteinizējošā hormona un testosterona kombinēta iedarbība. Luteinizējošais hormons un folikulus stimulējošais hormons mijiedarbojas ar specifiskiem receptoriem attiecīgi Leidiga un Sertoli šūnu membrānās un, aktivizējot adenilātciklāzi, palielina cAMP saturu šūnās, kas aktivizē dažādu šūnu olbaltumvielu fosforilēšanu. Prolaktīna ietekme uz sēkliniekiem ir mazāk pētīta. Tā augstā koncentrācija palēnina spermatoģenēzi un steroīdu veidošanos, lai gan ir iespējams, ka normālā daudzumā šis hormons ir nepieciešams spermatoģenēzei.

Atgriezeniskās saites cilpas, kas noslēdzas dažādos līmeņos, ir arī ļoti svarīgas sēklinieku funkciju regulēšanā. Tādējādi testosterons kavē OH sekrēciju. Acīmredzot šo negatīvo atgriezeniskās saites cilpu mediē tikai brīvais testosterons, nevis testosterons, kas serumā saistīts ar dzimumhormonus saistošo globulīnu. Testosterona inhibējošās iedarbības mehānisms uz luteinizējošā hormona sekrēciju ir diezgan sarežģīts. Tas var ietvert arī testosterona intracelulāru pārvēršanu par DHT vai estradiolu. Ir zināms, ka eksogēnais estradiols nomāc luteinizējošā hormona sekrēciju daudz mazākās devās nekā testosterons vai DHT. Tomēr, tā kā eksogēnajam DHT joprojām ir šī iedarbība un tas nav aromatizēts, pēdējais process acīmredzami nav nepieciešams, lai izpaustos androgēnu inhibējošā iedarbība uz luteinizējošā hormona sekrēciju. Turklāt pati luteinizējošā hormona pulsa sekrēcijas izmaiņu būtība estradiola ietekmē, no vienas puses, un testosterona un DHT ietekmē, no otras puses, ir atšķirīga, kas var liecināt par atšķirību šo steroīdu darbības mehānismā.

Kas attiecas uz folikulus stimulējošo hormonu, lielas androgēnu devas spēj kavēt šī hipofīzes hormona sekrēciju, lai gan fizioloģiskām testosterona un DHT koncentrācijām šāda ietekme nav. Tajā pašā laikā estrogēni kavē folikulus stimulējošā hormona sekrēciju vēl intensīvāk nekā luteinizējošais hormons. Tagad ir noskaidrots, ka sēklvada šūnas ražo polipeptīdu ar molekulmasu 15 000–30 000 daltonu, kas specifiski kavē folikulus stimulējošā hormona sekrēciju un maina FSH izdalošo hipofīzes šūnu jutību pret luliberīnu. Šo polipeptīdu, kura avots acīmredzot ir Sertoli šūnas, sauc par inhibīnu.

Arī atgriezeniskā saite starp sēkliniekiem un centriem, kas regulē to darbību, ir slēgta hipotalāma līmenī. Hipotalāma audos ir testosterona, DHT un estradiola receptori, kas saistās ar šiem steroīdiem ar augstu afinitāti. Hipotalāmā ir arī enzīmi (5α-reduktāze un aromatāze), kas pārvērš testosteronu par DHT un estradiolu. Ir arī pierādījumi par īsu atgriezenisko saiti starp gonadotropīniem un hipotalāma centriem, kas ražo luliberīnu. Nevar izslēgt īpaši īsu atgriezenisko saiti pašā hipotalāmā, saskaņā ar kuru luliberīns kavē savu sekrēciju. Visas šīs atgriezeniskās saites var ietvert peptidāžu aktivāciju, kas inaktivē luliberīnu.

