Neitropēnija (agranulocitoze, granulocitopēnija)

Neitropēnija (agranulocitoze, granulocitopēnija) ir asins neitrofilu (granulocītu) skaita samazināšanās. Smagas neitropēnijas gadījumā palielinās baktēriju un sēnīšu infekciju risks un smagums. Infekcijas simptomi var būt netieši, bet drudzis izpaužas visnopietnākajās infekcijās. Diagnozi nosaka, skaitot leikocītu skaitu, bet ir nepieciešams arī noteikt neitropēnijas cēloni. Drudža klātbūtne liecina par infekcijas klātbūtni un nepieciešamību pēc plaša spektra antibiotiku empīriskas ievadīšanas. Vairumā gadījumu ārstēšana ar granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru ir efektīva.

Neitrofīli ir galvenais organisma aizsargfaktors pret baktēriju un sēnīšu infekcijām. Neitropēnijas gadījumā organisma iekaisuma reakcija uz šāda veida infekcijām ir neefektīva. Neitrofilu normālā līmeņa zemākā robeža (kopējais segmentēto un stieņu neitrofilu skaits) baltās rases cilvēkiem ir 1500 / μl, nedaudz mazāks melnās rases cilvēkiem (apmēram 1200 / μl).

Neitropēnijas smaguma pakāpe ir saistīta ar relatīvo risku saslimt ar infekciju, un tā izplatās šādi: viegla (1000–1500 / μl), mērena (500–1000 / μl) un smaga (<500 / μl). Samazinot neitrofilu skaitu, kas ir mazāks par 500 / μl, endogēno mikrobu floru (piemēram, mutes dobumu vai kuņģa-zarnu traktu) var izraisīt infekcijas attīstību. Ja neitrofili samazinās līdz mazāk nekā 200 / μl, var nebūt iekaisuma reakcijas. Akūta smaga neitropēnija, īpaši vienlaicīgu faktoru klātbūtnē (piemēram, vēzis), arī negatīvi ietekmē imūnsistēmu, dod priekšroku pārejošas letālas infekcijas attīstībai. Ādas un gļotādu integritāte, asins piegāde audiem un pacienta enerģijas stāvoklis ietekmē infekcijas komplikāciju rašanās risku. Visbiežāk sastopamās infekcijas komplikācijas pacientiem ar dziļu neitropēniju ir zemādas audu iekaisums, aknu abscess, furunkuloze un septicēmija. Katetru klātbūtne traukos, punkcijas vietas ir papildu riska faktors infekciju attīstībai, starp kurām visbiežāk sastopamie patogēni ir koagulāzes negatīvie stafilokoki un Staphylococcus aureus. Bieži vien ir stomatīts, gingivīts, paraproctīts, kolīts, sinusīts, paronihija, vidusauss iekaisums. Pacientiem ar ilgstošu neitropēniju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas vai ķīmijterapijas, kā arī glikokortikoīdu lielu devu saņemšana ir tendence attīstīties sēnīšu infekcijām.

[1]

Neitropēnijas cēloņi

Akūta neitropēnija (veidojusies vairākās stundās vai dienās) var attīstīties nitrofilu straujā patēriņa, iznīcināšanas vai ražošanas traucējumu rezultātā. Hronisku neitropēniju (ilgst mēnešus un gadus) parasti izraisa šūnu produkcijas samazināšanās vai pārmērīga sekvestrācija liesā. Neitropēniju var klasificēt kā primāru, ja kaulu smadzenēs ir iekšējs mieloīdo šūnu deficīts vai sekundārs (ārējo faktoru ietekmē kaulu smadzeņu mieloīdās šūnas).

[2], [3]

Neitropēnija, ko izraisa mieloīdo šūnu vai to prekursoru kaulu smadzeņu nobriešanas iekšējais defekts

Šis neitropēnijas veids notiek reti. Cikliskā neitropēnija ir reta iedzimta granulocitopoētiska slimība, ko pārraida autosomāli dominējošā veidā. To raksturo regulāras, periodiskas perifēro nitrofilu skaita svārstības. Vidēji svārstību periods ir 21 + 3 dienas.

