Hormonu terapija prostatas vēža gadījumā

Hormonu terapija prostatas vēža gadījumā tiek noteikta slimības agrīnās stadijās, recidīvu gadījumā, kā arī jauniem pacientiem gan kā daļa no kombinētas ārstēšanas, gan kā neatkarīga metode.

Jau 1941. gadā tika noteikta prostatas vēža (PV) hormonālā daba, jo kastrācija un estrogēnu ieviešana palēnināja metastātisku audzēju progresēšanu. Kopš tā laika antiandrogēnu terapija tiek uzskatīta par pamatu PV vēlīno stadiju ārstēšanai. Tomēr ārstēšanas režīmi un shēmas nav skaidri definētas.

Lai gan hormonu terapijai prostatas vēža gadījumā ir laba simptomātiska iedarbība, nav pierādīts, ka tā ietekmē izdzīvošanu.

Prostatas dziedzera augšanai un funkcionēšanai nepieciešama androgēnu stimulācija. Testosterons, nebūdams kancerogēns, veicina audzēja šūnu proliferāciju. Lielāko daļu androgēnu ražo sēklinieki, un tikai 5–10% androgēnu (androstenedions, dehidroepiandrosterons, dehidroepiandrosterona sulfāts) ražo virsnieru dziedzeri. Androgēnu sekrēciju regulē hipotalāma-hipofīzes-gonadālo sistēma. Hipotalāma izdalītais gonadotropīnu atbrīvojošais hormons stimulē luteinizējošā un folikulus stimulējošā hormona izdalīšanos no hipofīzes priekšējās daivas. Luteinizējošā hormona ietekmē sēklinieku Leidiga šūnas sintezē testosteronu. Prostatas dziedzera šūnās 5α-reduktāzes ietekmē tas tiek pārveidots par dihidrotestosteronu, kura androgēnā aktivitāte 10 reizes pārsniedz testosteronu. Perifērajos audos aromatāze katalizē testosterona pārvēršanu estradiolā, un abi nodrošina negatīvu atgriezenisko saiti, kavējot luteinizējošā hormona sekrēciju. Androgēnu trūkuma gadījumā prostatas šūnas tiek apoptozētas (ieprogrammētas nāves). Antiandrogēnu terapija attiecas uz jebkuru ārstēšanu, kas traucē androgēnu darbību.

Androgēnu darbību var traucēt, nomācot to sekrēciju sēkliniekos (izmantojot ķirurģisku vai medikamentozu kastrāciju) vai bloķējot androgēnu receptorus prostatas dziedzerī (izmantojot antiandrogēnus). Ir iespējama šo metožu kombinācija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikācijas hormonterapijai prostatas vēža ārstēšanā

Norāde	Pamatojums
Kastrācija
Attālas metastāzes; ir simptomi	Simptomu mazināšana un smagu komplikāciju riska samazināšana (muguras smadzeņu saspiešana, patoloģiski lūzumi, urīnceļu obstrukcija, ekstrakaulu metastāzes)
Attālas metastāzes; bez simptomiem	Progresijas palēnināšana un ar to saistīto simptomu un komplikāciju novēršana
Metastāzes limfmezglos	Izdzīvošanas pagarināšana un periods bez recidīviem
Lokāli progresējoši audzēji	Progresēšanas palēnināšana
Antiandrogēni
Īss kurss	Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogu lietošanas sākumā paasinājuma riska samazināšana
Monoterapija (nesteroīdiem antiandrogēniem)	Alternatīva kastrācijai lokāli progresējošu audzēju gadījumā

Ar attālām metastāzēm vidējā dzīvildze ir 28–53 mēneši, tikai 7% pacientu izdzīvo 10 gadus. Prognoze ir atkarīga no sākotnējā PSA līmeņa, Glīsona indeksa, metastāžu skaita un kaulu sāpju klātbūtnes. Ar audzējiem T _3–4 M ₀ M ₀ vidējā dzīvildze bieži pārsniedz 10 gadus.

Ilgstošā prostatas vēža hormonterapijā, īpaši relatīvi jauniem pacientiem, kuri ir seksuāli aktīvi, ārstēšanas panesamība ir izšķiroša nozīme. Šajā sakarā arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta monoterapijai ar nesteroīdiem androgēniem (bikalutamīdu), kas ļauj uzturēt normālu testosterona līmeni un kam ir mērenas blakusparādības.