Dzimumsteroīdi un gonadotropīni ir nepieciešami normālai spermatoģenēzei. Testosterons ierosina šo procesu, iedarbojoties uz spermatogonijām un pēc tam stimulējot primāro spermatocītu meiotisku dalīšanos, kā rezultātā veidojas sekundārie spermatocīti un jaunas spermatīdas. Spermatīdu nobriešana spermatozoīdos notiek folikulus stimulējošā hormona kontrolē. Pagaidām nav zināms, vai pēdējais ir nepieciešams, lai uzturētu jau sākušos spermatoģenēzi. Pieaugušajam ar hipofīzes nepietiekamību (hipofizektomiju) pēc spermatoģenēzes atsākšanas luteinizējošā hormona un folikulus stimulējošā hormona aizstājterapijas ietekmē spermatozoīdu ražošanu uztur tikai LH injekcijas (cilvēka horiona gonadotropīna veidā). Tas notiek, neskatoties uz gandrīz pilnīgu folikulus stimulējošā hormona neesamību serumā. Šādi dati ļauj pieņemt, ka tas nav galvenais spermatoģenēzes regulators. Viens no šī hormona efektiem ir ierosināt proteīna sintēzi, kas specifiski saistās ar testosteronu un DHT, bet spēj mijiedarboties ar estrogēniem, kaut arī ar mazāku afinitāti. Šo androgēnus saistošo proteīnu ražo Sertoli šūnas. Eksperimenti ar dzīvniekiem liecina, ka tas varētu būt līdzeklis augstas lokālas testosterona koncentrācijas radīšanai, kas ir nepieciešama normālai spermatoģenēzei. Cilvēka sēkliniekos esošā androgēnus saistošā proteīna īpašības ir līdzīgas dzimumhormonus saistošā globulīna (SHBG) īpašībām, kas atrodas asins serumā. Luteinizējošā hormona galvenā loma spermatoģenēzes regulēšanā ir stimulēt steroīdu veidošanos Leidiga šūnās. To izdalītais testosterons kopā ar folikulus stimulējošo hormonu nodrošina androgēnus saistošā proteīna ražošanu Sertoli šūnās. Turklāt, kā jau minēts, testosterons tieši ietekmē spermatīdus, un šī proteīna klātbūtne veicina šo darbību.

Augļa sēklinieku funkcionālo stāvokli regulē citi mehānismi. Galveno lomu Leidiga šūnu attīstībā embrionālajā stadijā spēlē nevis augļa hipofīzes gonadotropīni, bet gan placentas ražotais horiona gonadotropīns. Šajā periodā sēklinieku izdalītais testosterons ir svarīgs somatiskā dzimuma noteikšanai. Pēc piedzimšanas placentas hormona izraisītā sēklinieku stimulācija apstājas, un jaundzimušā asinīs testosterona līmenis strauji pazeminās. Tomēr pēc piedzimšanas zēniem strauji palielinās hipofīzes LH un FSH sekrēcija, un jau otrajā dzīves nedēļā tiek atzīmēta testosterona koncentrācijas palielināšanās asins serumā. Līdz 1. pēcdzemdību dzīves mēnesim tas sasniedz maksimumu (54–460 ng%). Līdz 6 mēnešu vecumam gonadotropīnu līmenis pakāpeniski samazinās un līdz pubertātei saglabājas tikpat zems kā meitenēm. Arī T līmenis samazinās, un pirmspubertātes līmenis ir aptuveni 5 ng%. Šajā laikā hipotalāma-hipofīzes-sēklinieku ass kopējā aktivitāte ir ļoti zema, un gonadotropīnu sekrēciju nomāc ļoti mazas eksogēno estrogēnu devas, kas nav novērota pieaugušiem vīriešiem. Sēklinieku reakcija uz eksogēno cilvēka horiona gonadotropīnu saglabājas. Morfoloģiskas izmaiņas sēkliniekos rodas aptuveni sešu gadu vecumā. Šūnas, kas izklāj sēklas kanāliņu sieniņas, diferencējas, un parādās kanāliņu lūmeni. Šīs izmaiņas pavada neliels folikulus stimulējošā hormona un luteinizējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs. Testosterona līmenis saglabājas zems. Laikā no 6 līdz 10 gadu vecumam šūnu diferenciācija turpinās, un palielinās kanāliņu diametrs. Tā rezultātā sēklinieku izmērs nedaudz palielinās, kas ir pirmā redzamā tuvojošās pubertātes pazīme. Ja dzimumsteroīdu sekrēcija prepubertātes periodā nemainās, tad virsnieru garoza šajā laikā ražo palielinātu androgēnu (adrenarhe) daudzumu, kas var piedalīties pubertātes indukcijas mehānismā. Pēdējo raksturo pēkšņas somatisko un seksuālo procesu izmaiņas: paātrinās ķermeņa augšana un skeleta nobriešana, parādās sekundāras seksuālās īpašības. Zēns pārvēršas par vīrieti ar atbilstošu seksuālās funkcijas un tās regulēšanas pārstrukturēšanu.

