Policistisko olnīcu cēloņi un patoģenēze

Policistisko olnīcu sindroma cēlonis un patogeneze nav zināma. Sākotnējā ideja par tunica albuginea sklerozes vadošo lomu patogenezē, kas kavē ovulāciju, ir noraidīta, jo ir pierādīts, ka tā smaguma pakāpe ir androgēnatkarīgs simptoms.

Viena no galvenajām policistisko olnīcu sindroma patogenētiskajām saitēm, kas lielā mērā nosaka slimības klīnisko ainu, ir olnīcu ģenēzes hiperandrogenisms, kas saistīts ar gonadotropās funkcijas pārkāpumu. Agrīnie androgēnu līmeņa pētījumi, precīzāk, to metabolītu kopējā un frakcionētā 17-ketosteroīdu (17-KS) veidā, parādīja to ievērojamo izplatību policistisko olnīcu sindroma gadījumā, sākot no normālām vērtībām līdz mēreni paaugstinātām vērtībām. Tieša androgēnu (testosterona - T, androstenediona - A) noteikšana asinīs ar radioimunoloģisko metodi atklāja to pastāvīgu un ticamu pieaugumu.

Sešdesmitajos gados vairāki pētnieki veica pētījumus par steroīdu veidošanos olnīcu audos in vitro. Inkubējot policistisko olnīcu sekcijas ar marķētu A, VB Mahešs un RB Grīnblats atklāja pārmērīgu dehidropiandrosterona (DHEA) uzkrāšanos. Kad inkubatoram pievienoja A, tas ātri pārvērtās estrogēnos, un pēc horiona gonadotropīna pievienošanas DHEA līmenis paaugstinājās.

G. F. Eriksons parādīja, ka gan policistisko olnīcu, gan normālo olnīcu gadījumā mazos nobriešanas folikulos, kas nav sasnieguši 6 mm diametru, notiek pārmērīga testosterona (T) un androgēnu (A) veidošanās, jo šajos folikulos granulāras šūnas vēl nav sasniegušas briedumu un aromatāzes aktivitāte nav izpaudusies. Saskaņā ar Falka divšūnu teoriju estrogēni tiek sintezēti divos posmos divās šūnu grupās: folikulu iekšējā slānī sintēze notiek galvenokārt līdz testosterona un A līmenim, un to aromatizācija par estrogēniem (E2 un E1) notiek granulārajā slānī. Saskaņā ar G. F. Eriksona u. c. datiem, veselu sieviešu un sieviešu ar policistiskām olnīcām lielos folikulos granulārajām šūnām ir vienāda aromatāzes aktivitāte, un tās aromatizē T un A par E2 un E1 vienādā daudzumā. Granulāro šūnu aromatāzes aktivitāti kontrolē hipofīzes FSH. Turklāt K. Savards un B. F. Raiss parādīja, ka gan veselās, gan policistisko olnīcu testosterons ir unikāls stromas produkts, un tās hiperplāzijā luteinizējošā hormona hiperstimulācijas rezultātā testosterona pārpalikums asinīs ir diezgan saprotams. Papildu androgēnu avots sievietes organismā var būt perifēra vielmaiņa.

Vairums pētnieku policistisko olnīcu sindroma gadījumā konstatē paaugstinātu luteinizējošā hormona līmeni, tā ovulācijas maksimuma neesamību, normālu vai pazeminātu FSH līmeni. Šajā gadījumā LH/FSH attiecība vienmēr ir traucēta luteinizējošā hormona pārsvara virzienā. Gonadotropās regulācijas traucējumi neaprobežojas tikai ar hipotalāma-hipofīzes sistēmas līmeni. A. D. Dobračeva atklāja luteinizējošā hormona intraovariālās mijiedarbības ar receptoru traucējumus, t.i., gonadotropās regulācijas pirmajā posmā. Tika konstatēta korelācija starp olnīcu T līmeni un iezīmētā luteinizējošā hormona saistīšanās īpatnībām olnīcu intersticiālajā audā. Tomēr paaugstināts LH līmenis var nebūt saistīts ar primāriem hipotalāma traucējumiem, bet gan primāra hiperandrogenisma dēļ.