Ilgstošas antiandrogēnu terapijas blakusparādības ir zināmas jau ilgu laiku. Dažas no tām samazina dzīves kvalitāti (īpaši jauniem pacientiem) un pasliktina vienlaicīgu slimību gaitu vecumā.

Orhiektomija

Ķirurģiskā kastrācija joprojām tiek uzskatīta par "zelta standartu", ar kuru salīdzina citus hormonu terapijas veidus prostatas vēža ārstēšanā. Divpusēja orhiektomija samazina testosterona līmeni par 95% >, bet ne līdz nullei. Orhiektomija - parasta vai subkapsulāra (saglabājot albugīnas apvalku un sēklinieka piedēkli) - ir vienkārša operācija, praktiski bez komplikācijām un viegli veicama vietējā anestēzijā. Orhiektomijas galvenais trūkums ir psiholoģiskā trauma, kuras dēļ daži vīrieši nav gatavi piekrist šādai operācijai. Pēdējos gados orhiektomija tiek izmantota retāk, kas ir saistīts ar agrīnu diagnostiku un ne mazāk efektīvas medikamentozas kastrācijas attīstību.

Estrogēni prostatas vēža gadījumā

Estrogēni nomāc gonadotropīnu atbrīvojošā hormona sekrēciju, paātrina androgēnu inaktivāciju un, saskaņā ar eksperimentāliem datiem, tieši citotoksiski ietekmē prostatas epitēliju. Parasti lieto dietilstilbestrolu. Iepriekš to ieteica izrakstīt iekšķīgi 5 mg dienā, bet metabolītu veidošanās dēļ pirmās caurbraukšanas laikā caur aknām, izraisot trombozi, bieži radās sirds un asinsvadu komplikācijas (galvenais augstās mirstības cēlonis). Bija mēģinājumi izrakstīt dietilstilbestrolu 3 un 1 mg dienā. Efektivitātes ziņā tas bija salīdzināms ar orhiektomiju, taču komplikāciju risks joprojām bija ievērojami lielāks. Šajā ziņā pēc antiandrogēnu un gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogu atklāšanas dietilstilbestrols zaudēja savu popularitāti.

Atjaunotajā interesē par estrogēniem ir bijusi trīs nozīmes:

• estrogēni neizraisa osteoporozi un kognitīvos traucējumus (atšķirībā no gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogiem);
• remisiju biežums (PSL līmeņa samazināšanās), lietojot dietilstilbestrolu un dietilstilbestrola difosfātu, sasniedz 86%;
• Ir atklāti estrogēnu receptori, kas iesaistīti audzēju patoģenēzē.

Lai mazinātu estrogēnu blakusparādības uz sirds un asinsvadu sistēmu, ieteicams tos ievadīt parenterāli (apejot aknas) un kombinēt ar kardioprotektoriem. Skandināvijas pētījumā, kurā piedalījās 917 pacienti un kurā salīdzināja poliestradiola fosfāta un flutamīda intramuskulāras ievadīšanas efektivitāti ar orhiektomijas vai triptorelīna terapiju, izdzīvošana un nāves risks no sirds un asinsvadu slimībām bija vienāds, lai gan poliestradiola fosfāts daudz biežāk izraisīja sirds un asinsvadu komplikācijas. Pievienojot mazas varfarīna (1 mg/dienā) vai acetilsalicilskābes (75–100 mg/dienā) devas dietilstilbestrolam (1–3 mg/dienā), sirds un asinsvadu slimību un plaušu embolijas risks saglabājās augsts.

Metaanalīze apstiprināja dietilstilbestrola un orhiektomijas vienlīdzīgu efektivitāti, taču blakusparādības, kas rodas pat nozīmējot mazas zāļu devas, kavē to plašu lietošanu. Noslēgumā var teikt, ka ir nepieciešami turpmāki pētījumi estrogēnu turpmākai lietošanai kā pirmās izvēles hormonu terapijai prostatas vēža ārstēšanā.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu analogi prostatas vēža ārstēšanā

Ilgstošas darbības GnRH analogi (buserelīns, goserelīns, leiprorelīns un triptorelīns) tiek lietoti aptuveni 25 gadus un pašlaik ir galvenā hormonu terapijas forma prostatas vēža ārstēšanā.