Smaga iedzimta neitropēnija (Kostmaņa sindroms) ir reta slimība, kas sporādiski izpaužas un kam raksturīga pazemināta mieloīdas nogatavošanās kaulu smadzenēs promyelocītu stadijā, kas izraisa nitrofilu absolūtā skaita samazināšanos mazāk par 200 / μl.

Hroniska idiopātiska neitropēnija ir retu un pašlaik nesaprotamu slimību grupa, kas saistīta ar cilmes šūnām, kas izveidotas mieloīda attīstības virzienā; neietekmē eritrocītu un trombocītu asni. Liesa nav palielināta. Hroniska labdabīga neitropēnija ir viena no hroniskas idiopātiskas neitropēnijas apakštipām, kurā atlikušās imūnsistēmas funkcijas paliek netraucētas, pat ja nitrofilu skaits ir mazāks par 200 / μl, nopietnas infekcijas parasti nenotiek, iespējams, tāpēc, ka, reaģējot uz infekciju, dažreiz rodas pietiekams skaits nitrofilu.

Neitropēnija var būt arī kaulu smadzeņu mazspējas rezultāts retos sindromos (piemēram, iedzimta diskeratoze, I tipa glikogenoze, Shwachman-Diamond sindroms, Chediak-Higashi sindroms). Neitropēnija ir raksturīga mielodisplāzijas pazīme (kurā to var papildināt ar kaulu smadzeņu pārmaiņām megaloblastoīdos), aplastiska anēmija un var rasties ar dysgammaglobulinēmiju un paroksismālu nakts hemoglobinūriju.

[4], [5], [6], [7]

Agranulocitozes simptomi

Neitropēnija parādās tikai pēc infekcijas pievienošanās. Drudzis bieži ir vienīgā infekcijas pazīme. Vietējie simptomi var attīstīties, bet bieži vien ir smalki. Pacientiem ar zāļu izraisītu neitropēniju, ko izraisa paaugstināta jutība, drudzis, izsitumi, limfadenopātija.

Dažiem pacientiem ar hronisku labdabīgu neitropēniju un neitrofilo leikocītu skaitu, kas mazāks par 200 / µL, var nebūt nopietnu infekciju. Pacientiem ar ciklisku neitropēniju vai smagu iedzimtu neitropēniju smagas hroniskas neitropēnijas laikā bieži ir mutes dobuma čūlas, stomatīts, faringīts un limfmezglu paplašināšanās. Bieži vien ir pneimonija un septicēmija.

[8], [9], [10]

Neitropēnijas klasifikācija

Klasifikācijas kategorija	Etioloģija
Neitropēnija, ko izraisa mieloīdo šūnu vai to prekursoru kaulu smadzeņu nobriešanas iekšējais deficīts	Aplastiska anēmija. Hroniska idiopātiska neiropropēnija, ieskaitot labdabīgu neitropēniju. Cikliskā neitropēnija. Mielodisplāzija. Neitropēnija, kas saistīta ar dysgammaglobulinēmiju. Paroksismāla nakts hemoglobinūrija. Smaga iedzimta neitropēnija (Kostmaņa sindroms). Ar sindromu saistītā neitropēnija. (piemēram, iedzimta diskeratoze, 1.B tipa glikogenoze, Schwachman-Diamond sindroms)
Sekundārā neitropēnija	Alkoholisms. Autoimūna neitropēnija, tostarp hroniska sekundārā neitropēnija AIDS. Kaulu smadzeņu aizstāšana vēzī, mielofibroze (piemēram, granulomas dēļ), Gošē slimība. Citotoksiska ķīmijterapija vai starojums. Narkotiku izraisīta neitropēnija. B 12 vitamīns vai folskābes deficīts. Hiperplenisms. Infekcijas. T-limfoproliferatīvā slimība

Sekundārā neitropēnija

Sekundārā neiropēnija var rasties, lietojot noteiktas zāles, kaulu smadzeņu infiltrāciju vai nomaiņu, infekcijas vai imūnās atbildes reakciju.