Tādējādi luteinizējošā hormona līmeņa paaugstināšanos neizraisa pats hiperandrogenisms, bet gan E2 pārpalikums, kas veidojas perifēras (īpaši taukaudos) androgēnu metabolisma rezultātā estrogēnos (A-E1). Estrons (E1) sensibilizē hipofīzi pret LH-RH, kā rezultātā palielinās luteinizējošā hormona sekrēcija.

Pēdējā ovulācijas maksimuma nav. Hipofīzes sensibilizāciju pret LH-RH apstiprina tests ar 100 mcg luteinizējošā hormona intravenozu ievadīšanu, kas atklāj luteinizējošā hormona, bet ne FSH, hipererģisku reakciju. Augsts luteinizējošā hormona līmenis izraisa olnīcu stromas hiperplāziju, kas noved pie pastiprinātas olnīcu androgēnu sintēzes. Turklāt theca interna folliculi anovulācijas un nepietiekamas granulāro šūnu brieduma apstākļos ir arī androgēnu avots.

Mehānisms var sākties pirmspubertātes periodā, adrenarhē, kad palielinās virsnieru androgēnu līmenis neatkarīgi no AKTH sekrēcijas, jo šajā laikā nav paralēla kortizola sekrēcijas pieauguma. Paaugstināts androgēnu līmenis var izraisīt estraglandulārā estrogēna ražošanas palielināšanos, kas savukārt izraisīs LH/FSH līmeņa paaugstināšanos. Šī sindroma androgēnais pamats tad pāriet no virsnieru uz olnīcām.

Virsnieru dziedzeru loma policistisko olnīcu sindroma patoģenēzē neaprobežojas tikai ar virsnieru dziedzeru periodu. Neskaitāmi mēģinājumi skaidri atšķirt androgēnu ietekmi uz virsnieru un olnīcu dziedzeriem, izmantojot supresijas un stimulācijas testus, selektīvu olnīcu un virsnieru vēnu kateterizāciju, nav devuši rezultātus. Aptuveni 20% pacientu ar policistisko olnīcu sindromu ir paaugstināts 17-KS izdalīšanās līmenis, taču jāuzsver, ka šis rādītājs galvenokārt atspoguļo DHEA un A saturu, nevis testosteronu.

DHEA un tā sulfāts ir galvenie virsnieru androgēni. To nomākšana ar deksametazonu pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu norāda uz hiperandrogenisma virsnieru ģenēzi. T (testosterona), A un 17-OH-progesterona līmenis ir vāji nomākts ar deksametazonu, kas norāda uz to olnīcu izcelsmi. Šie pētījumi liecina, bet precīzi nepierāda, ka hiperandrogenisms pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu ir jaukts - virsnieru un olnīcu. Dažiem pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu tika konstatēta virsnieru hiperplāzija. ML Leventhal norāda, ka ievērojama androgēnu sekrēcija policistisko olnīcu darbā var izraisīt daļēju lipohidroksilāzes enzīmu sistēmas bloķēšanu pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu. Šie atklājumi ir balstīti uz lielāku dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona un 17-OH-progesterona līmeņa paaugstināšanos pacientiem ar šo sindromu, reaģējot uz ilgstošu AKTH stimulāciju. Daudzi autori secina, ka policistisko olnīcu sindroma gadījumā rodas kombinēts hiperandrogenisms - olnīcu un virsnieru.

Vēl viena svarīga patogenētiska saikne virilizācijā sievietēm ir izmaiņas androgēnu saistīšanā ar testosteronu-estradiolu saistošo globulīnu (TEBG). Hormoni tiek pārnesti no to avota uz galamērķi saistītā veidā. TEBG tiek sintezēts aknās, tā relatīvā molekulmasa ir aptuveni 100 000. Visaugstākā TEBG saistīšanās spēja tika konstatēta DNT (trīs reizes augstāka nekā T un 9 reizes augstāka nekā E2). A un DHEA nesaistās ar TEBG. Testosteronu-estradiolu saistošā globulīna koncentrācija pieaugušu sieviešu plazmā ir 2 reizes augstāka nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir saistīta ar to, ka tā ražošanu stimulē estrogēni un nomāc androgēni. Tāpēc sievietēm ar hiperandrogenismu ir zemāka TEBG koncentrācija nekā veselām sievietēm. Androgēnu bioloģiskās aktivitātes pakāpi nosaka brīvo steroīdu līmenis (steroīdi, kas saistīti ar TEBG, ir bioloģiski neaktīvi).