Šīs zāles ievada reizi 1, 2 vai 3 mēnešos. Tās stimulē hipofīzes gonadotropīnu atbrīvojošā hormona receptorus un izraisa īslaicīgu luteinizējošā hormona, folikulus stimulējošā hormona un testosterona sekrēcijas uzliesmojumu (2-3 dienas pēc pirmās injekcijas; darbības ilgums - līdz pirmās nedēļas beigām). Ilgstoša ārstēšana samazina gonadotropīnu atbrīvojošā hormona receptoru skaitu un galu galā nomāc iepriekš minēto hormonu veidošanos. Testosterona līmenis pazeminās līdz līmenim pēc kastrācijas pēc 2-4 nedēļām, bet šī ietekme nav novērojama 10% pacientu.

Saskaņā ar metaanalīzi, GnRH analogi efektivitātes ziņā ir līdzvērtīgi orhiektomijai un dietilstilbestrolam. Netiešie salīdzinājumi liecina, ka visas šīs grupas zāles ir līdzvērtīgas.

Pašlaik GnRH analogi ir standarta hormonu terapijas veids prostatas vēža ārstēšanā, jo tiem nepiemīt orhiektomijas (operācija, psiholoģiska trauma) un dietilesterola (kardiotoksicitāte) trūkumi. To galvenais trūkums ir saasināšanās risks īslaicīgas testosterona izdalīšanās dēļ: pastiprinātas kaulu sāpes, muguras smadzeņu saspiešana, urīnizvadkanāla obstrukcija (līdz nieru mazspējai), infarkts, plaušu embolija (pastiprinātas asins recēšanas dēļ). Tomēr lielākā daļa saasinājumu rodas nelielai pacientu grupai (4–10%) ar M1 audzējiem, _kuriem ir masīvas, klīniski izteiktas kaulu metastāzes. Daudz biežāk tiek konstatēta tikai asimptomātiska PSA līmeņa paaugstināšanās vai patoloģija kaulu scintigrāfijā. Vienlaicīga antiandrogēnu lietošana ievērojami samazina saasinājuma risku, bet pilnībā to neizslēdz. Antiandrogēni tiek nozīmēti no gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analoga ievadīšanas dienas un tiek pārtraukti pēc 2 nedēļām. Ja pastāv muguras smadzeņu saspiešanas risks, tiek veikta tūlītēja testosterona līmeņa samazināšana, izmantojot orhiektomiju vai gonadotropīnu atbrīvojošā hormona antagonistus.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu antagonisti prostatas vēža ārstēšanā

Šīs zāles konkurē ar gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu par tā receptoriem hipofīzē un nekavējoties samazina luteinizējošā hormona, folikulus stimulējošā hormona un testosterona līmeni. Līdztekus šai svarīgajai priekšrocībai, antagonistiem ir arī savi trūkumi; daudzi no tiem izraisa dzīvībai bīstamas alerģiskas reakcijas, un ilgstošas darbības zāles nav izstrādātas.

GnRH antagonista abareliksa salīdzinājums ar leiprorelīnu un leiprorelīna un bikalutamīda kombināciju uzrādīja līdzīgu testosterona un PSA līmeņa pazemināšanos (bez pārejoša paaugstināšanās). Blakusparādības (tostarp alerģiskas reakcijas) ir salīdzināmas ar visām zālēm. To lietošanas ilgtermiņa rezultāti vēl nav iegūti. Abarelikss nesen ir apstiprināts lietošanai Amerikas Savienotajās Valstīs, bet tikai gadījumos, kad metastātiskas slimības padara citas ārstēšanas metodes neiespējamas.

Antiandrogēni prostatas vēža ārstēšanai

Antiandrogēni konkurē ar testosteronu un dihidrotestosteronu par saistīšanos ar androgēnu receptoriem, kas noved pie audzēja šūnu apoptozes. Ir nesteroīdie jeb tīrie (nilutamīds, flutamīds, bikalutamīds) un steroīdie antiandrogēni (diproterons, megestrols, medroksiprogesterons). Ja pirmie tikai bloķē androgēnu receptorus un nesamazina testosterona līmeni (dažreiz tas pat nedaudz paaugstinās), pēdējiem piemīt arī progestogēna iedarbība, nomācot hipofīzes sekrēcijas aktivitāti.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroīdie antiandrogēni

Steroīdu antiandrogēni ir sintētiski hidroksiprogestīna analogi, androgēnu receptoru blokatori. Turklāt, pateicoties progestogēna iedarbībai, tie nomāc luteinizējošo un folikulus stimulējošo hormonu izdalīšanos un kavē virsnieru darbību. Megestrol lielās devās ir citotoksiska iedarbība.