Pubertātes laikā ir 5 posmi:

• I - pirmspubertātes periods, sēklinieku gareniskais diametrs nesasniedz 2,4 cm;
• II - agrīna sēklinieku izmēra palielināšanās (līdz maksimālajam diametram līdz 3,2 cm), dažreiz reta matu augšana dzimumlocekļa pamatnē;
• III - sēklinieku gareniskais diametrs pārsniedz 3,3 cm, acīmredzama kaunuma apmatojuma augšana, dzimumlocekļa izmēra palielināšanās sākums, iespējama apmatojuma augšana padušu zonā un ginekomastija;
• IV - pilns kaunuma apmatojums, mērens apmatojums padušu zonā;
• V - sekundāro seksuālo īpašību pilnīga attīstība.

Pēc tam, kad sēklinieki sāk palielināties, pubertātes izmaiņas turpinās 3–4 gadus. To raksturu ietekmē ģenētiskie un sociālie faktori, kā arī dažādas slimības un medikamenti. Parasti pubertātes izmaiņas (II stadija) nenotiek līdz 10 gadu vecumam. Pastāv korelācija ar kaulu vecumu, kas pubertātes sākumā ir aptuveni 11,5 gadi.

Pubertāte ir saistīta ar centrālās nervu sistēmas un hipotalāma jutības izmaiņām pret androgēniem. Jau tika atzīmēts, ka pirmspubertātes vecumā CNS ir ļoti augsta jutība pret dzimumsteroīdu inhibējošo iedarbību. Pubertāte notiek laikā, kad negatīvās atgriezeniskās saites mehānisma dēļ nedaudz palielinās jutības slieksnis pret androgēnu iedarbību. Tā rezultātā palielinās hipotalāma luliberīna ražošana, hipofīzes gonadotropīnu sekrēcija, steroīdu sintēze sēkliniekos, un tas viss noved pie sēklas kanāliņu nobriešanas. Vienlaikus ar hipofīzes un hipotalāma jutības samazināšanos pret androgēniem palielinās hipofīzes gonadotrofu reakcija uz hipotalāma luliberīnu. Šis pieaugums galvenokārt attiecas uz luteinizējošā hormona, nevis folikulus stimulējošā hormona sekrēciju. Pēdējā līmenis divkāršojas aptuveni kaunuma apmatojuma parādīšanās laikā. Tā kā folikulus stimulējošais hormons palielina luteinizējošā hormona receptoru skaitu, tas nodrošina testosterona reakciju uz luteinizējošā hormona līmeņa paaugstināšanos. Sākot ar 10 gadu vecumu, folikulus stimulējošā hormona sekrēcija vēl vairāk palielinās, ko pavada straujš kanāliņu epitēlija šūnu skaita un diferenciācijas pieaugums. Luteinizējošā hormona līmenis līdz 12 gadu vecumam palielinās nedaudz lēnāk, pēc tam strauji pieaug, un sēkliniekos parādās nobriedušas Leidiga šūnas. Kanāliņu nobriešana turpinās, attīstoties aktīvai spermatogenezei. Pieaugušiem vīriešiem raksturīgā folikulus stimulējošā hormona koncentrācija asins serumā tiek noteikta līdz 15 gadu vecumam, bet luteinizējošā hormona koncentrācija - līdz 17 gadu vecumam.