Jāatceras, ka glikokortikoīdu pārpalikums, STH pārpalikums un vairogdziedzera hormonu deficīts arī izraisa šī globulīna koncentrācijas samazināšanos.

Vairogdziedzera hormoni ir vienīgie hormoni, izņemot E2, kas stimulē TESG ražošanu.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka pacientiem ar policistiskām olnīcām 20–60 % gadījumu ir hiperprolaktinēmija, kas liecina par dopamīnerģiskām patoloģijām hipotalāma-hipofīzes-olnīcu sistēmā. Pastāv uzskats, ka augsts prolaktīna līmenis var pastiprināt virsnieru hiperandrogenismu. M. E. Kviglijs konstatēja strauju paaugstināta LH līmeņa samazināšanos pēc dopamīna (DA) ievadīšanas, t. i., pacientiem ar policistiskām olnīcām tika konstatēta paaugstināta luteinizējošā hormona jutība pret DA inhibējošo iedarbību. Iegūtie dati liecina, ka LH līmeņa paaugstināšanās var būt saistīta ar zemāku endogēno dopamīnerģisko ietekmi uz luteinizējošā hormona sekrēciju pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu. Jaunākie pētījumi liecina, ka pārmērīga beta-endorfīna ražošana var būt saistīta ar policistisko olnīcu sindroma patogenezē, īpaši triādes klātbūtnē: amenoreja — aptaukošanās — hiperandrogenisms.

Kā norādīja SS C. Yen, ir bijuši ziņojumi, ka sindroms var izpausties kā dominējošā veidā mantota slimība, kas saistīta ar X hromosomu. Dažiem pacientiem tika novērota X hromosomas garās daļas izzušana jeb mozaīcisms. Tomēr lielākajai daļai pacientu ar policistisko olnīcu sindromu ir normāls kariotips 46/XX.

Īpaši interesanta ir pacientu apakšgrupa ar policistisko olnīcu sindromu ģimenēs ar olnīcu hipertekozi (tekomatozi), ko klīniski bieži ir grūti atšķirt no policistisko olnīcu sindroma. Šīs slimības ģimenes formas norāda uz ģenētiskiem traucējumiem. Tajā pašā laikā pēdējos gados ir identificēta insulīna loma tekomatozes patogenezē. RL Barbieri parādīja, ka pastāv cieša saistība starp hiperandrogenismu un hiperinsulinēmiju. Insulīns var būt iesaistīts olnīcu steroīdu sintēzes procesā cilvēkiem. Veselīgu sieviešu olnīcu stromas inkubatoros LH kopā ar insulīnu darbojās kā agonisti, stimulējot A un T veidošanos.

Patoloģiskā anatomija. Lielākajai daļai sieviešu ar Šteina-Leventāla sindromu olnīcas saglabā savu normālo olveida formu. Tikai nelielam skaitam pacientu tās iegūst neparastu "desas formas" formu. Tās ir lielākas nekā veselu sieviešu olnīcas tajā pašā vecumā: sievietēm līdz 30 gadu vecumam olnīcu tilpums ir palielināts 1,5-3 reizes, bet pacientiem, kas vecāki par šo vecumu - 4-10 reizes. Lielākās olnīcas ir sievietēm ar stromas olnīcu tekomatozi. Palielinājums ir divpusējs, simetrisks, reti vienpusējs vai asimetrisks. Nelielam skaitam pacientu olnīcu izmērs nepārsniedz normu. To virsma ir gluda, perlamutra, bieži ar izteiktu asinsvadu rakstu. Šīs olnīcas izceļas ar neparastu blīvumu. Griezumā atklājas mainīgs skaits cistiski izmainītu folikulu ar diametru no 0,2 līdz 1 cm. Stromas olnīcu tekomatozes gadījumā cistiski izmainītie folikuli ir mazi, daudzi un zem kapsulas izvietoti kaklarotas formā. To dobums ir piepildīts ar caurspīdīgu, dažreiz hemorāģisku saturu. Kortekss ir paplašināts. Tā dziļākie slāņi ir dzeltenīgi. Citos policistisko olnīcu sindroma gadījumos olnīcu audi ir balts marmors.