Testosterona līmeņa pazemināšanās, kas rodas, lietojot steroīdos antiandrogēnus, izraisa impotenci, samazinātu libido un dažreiz ginekomastiju. Turklāt ir iespējami aknu un sirds un asinsvadu sistēmas darbības traucējumi (risks, lietojot ciproteronu, ir pat 40%).

Ciproterons ir pirmās plaši lietotās zāles šajā grupā. Vienīgajā pētījumā, kurā to salīdzināja ar medicīnisko kastrāciju, izdzīvošanas rādītājs, lietojot ciproteronu, bija ievērojami zemāks nekā, lietojot goserelīnu.

Pētījumā, kurā tika salīdzināta monoterapija ar dažādiem antiandrogēniem (EOCTC-30892), piedalījās 310 pacienti, un tajā tika konstatēta līdzīga dzīvildze gan ciproterona, gan flutamīda grupā ar vidējo novērošanas laiku 8,6 gadi.

Nesteroīdie antiandrogēni

Antiandrogēnu terapija ir iespējama monoterapijas režīmā, jo pacienti to panes labāk nekā kastrāciju. Angioandrogēni nesamazina testosterona līmeni, kas novērš pacientu vājumu, osteoporozi un dzimumtieksmes zudumu.

Ginekomastija, sāpes krūtsgalos un karstuma viļņi rodas vienlīdz bieži, lietojot bikalutamīdu un flutamīdu, bet citas blakusparādības, lietojot bikalutamīdu, ir retāk sastopamas nekā lietojot flutamīdu.

Flutamīda monoterapija ir pētīta vairāk nekā divdesmit gadus, taču nav veikti pētījumi, lai noteiktu visefektīvāko zāļu devu. Flutamīda aktīvo metabolītu pusperiods ir 5-6 stundas, un, lai saglabātu terapeitisko koncentrāciju, zāles tiek ordinētas 3 reizes dienā (dienas deva - 750 mg).

Flutamīda galvenā priekšrocība ir erekcijas saglabāšana 80% pacientu. Tomēr pēc 7 gadiem no ārstēšanas sākuma ne vairāk kā 20% pacientu var dzīvot dzimumdzīvi.

Izdzīvošana, lietojot flutamīda monoterapiju, ir līdzīga tai, kas rodas, veicot orhiektomiju vai kombinētu hormonālo terapiju prostatas vēža ārstēšanai. Specifiskas flutamīda blakusparādības ir caureja un paaugstināts aknu enzīmu līmenis; ir ziņots par nāves gadījumiem aknu mazspējas dēļ.

Bikalutamīds sākotnēji tika lietots monoterapijas veidā pa 50 mg/cikla (bieži kombinācijā ar GnRH analogiem), kas samazināja dzīvildzi par 3 mēnešiem, salīdzinot ar kastrāciju. Lietojot devu 150 mg/dienā, bikalutamīds izraisa PSA līmeņa pazemināšanos tādā pašā mērā kā kastrācija, nepasliktinot panesamību. Bikalutamīda monoterapija (150 mg/dienā) tika salīdzināta ar ķirurģisku un medikamentozu kastrāciju divos lielos pētījumos, kuros piedalījās 1435 pacienti.

Metastātisku audzēju gadījumā bikalutamīds bija mazāk efektīvs nekā kastrācija, taču vidējā dzīvildze atšķīrās tikai par 6 nedēļām. Papildu analīze parādīja, ka kastrācija bija efektīvāka tikai pacientiem ar ļoti augstu sākotnējo PSA līmeni (vairāk nekā 400 ng/ml). Lokāli progresējošu audzēju gadījumā dzīvildze būtiski nemainījās.

Saskaņā ar plašu pētījumu (Agrīna prostatas vēža programma), kurā piedalījās 8113 pacienti bez attālām metastāzēm, bikalugamīda pievienošana 150 mg/dienā devā standarta ārstēšanai (prostatektomijai, staru terapijai vai dinamiskai novērošanai) samazināja progresēšanas vai recidīva risku par 42% (vidējais novērošanas laiks - 3 gadi). Kad vidējais laiks sasniedza 5,4 gadus, bikalugamīda ietekme lokāli progresējošu audzēju gadījumā kļuva vēl izteiktāka, bet pacientiem ar lokalizētiem audzējiem dzīvildze ar bikalugamīdu bija zemāka nekā ar placebo.