Zēniem aptuveni no 10 gadu vecuma tiek reģistrēts ievērojams seruma testosterona līmeņa pieaugums. Šī hormona maksimālā koncentrācija ir 16 gadu vecumā. Savukārt SGBT satura samazināšanās, kas notiek pubertātes laikā, veicina brīvā testosterona līmeņa paaugstināšanos serumā. Tādējādi dzimumorgānu augšanas ātruma izmaiņas notiek pat zema šī hormona līmeņa periodā; uz nedaudz paaugstinātas koncentrācijas fona mainās balss un notiek apmatojuma augšana padusēs, sejas apmatojuma augšana tiek novērota jau diezgan augstā ("pieaugušo") līmenī. Prostatas dziedzera izmēra palielināšanās ir saistīta ar nakts izdalīšanās parādīšanos. Vienlaikus rodas libido. Pubertātes vidū papildus pakāpeniskam luteinizējošā hormona satura pieaugumam serumā un hipofīzes jutības palielināšanās pret luliberīnu tiek reģistrēts raksturīgs luteinizējošā hormona sekrēcijas pieaugums, kas saistīts ar nakts miegu. Tas notiek uz atbilstoša testosterona līmeņa paaugstināšanās naktī un tā pulsējošās sekrēcijas fona.

Ir zināms, ka pubertātes laikā notiek daudzas un dažādas vielmaiņas, morfogenēzes un fizioloģisko funkciju transformācijas, ko izraisa dzimumsteroīdu un citu hormonu (STH, tiroksīna u.c.) sinerģiska ietekme.

Pēc tā pabeigšanas un līdz 40–50 gadu vecumam sēklinieku spermatogenēzes un steroīdu veidošanās funkcijas saglabājas aptuveni vienādā līmenī. Par to liecina nemainīgs testosterona veidošanās ātrums un pulsējoša luteinizējošā hormona sekrēcija. Tomēr šajā periodā sēkliniekos pakāpeniski palielinās asinsvadu izmaiņas, kas noved pie sēklas kanāliņu fokālās atrofijas. Aptuveni no 50 gadu vecuma vīriešu dzimumdziedzeru funkcija sāk lēnām izzust. Kanāliņos palielinās deģeneratīvu izmaiņu skaits, tajos samazinās dīgļšūnu skaits, bet daudzas kanāliņi turpina veikt aktīvu spermatoģenēzi. Sēklinieki var samazināties izmēros un kļūt mīkstāki, palielinās nobriedušu Leidiga šūnu skaits. Vīriešiem, kas vecāki par 40 gadiem, luteinizējošā hormona un folikulus stimulējošā hormona līmenis serumā ievērojami palielinās, savukārt testosterona veidošanās ātrums un tā brīvās formas saturs samazinās. Tomēr kopējais testosterona līmenis vairākas desmitgades saglabājas nemainīgs, jo palielinās SGLB saistīšanās spēja un palēninās hormona vielmaiņas klīrenss. To pavada paātrināta testosterona pārvēršana estrogēnos, kuru kopējais saturs serumā palielinās, lai gan samazinās arī brīvā estradiola līmenis. Sēklinieku audos un no tiem plūstošajās asinīs samazinās visu testosterona biosintēzes starpproduktu daudzums, sākot ar pregnenolonu. Tā kā vecumā un senils vecumā holesterīna daudzums nevar ierobežot steroīdu veidošanos, tiek uzskatīts, ka mitohondriju procesi, kas pārveido pirmo par pregnenolonu, ir traucēti. Jāatzīmē arī, ka vecumā luteinizējošā hormona līmenis plazmā, lai gan ir paaugstināts, acīmredzot šis pieaugums nav pietiekams, lai samazinātu testosterona saturu, kas var liecināt par izmaiņām hipotalāma vai hipofīzes centros, kas regulē dzimumdziedzeru darbību. Ļoti lēnā sēklinieku darbības samazināšanās ar vecumu atstāj atklātu jautājumu par endokrīno izmaiņu lomu kā vīriešu menopauzes cēloņiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]