Narkotiku izraisīta neitropēnija ir visbiežāk sastopamā neitropēnijas cēlonis, kad neitrofilu ražošana var samazināties toksicitātes, īpatnības, paaugstinātas jutības vai neitrofilu palielināšanās dēļ perifērā asinīs ar imūnsistēmu palīdzību. Reaģējot uz medikamentu lietošanu (piemēram, lietojot fenotiazīnus), ar neitropēnijas toksisko mehānismu ir atkarīga no devas atkarīga iedarbība. Idiosinkrāzijas reakcija notiek neparedzami un ir iespējama, izmantojot plašu zāļu klāstu, tostarp alternatīvus medikamentus, kā arī ekstraktus un toksīnus. Paaugstinātas jutības reakcija ir reta parādība un dažkārt notiek, lietojot pretkrampju līdzekļus (piemēram, fenitoīnu, fenobarbitālu). Šīs reakcijas var ilgt vairākas dienas, mēnešus vai gadus. Bieži vien hepatītu, nefritu, pneimoniju vai aplastisko anēmiju pavada neitropēnija, ko izraisa paaugstinātas jutības reakcija. Imūnās narkotikas izraisītā neirotropija rodas, ja tiek lietotas zāles, kurām piemīt haptenes īpašības un stimulē antivielu veidošanos, un parasti ilgst aptuveni 1 nedēļu pēc zāļu lietošanas. Tādas zāles kā aminopirīns, propiltiouracils, penicilīni vai citas antibiotikas izraisa imūno neitropēniju. Smaga no devas atkarīga neitropija ir paredzama pēc citotoksisku pretvēža zāļu vai staru terapijas lietošanas, kas kavē kaulu smadzeņu asinsrades veidošanos. Neitropēniju, ko izraisa neefektīvu asinsradi var notikt pie megaloblastiska anēmiju, ko izraisījuši deficītu vitamīna B ₁₂ un folijskābes. Makrocītiskā anēmija un dažreiz trombocitopēnija parasti attīstās vienlaicīgi.

Kaulu smadzeņu infiltrācija leikēmijā, multiplās mielomas, limfomas vai cieto audzēju metastāzēs (piemēram, krūts vēzis, prostatas vēzis) var ietekmēt neitrofilu veidošanos. Audzēja izraisīta mielofibroze var vēl vairāk uzlabot neitropēniju. Mikofiloze var rasties arī granulomatozām infekcijām, Gošē slimībai un staru terapijai. Jebkurš hipersplenisma cēlonis var izraisīt mērenu neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Infekcijas var izraisīt neitropēniju, bojāt neitrofilu veidošanos vai izraisīt imūnsabrukšanu vai strauju neitrofilu patēriņu. Sepsis ir visnopietnākais neitropēnijas cēlonis. Neitropēnija, kas notiek ar tipiskām bērnu vīrusu infekcijām, attīstās pirmo 1-2 dienu laikā un var ilgt no 3 līdz 8 dienām. Pagaidu neitropēnija var izraisīt vīrusu vai endotoksīnu izraisītu neitrofilu pārdalīšanu no aprites uz vietējo baseinu. Alkohols var veicināt neitropēnijas attīstību, inhibējot kaulu smadzeņu neitrofilo reakciju infekciju laikā (piemēram, pneimokoku pneimonija).

Hroniska sekundārā neitropēnija bieži vien ir saistīta ar HIV, jo ar antivielām tiek nodarīts kaitējums ražošanai un neitrofilu iznīcināšana. Autoimūnā neitropēnija var būt akūta, hroniska vai epizodiska. Antivielas var būt vērstas pret pašiem neitrofiliem vai to kaulu smadzeņu iepriekšējiem. Lielākajai daļai pacientu ar autoimūnu neitropēniju ir autoimūna vai limfoproliferatīvas slimības (piemēram, SLE, Felty sindroms).

[11], [12], [13]

Neitropēnijas diagnostika

Pacientiem ar biežām, smagām vai neparastām infekcijām vai pacientiem ar neitropēnijas riska faktoriem (piemēram, citotoksisku vai staru terapiju) ir aizdomas par neitropēniju. Diagnoze tiek apstiprināta pēc pilnīga asins analīzes.