Tādējādi bikalutamīds lielās devās kalpo kā alternatīva kastrācijai lokāli progresējošu audzēju gadījumā un dažos gadījumos metastātisku audzēju gadījumā, bet tas nav paredzēts lokalizētiem procesiem.

Kombinēta hormonālā terapija prostatas vēža ārstēšanai

Kastrācija samazina testosterona līmeni par 95%, taču ir virsnieru androgēni, kas prostatas dziedzerī tiek pārveidoti par dihidrotestosteronu. Antiandrogēnu pievienošana (kombinēta hormonu terapija vai maksimāla androgēnu blokāde) var novērst šo efektu.

Salīdzinot ar kastrāciju, kombinētā hormonu terapija prostatas vēža gadījumā palielina 5 gadu izdzīvošanu par mazāk nekā 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Antiandrogēnu kombinācija ar finasterīdu

Finasterīds (5α-reduktāzes inhibitors) samazina dihidrotestosterona līmeni prostatas dziedzerī, un antiandrogēni bloķē tā saistīšanos ar receptoriem. Testosterona līmenis asinīs saglabājas normāls, kas uzlabo ārstēšanas panesamību (tiek saglabāta iedarbība). Finasterīda un androgēnu kombinācija ir īpaši piemērota tiem pacientiem, kuriem dzīves kvalitāte ir primāra. Tomēr vēl nav ilgtermiņa rezultātu vai datu no randomizētiem pētījumiem, tāpēc šī ārstēšanas metode ir eksperimentāla.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitējoša hormonu terapija prostatas vēža ārstēšanai

Antiandrogēnu terapija nespēj iznīcināt visas audzēja šūnas, un agrāk vai vēlāk (pēc aptuveni diviem gadiem) audzējs attīstās rezistence pret hormonālo terapiju. Saskaņā ar eksperimentāliem datiem rezistence var attīstīties ļoti agri audzēja cilmes šūnu adaptācijas dēļ. Teorētiski, ja hormonālā terapija tiek pārtraukta pirms rezistentu šūnu attīstības, turpmāku audzēja augšanu atbalstīs tikai hormonatkarīgās cilmes šūnas, un hormonālās terapijas atsākšana atkal izraisīs remisiju; tādējādi hormonālās terapijas pārtraukšana var palēnināt rezistences attīstību. Turklāt pacienti šādu ārstēšanu panes labāk. Sākotnējos pētījumos periodiskai prostatas vēža hormonālajai terapijai bija simptomātiska iedarbība un tā samazināja PSA līmeni tādā pašā mērā kā nepārtrauktai kombinētai hormonālajai terapijai, taču randomizēti pētījumi vēl nav pabeigti. Tādējādi, lai gan šī metode tiek plaši izmantota dažādās pacientu grupās, tā joprojām jāuzskata par eksperimentālu.

Aizkavēta hormonu terapija prostatas vēža ārstēšanai

Līdz šim nav noteikts optimālais laiks hormonu terapijas uzsākšanai, kā arī tās atlikšanas (līdz progresēšanas simptomu parādīšanās) ietekme uz dzīves kvalitāti un izdzīvošanu neoperējamu audzēju gadījumā.

Saskaņā ar Veselības aprūpes kvalitātes uzlabošanas biroja (ASV) ziņojumu, agrīna hormonālā terapija palielina izdzīvošanu tikai dažos gadījumos, kad tā bija galvenā ārstēšanas metode, taču kopumā nav ticamu atšķirību. Tūlītēja hormonālā terapija prostatas vēža gadījumā ievērojami samazināja progresēšanas un ar to saistīto komplikāciju risku, taču tai bija maza ietekme uz izdzīvošanu. 5 gadu izdzīvošana un nāves no audzēja risks būtiski neatšķīrās, un 10 gadu izdzīvošana bija tikai par 5,5 %. Ņemot vērā šos datus, Amerikas Klīniskās onkoloģijas biedrība nesniedz ieteikumus par hormonālās terapijas uzsākšanas laiku. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem vienlaicīga un adjuvanta hormonālā terapija uz staru terapijas fona ievērojami pagarina laiku līdz slimības progresēšanai un izdzīvošanai, salīdzinot ar staru terapiju un atliktu hormonālo terapiju slimības progresēšanas gadījumā.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Antiandrogēnu terapijas blakusparādības