Histoloģiski raksturīga olbaltumvielu apvalka un garozas virspusējās daļas sabiezēšana un skleroze. Kapsulas biezums var sasniegt 500–600 nm, kas ir 10–15 reizes lielāks nekā parasti. Garozā vairumā gadījumu saglabājas vecumam raksturīgais primitīvo folikulu skaits. Ir sastopami arī folikuli dažādās nobriešanas stadijās. Antrālie folikuli visbiežāk ir pakļauti cistiskajai atrēzijai. Daži nobrieduši folikuli, tāpat kā cistiski izmainītie, arī iziet fibrozās atrēzijas fāzi, bet retāk nekā veselām sievietēm. Lielākā daļa cistiski atrētisko folikulu saglabājas. Tādā veidā pacientu ar Šteina-Leventāla sindromu olnīcas galvenokārt atšķiras no veselu sieviešu olnīcām un citu etioloģiju policistiskām olnīcām. Cistisko folikulu noturība līdz ar garozas hipertrofiju un olbaltumvielu apvalka sabiezēšanu izraisa olnīcu masas un izmēra palielināšanos. Cistiskie folikuli atšķiras pēc to iekšējā apvalka (theca externa) izmēra un morfoloģiskajām iezīmēm. Vairāk nekā pusei pacientu, tostarp tiem, kuriem ir stromas tekioma, dažiem cistiskajiem folikuliem ir nepietiekami diferencēta iekšējā membrāna (theca interna), ko veido fibroblastiem līdzīgas šūnas, kas atgādina folikula ārējās membrānas (theca externa) šūnas. Tomēr atšķirībā no pēdējām tās ir nedaudz palielinātas, ar skaidrākām robežām. Šīs šūnas, atšķirībā no ārējās membrānas šūnām, atrodas ar garenisko asi perpendikulāri folikula dobumam. Starp tām ir dažas hipertrofētas epitēlioīdās tekālas šūnas.

Cits iekšējās apvalka veids ir neskarts, tāpat kā nobriedušiem folikuliem, ko veido 3-6, dažreiz 6-8 apaļu daudzstūrainu tekulu šūnu rindas. Cistiskas folikulas ar šāda veida iekšējo apvalku visbiežāk sastopamas pacientiem ar virsnieru izcelsmes hiperandrogenismu, lai gan tās ir dažādos daudzumos visiem pacientiem.

Cistiskās atrēzijas procesā iekšējā teka bieži atrofējas un tiek aizstāta ar hialinizētiem saistaudiem vai apkārtējās olnīcas "stromas" šūnām. Šādi folikuli ir atrodami dažādā daudzumā visām pacientēm. Izteikta cistisko folikulu iekšējās gļotādas hiperplāzija, kas izraisa tās hipertrofiju, rodas tikai pacientēm ar olnīcu stromālo tekomatozi. Šādu iekšējo teku veido 6-8-12 lielu epitēlija šūnu rindas ar vieglu, putojošu citoplazmu un lieliem kodoliem. Šādas šūnas ir sakārtotas kolonnās, kas atgādina virsnieru garozas fascikulārās zonas kolonnas. Olnīcās ar stromālo tekomatozi hipertrofēta iekšējā teka saglabājas pat folikulu fibrozā atrēzijā.