Prioritāte ir apstiprināt infekcijas esamību. Tā kā infekcijai var būt izsmalcinātas pazīmes, ir nepieciešama sistemātiska visbiežāk skarto teritoriju pārbaude: gremošanas trakta gļotādas (mutes, rīkles, tūpļa), plaušu, kuņģa, urīnizvadkanāla, ādas un nagu, venipunkcijas vietas un asinsvadu katetrizācija.

Akūtā neitropēnijā nepieciešams ātrs laboratorijas novērtējums. Pacientiem ar drudža temperatūru vismaz 2 reizes jāveic asins kultūras, kas paredzētas baktēriju un sēnīšu kultūrām; vēnu katetra klātbūtnē asinis sēšanai tiek ņemtas no katetra un atsevišķi no perifērās vēnas. Pastāvīgas vai hroniskas drenāžas gadījumā ir nepieciešams materiāls arī netipisku mikobaktēriju un sēņu mikrobioloģiskai audzēšanai. No ādas bojājumiem tiek ņemts materiāls citoloģiskai un mikrobioloģiskai izmeklēšanai. Visiem pacientiem veic urīna analīzi, urīna kultūru, plaušu rentgenogrāfiju. Caurejas klātbūtnē jāpārbauda patoloģiskas enterobaktērijas un Clostridium difficile toksīni .

Ja ir sinusīta simptomi vai pazīmes (piemēram, pozicionālās galvassāpes, sāpes augšžoklī vai augšējos zobos, sejas pietūkums, deguna izdalīšanās), rentgenogrāfija vai datortomogrāfija var būt noderīga.

Nākamais solis ir noteikt neitropēnijas cēloni. Tiek pētīta anamnēze: kādas zāles vai citas zāles, un, iespējams, indes, bija pacients. Pacientu pārbauda par splenomegāliju vai citu slimību pazīmēm (piemēram, artrītu, limfadenopātiju).

Antineutrofilu antivielu noteikšana liecina par imūnās neitropēnijas klātbūtni. Pacienti, kuriem ir risks saslimt ar vitamīna B ₁₂ deficītu un folskābi, nosaka to līmeni asinīs. Vissvarīgākais ir kaulu smadzeņu pētījums, kas nosaka, vai neitropēnija ir saistīta ar neitrofilu ražošanas samazināšanos vai ir sekundāra rakstura, un ko izraisa palielināta šūnu iznīcināšana vai patēriņš (nosaka normālu vai paaugstinātu neitrofilu veidošanos). Kaulu smadzeņu izmeklēšana var norādīt arī uz konkrētu neitropēnijas cēloni (piemēram, aplastiska anēmija, mielofibroze, leikēmija). Tiek veikti papildu kaulu smadzeņu pētījumi (piemēram, citoģenētiska analīze, īpaša krāsošana un plūsmas citometrija leikēmijas, citu onkoloģisko slimību un infekciju diagnosticēšanai). Hroniskas neitropēnijas gadījumā no bērnības, atkārtotas drudža epizodes un hronisks gingivīts vēsturē, leikocītu skaits ar leikocītu formulu 3 reizes nedēļā 6 nedēļas ir nepieciešams, lai noteiktu iespējamo ciklisko neitropēniju. Tajā pašā laikā tiek noteikts trombocītu un retikulocītu skaits. Eozinofilu, retikulocītu un trombocītu līmenis bieži vien sinhroni mainās ar neitrofilu līmeni, bet monocītiem un limfocītiem var būt cits cikls. Citu pētījumu veikšana, lai noteiktu neitropēnijas cēloni, ir atkarīga no paredzamās diagnozes. Diferenciālā diagnoze starp neitropēniju, ko izraisa noteiktu antibiotiku lietošana un infekcija, var būt diezgan sarežģīta. Baltās asins šūnas pirms antibiotiku terapijas sākuma parasti atspoguļo infekcijas izraisītās izmaiņas asinīs. Ja ārstēšanas laikā ar narkotiku, kas spēj izraisīt neitropēniju (piemēram, hloramfenikolu), attīstās neitropēnija, bieži vien ir noderīga pāreja uz alternatīvu antibiotiku.

[14],