Apraksts	Profilakse un ārstēšana
Kastrācija
Seksuālās vēlmes zudums, erektilā disfunkcija	5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori (sildenafils), intrakavernozas injekcijas, vakuuma ierīces
Karstuma viļņi (55–80% pacientu)	Dietilstilbestrols, ciproterons, venlafaksīns, klonidīns
Ginekomastija un sāpes krūtsgalos (gremošanas stilbestrols - 49-80% pacientu; kastrācija - 10-20% pacientu; kastrācija + antiandrogēni - 50% pacientu)	Profilaktiskā staru terapija, mastektomija, tamoksifēns, aromatāzes inhibitori
Aptaukošanās	Fiziskā aktivitāte
Muskuļu atrofija	Fiziskā aktivitāte
Anēmija (smaga - 13% pacientu ar kombinētu hormonu terapiju)	Epoetīns-ß
Osteoporoze (izņemot dietilstilbestrolu)	Fiziskās aktivitātes kalcijs, D vitamīns, difosfonāti
Samazināta inteliģence (izņemot dietilstilbestrolu)	Fiziskās aktivitātes, kalcijs, D vitamīns, difosfonāti
Estrogēni
Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi (miokarda infarkts, sirds mazspēja, insults, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija)	Antikoagulantu parenterāla ievadīšana
Antiandrogēni
Steroīdi, samazināta libido, erektilā disfunkcija, ginekomastija (reti)	5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori (sildenafils), intrakavernozas injekcijas, vakuuma ierīces. Profilaktiska staru mastektomija, tamoksifēns, aromatāzes inhibitori.
Nesteroīdie līdzekļi: ginekomastija (49–66 % pacientu), sāpes krūtsgalā (40–72 %), karstuma viļņi (9–13 %)	Profilaktiskā staru terapija, mastektomija, tamoksifēna aromatāzes inhibitori, dietilstilbestrols, ciproterons, venlafaksīns, klonidīns

Dzīves kvalitāte prostatas vēža hormonterapijas laikā nav pietiekami pētīta. Pirmo mēģinājumu iegūt subjektīvu pacienta fiziskā stāvokļa novērtējumu veica D. A. Karnovskis (1947), kurš ierosināja indeksu dzīves kvalitātes novērtēšanai pacientiem ar prostatas vēzi. Tas ir kopsavilkuma rādītājs par pacienta orgānu un sistēmu darbību, kas ļauj objektīvi novērtēt ārstēšanas efektivitāti un drošību, kā arī kalpo kā prognostisks kritērijs prostatas vēža gaitai. Gradācijas diapazons ir no 100% (normāls stāvoklis, nav slimības pazīmju vai simptomu) līdz 0 (nāve).

Orhiektomijas un flutamīda kombinācija pasliktina dzīves kvalitāti, salīdzinot ar orhiektomiju un placebo, kas ir saistīta ar emocionālu traucējumu un caurejas rašanos.

Tūlītēja hormonu terapija prostatas vēža gadījumā (orhiektomija, gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi vai kombinēta terapija) pasliktina dzīves kvalitāti salīdzinājumā ar novēlotu terapiju vājuma, emocionālu traucējumu un samazinātas darbspējas attīstības dēļ.

Ārstējot ar gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogiem (neatkarīgi no stadijas), pacienti biežāk ziņo par sliktu veselības stāvokli, trauksmi un retāk izjūt pozitīvu ārstēšanas efektu nekā pēc orhiektomijas.

Salīdzinot prostatas vēža hormonu terapiju (leiprorelīnu, goserelīnu vai ciproteronu) un dinamisko novērošanu slimības vēlīnās stadijās, ārstēšana biežāk izraisīja impotenci un samazinātu intelektu, bet emocionāli traucējumi parasti tika novēroti, lietojot ciprogeronu®.

Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja bikalutamīda un kastrācijas efektivitāti, tika novērtēta dzīves kvalitāte. Tika novērtēti desmit parametri: dzimumtieksme, erekcija, sniegums, garastāvoklis, enerģija, komunikācija, aktivitātes ierobežojumi, sāpes, gultas režīma ilgums un vispārējā labsajūta. Novērošanas periods bija viens gads. Gan attālu metastāžu, gan lokāli progresējošu audzēju gadījumā bikalutamīds samazināja sniegumu un dzimumtieksmi mazāk nekā kastrācija. Papildu analīze parādīja, ka pacienti, kuri pirms pētījuma bija seksuāli aktīvi, biežāk saglabāja dzimumtieksmi un pievilcības sajūtu, lietojot bikalutamīdu. Ir zināms, ka motorā terapija ar bikalutamīdu (atšķirībā no medikamentozās kastrācijas) palīdz izvairīties no osteoporozes attīstības. Visbiežāk sastopamās antiandrogēnu blakusparādības ir ginekomastija un sāpes krūtsgalos (66 un 73% pacientu, lietojot bikalutamīdu). To rašanās ir saistīta ar androgēnu un estrogēnu līdzsvara traucējumiem piena dziedzeros. Pacienti šos simptomus panes diezgan viegli un reti ir jāpārtrauc ārstēšana. Tos parasti pārtrauc ar piena dziedzeru zonas staru terapiju, dažreiz to veic tieši pirms antiandrogēnu iecelšanas.