Nobriedušu folikulu agrīna atrēzija ir iemesls ovulācijai gatavu ķermeņu trūkumam, kā rezultātā dzeltenie ķermeņi un baltie ķermeņi ir ārkārtīgi reti. Bet, ja notiek spontāna ovulācija, veidojas dzeltenais ķermenis, kura apgrieztā attīstība notiek lēnāk nekā veselām sievietēm. Bieži vien dzeltenie ķermeņi, kas ir piedzīvojuši nepilnīgu involūciju, saglabājas ilgu laiku, tāpat kā baltie ķermeņi. Klomifēna, gonadotropīnu, steroīdu un citu zāļu lietošana Šteina-Leventāla sindroma ārstēšanai un ovulācijas stimulēšanai bieži vien ir saistīta ar daudzkārtēju ovulāciju un dzelteno ķermeņu cistu veidošanos. Tāpēc pēdējos gados dzelteno ķermeņu un/vai dzelteno ķermeņu cistas diezgan bieži ir konstatētas pacientu ar Šteina-Leventāla sindromu (policistiskām olnīcām) rezekcētos olnīcu audos. Šajā gadījumā sabiezējušais un sklerozētais olbaltumvielu apvalks netraucē ovulāciju.

Olnīcu garozas intersticiālais audi Steina-Leventāla sindroma (policistisko olnīcu) gadījumā ir masīvāki nekā veselu sieviešu olnīcās. Proliferatīvas izmaiņas, kas izraisa to pārmērīgu attīstību, acīmredzot rodas slimības agrīnās stadijās. Tikai olnīcās ar stromas tekimatozi novēro pastāvīgi pastiprinātu intersticiālo audu šūnu proliferāciju, kā rezultātā rodas mezglaina vai difūza kortikāla stromas hiperplāzija. Tieši tas izraisa ievērojamu olnīcu izmēra palielināšanos pacientiem ar stromas tekimatozi. Tām ir novērojama arī intersticiālo audu šūnu transformācija epitelioīdās šūnās, līdzīgas tekulu šūnām, un lipīdu uzkrāšanās to citoplazmā, tostarp holesterīna brīvā un saistītā veidā. Šādas daudzstūrainas šūnas ar citoplazmu, kas dažādā mērā ir vakuolēta, ir izkaisītas atsevišķi vai ligzdās starp intersticiālo audu vārpstveida šūnām, veidojot dažāda lieluma tekomatozes perēkļus. Citoplazmatisko lipīdu pārpilnība izraisa tekomatozes apgabalu dzeltenīgo krāsu.

Intersticiālais audums ir pakļauts arī atrofiskām un sklerotiskām izmaiņām, kurām galvenokārt ir fokāls raksturs.

Cistiskās atrēzijas procesā folikulu epitēlijs deģenerējas un lobās, kā rezultātā lielākajai daļai šādu folikulu tiek atņemts granulārais slānis. Izņēmums ir cistiskās folikulas ar nepietiekami diferencētu iekšējo membrānu: tās vienmēr saglabā līdz 2-3 folikulu šūnu rindām.

Saskaņā ar ME Bronstein et al. (1967, 1968) veiktajiem histoķīmiskajiem pētījumiem, pacientu ar Stein-Leventhal sindromu olnīcās ir atrodami tie paši enzīmi, kas nodrošina steroīdu biosintēzi, kā arī veselu sieviešu olnīcās, proti, 3-beta-oksisteroīdu dehidrogenāze, NAD- un NADP-tetrazolija reduktāzes, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāze, alkildehidrogenāze utt. To aktivitāte ir diezgan salīdzināma ar atbilstošo enzīmu aktivitāti veselu sieviešu olnīcās.

Tādējādi olnīcu izcelsmes androgēnu hiperprodukcija, kas novērota Šteina-Leventāla sindroma (policistisko olnīcu) gadījumā, galvenokārt ir saistīta ar androgēnus producējošo šūnu pārpalikumu olnīcās to noturības dēļ folikulu cistiskajā un fibrozajā atrēzijā. Tekomatozes perēkļu stromas tekulu šūnas būtiski veicina androgēnu hiperprodukciju olnīcu audos, kas ir pierādīts arī imūnhistoķīmiski. Sklerotiskas izmaiņas, kas novērotas pacientu ar Šteina-Leventāla sindromu olnīcās (albugīnas apvalka, intersticiālā audu, asinsvadu sieniņu skleroze), ir sekundāras. Tās, tāpat kā slimības varikozās izpausmes, izraisa hiperandrogenisms un ir tā izpausme.