Izmaksu efektivitātes ziņā orhiektomija ir pārāka par citām metodēm (īpaši, ja to veic, kad rodas ar metastāzēm saistīti simptomi). Tā nodrošina visilgāko relatīvi pilnvērtīgu dzīves periodu. Visneizdevīgākā metode ir kombinētā hormonu terapija, kas, ja tā tiek nozīmēta, palielina izdzīvošanas laiku un ir ekonomiski ļoti dārga.

Vēlīnās slimības stadijās hormonu terapija prostatas vēža ārstēšanai palēnina prostatas vēža progresēšanu, novērš komplikācijas un tai ir simptomātiska iedarbība; izdzīvošanas palielināšanās nav pierādīta. Šajā gadījumā vienlīdz efektīva ir orhiektomija un dažādi medikamentozas kastrācijas veidi (gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi, dietilstilbestrols).

Lokāli progresējošu audzēju gadījumā nesteroīdie antiandrogēni kā monoterapija ir tikpat efektīvi kā kastrācija.

Kastrācijas un nesteroīdo antiandrogēnu (kombinētās hormonu terapijas prostatas vēža ārstēšanai) kombinācija nedaudz palielina izdzīvošanas rādītājus, taču pacientiem to ir grūti panest.

Intermitējošas hormonu terapijas efektivitāte prostatas vēža gadījumā un antiandrogēnu kombinēta lietošana ar finasterīdu nav pierādīta.

Vēlākos posmos tūlītēja hormonu terapijas uzsākšana samazina progresēšanas un ar to saistīto komplikāciju risku (salīdzinājumā ar atliktu hormonu terapiju).

Uzraudzība hormonu terapijas laikā

Galvenās hormonu terapijas indikācijas ir lokāli progresējoši un metastātiski audzēji.

Novērošana tiek veikta, lai novērtētu ārstēšanas efektivitāti, recepšu ievērošanas pareizību, blakusparādību atklāšanu un simptomātiskas ārstēšanas nozīmēšanu procesa progresēšanas gadījumā. Ir nepieciešams skaidri definēt indikācijas papildu pētījumiem, jo daudzos gadījumos to veikšana nav pamatota. Regulāra pārbaude ir nepieciešama ārstēšanas turpināšanas gadījumā slimības progresēšanas gadījumā. Prostatas vēža hormonu terapijas novērošanas shēma nav reglamentēta.

PSA līmenis ir ērts marķieris metastātisku audzēju gaitas novērtēšanai, uzticamāks par skābās fosfatāzes aktivitāti. Daudzi pētījumi ir veltīti sākotnējā līmeņa prognostiskajai vērtībai un PSA satura samazināšanās ātrumam. Sākotnējais līmenis atspoguļo procesa izplatību, bet ar zemu diferenciāciju audzējs dažreiz neražo PSA. Remisijas ilgums nav jānovērtē, pamatojoties uz šo rādītāju.

PSA līmeņa izmaiņu dinamikas monitorings (absolūtās vērtības pēc 3 un 6 mēnešiem, samazinājuma ātrums un minimālais līmenis) ļauj novērtēt hormonu terapijas efektivitāti prostatas vēža gadījumā. PSA līmenis pēc 3 un 6 mēnešiem atspoguļo prognozi, lai gan tas netiek uzskatīts par absolūtu kritēriju. Pacientiem ar nulles PSA līmeni ir vislielākā iespēja sasniegt stabilu remisiju hormonu terapijas fonā.

Pēc remisijas sasniegšanas ir nepieciešama regulāra uzraudzība, lai atklātu progresēšanas simptomus: attālu metastāžu gadījumā tās rodas vidēji pēc 12–18 mēnešiem. Sistemātiska PSA koncentrācijas noteikšana ļauj atklāt agrīnas procesa progresēšanas pazīmes: PSA līmenis parasti paaugstinās vairākus mēnešus pirms simptomu parādīšanās. Tomēr PSA saturs pilnībā neatspoguļo audzēja stāvokli. 15–34 % pacientu novēro acīmredzamu progresēšanu ar normālu PSA līmeni. To var izskaidrot ar to, ka PSA līmeņa samazināšanās ārstēšanas laikā ne vienmēr ir proporcionāla audzēja masas samazinājumam. Turklāt hormonu terapija prostatas vēža gadījumā palielina slikti diferencētu šūnu īpatsvaru, kas ražo mazāk PSA.

Kreatinīna līmeņa noteikšana ļauj atklāt urīnceļu obstrukciju, kuras gadījumā nepieciešama nefrostomija vai stenta ievietošana. Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās un aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās var liecināt par procesa progresēšanu vai blakusparādību rašanos, kuru dēļ būs nepieciešams pārtraukt ārstēšanu (aknu bojājumus izraisa nesteroīdie antiandrogēni medikamenti).

Jāņem vērā, ka hormonu terapija prostatas vēža gadījumā noved pie hemoglobīna līmeņa samazināšanās vidēji par 20%.

Sārmainās fosfatāzes un tās kaulu izoenzīma aktivitātes izpēte var tikt izmantota, lai atklātu kaulu metastāzes, jo hormonu terapija neietekmē šos rādītājus. Jāņem vērā, ka sārmainās fosfatāzes aktivitātes palielināšanās var būt saistīta ar osteoporozi androgēnu deficīta fonā. Šādos gadījumos ir jānosaka kaulu sārmainās fosfatāzes aktivitāte.

Kaulu scintigrāfija nav indicēta, ja PSA līmenis nemainās un nav kaulu bojājuma simptomu, jo PSA līmeņa paaugstināšanās ir ticamāka progresēšanas pazīme. Turklāt scintigrāfijas rezultātu interpretācija var būt sarežģīta, un jaunu perēkļu parādīšanās vai veco perēkļu palielināšanās bez simptomiem nevar būt pamats ārstēšanas maiņai.

Ja klīniskie vai laboratoriskie dati liecina par slimības progresēšanu, ieteicams veikt krūškurvja rentgenu, aknu, nieru ultraskaņu un TRUS. Ja nav simptomu, šie pētījumi netiek veikti. Prostatas vēža hormonu terapijas rezistences gadījumā izmeklēšanas shēma tiek izvēlēta individuāli.

Izmeklējums tiek veikts 3 un 6 mēnešus pēc hormonu terapijas sākuma:

• ja nav vai ir attālas metastāzes;
• Rezistence pret hormonu terapiju prostatas vēža ārstēšanai.

Ja ārstēšana ir efektīva (simptomu mazināšana, apmierinošs emocionālais stāvoklis, laba ārstēšanas panesamība un PSA līmeņa pazemināšanās līdz mazāk nekā 4 ng/md), pārbaudes tiek veiktas ik pēc 3–6 mēnešiem.

Monoterapijas gadījumā ar antiandrogēniem līdzekļiem biežāka pārbaude ir pamatota, jo procesa progresēšanas laikā to atcelšana var uzlabot pacienta stāvokli.

Ja slimība progresē un terapija nedod nekādu efektu, nepieciešams sastādīt individuālu pārbaudes plānu.

Klīniskās vadlīnijas hormonu terapijas laikā veicamai uzraudzībai

Kontroles pārbaude tiek veikta 3 un 6 mēnešus pēc prostatas vēža hormonu terapijas uzsākšanas. Tā ietver PSA līmeņa, DRE mērīšanu un rūpīgu simptomu analīzi, lai noteiktu ārstēšanas efektivitāti un blakusparādības. Izmeklēšanu var papildināt ar hemoglobīna, kreatinīna un sārmainās fosfatāzes aktivitātes līmeņa noteikšanu.

Izmeklēšanas plāns tiek precizēts individuāli (ņemot vērā simptomus, prognozi un ārstēšanas veidu).

Ja metastāžu nav un ārstēšana ir efektīva, pārbaude tiek veikta ik pēc 6 mēnešiem.

Slimības progresēšana un efekta trūkums prasa individuālu izmeklēšanas plānu.

Rentgena izmeklēšana nav indicēta, ja nav procesa progresēšanas simptomu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]