Neitropēnija (agranulocitoze, granulocitopēnija)

Neitropēnija (agranulocitoze, granulocitopēnija) ir neitrofilu (granulocītu) skaita samazināšanās asinīs. Smagas neitropēnijas gadījumā palielinās bakteriālu un sēnīšu infekciju risks un smagums. Infekcijas simptomi var būt nemanāmi, bet lielākajai daļai nopietnu infekciju ir drudzis. Diagnozi nosaka, saskaitot leikocītu skaitu, taču ir jānosaka arī neitropēnijas cēlonis. Drudža klātbūtne liecina par infekciju un nepieciešamību pēc empīriskām plaša spektra antibiotikām. Ārstēšana ar granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru vairumā gadījumu ir efektīva.

Neitrofili ir organisma galvenā aizsardzība pret baktēriju un sēnīšu infekcijām. Neitropēnijas gadījumā organisma iekaisuma reakcija uz šāda veida infekciju ir neefektīva. Baltajiem cilvēkiem normālā neitrofilu līmeņa apakšējā robeža (kopējais segmentēto un joslveida neitrofilu skaits) ir 1500/μl, melnādainajiem cilvēkiem tā ir nedaudz zemāka (aptuveni 1200/μl).

Neitropēnijas smagums ir saistīts ar relatīvo infekcijas risku un tiek klasificēts kā viegls (1000–1500/μl), vidēji smags (500–1000/μl) un smags (< 500/μl). Kad neitrofilo leikocītu skaits samazinās zem 500/μl, infekciju var izraisīt endogēnā mikrobu flora (piemēram, mutes dobuma vai kuņģa-zarnu trakta). Kad neitrofilo leikocītu skaits samazinās zem 200/μl, iekaisuma reakcija var nebūt. Akūta smaga neitropēnija, īpaši vienlaicīgu faktoru (piemēram, vēža) klātbūtnē, arī negatīvi ietekmē imūnsistēmu un predisponē ātri letālas infekcijas attīstībai. Ādas un gļotādu integritāte, audu asinsapgāde un pacienta enerģētiskais stāvoklis ietekmē infekcijas komplikāciju risku. Visbiežāk sastopamās infekcijas komplikācijas pacientiem ar dziļu neitropēniju ir zemādas audu iekaisums, aknu abscess, furunkuloze un septicēmija. Katetru klātbūtne asinsvados, dūriena vietas ir papildu riska faktors infekciju attīstībai, starp kurām visbiežāk sastopamie patogēni ir koagulāzes negatīvie stafilokoki un Staphylococcus aureus. Bieži sastopams stomatīts, gingivīts, paraproctīts, kolīts, sinusīts, paronīhija un vidusauss iekaisums. Pacientiem ar ilgstošu neitropēniju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas vai ķīmijterapijas, kā arī tiem, kas saņem lielas glikokortikoīdu devas, ir predispozīcija sēnīšu infekciju attīstībai.

[ 1 ]

Neitropēnijas cēloņi

Akūta neitropēnija (attīstās dažu stundu vai dienu laikā) var rasties neitrofilu straujas patērēšanas, iznīcināšanas vai traucētas ražošanas rezultātā. Hroniska neitropēnija (ilgst mēnešiem līdz gadiem) parasti rodas samazinātas šūnu ražošanas vai pārmērīgas sekvestrācijas dēļ liesā. Neitropēniju var klasificēt kā primāru, ko izraisa iekšējs mieloīdo šūnu deficīts kaulu smadzenēs, vai sekundāru, ko izraisa ārēji faktori, kas ietekmē kaulu smadzeņu mieloīdās šūnas.

[ 2 ], [ 3 ]

Neitropēnija, ko izraisa iekšējs mieloīdo šūnu vai to prekursoru nobriešanas defekts kaulu smadzenēs

Šis neitropēnijas veids ir retāk sastopams. Cikliskā neitropēnija ir reta iedzimta granulocitopoētiska slimība, kas tiek pārmantota autosomāli dominējošā veidā. Tai raksturīgas regulāras, periodiskas perifēro neitrofilu skaita svārstības. Vidējais svārstību periods ir 21+3 dienas.

Smaga iedzimta neitropēnija (Kostmana sindroms) ir reta slimība, kas rodas sporādiski un kurai raksturīga mieloīdu nobriešanas pārtraukšana kaulu smadzenēs promielocītu stadijā, kā rezultātā absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 200/μl.

Hroniska idiopātiska neitropēnija ir retu un maz izpētītu slimību grupa, kas ietver mieloīdās līnijas cilmes šūnas; sarkano asins šūnu un trombocītu līnijas netiek skartas. Liesa nav palielināta. Hroniska labdabīga neitropēnija ir hroniskas idiopātiskas neitropēnijas apakštips, kurā citas imūnfunkcijas saglabājas neskartas pat tad, ja neitrofilo skaits ir zem 200/μL; nopietnas infekcijas parasti ir retāk sastopamas, iespējams, tāpēc, ka dažreiz, reaģējot uz infekciju, tiek ražots pietiekami daudz neitrofilu.

Retos sindromos (piemēram, diskeratoze congenita, IB tipa glikogenoze, Švahmana-Diamonda sindroms, Čediak-Higaši sindroms) neitropēnija var rasties arī kaulu smadzeņu mazspējas dēļ. Neitropēnija ir raksturīga mielodisplāzijas (kuras gadījumā to var pavadīt megaloblastoīdas izmaiņas kaulu smadzenēs), aplastiskās anēmijas pazīme, un tā var rasties disgammaglobulinēmijas un paroksizmālas nakts hemoglobinūrijas gadījumā.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Agranulocitozes simptomi

Neitropēnija neizpaužas, kamēr nerodas infekcija. Drudzis bieži vien ir vienīgā infekcijas pazīme. Var attīstīties lokāli simptomi, bet tie bieži vien ir nemanāmi. Pacientiem ar zāļu izraisītu neitropēniju paaugstinātas jutības dēļ var būt drudzis, izsitumi un limfadenopātija.

Dažiem pacientiem ar hronisku labdabīgu neitropēniju un neitrofilo leikocītu skaitu, kas mazāks par 200/μL, var nebūt nopietnu infekciju. Pacientiem ar ciklisku neitropēniju vai smagu iedzimtu neitropēniju smagas hroniskas neitropēnijas periodā bieži rodas mutes dobuma čūlas, stomatīts, faringīts un limfadenopātija. Bieži sastopama pneimonija un septicēmija.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Neitropēnijas klasifikācija

Klasifikācijas kategorija	Etioloģija
Neitropēnija, ko izraisa iekšējs mieloīdo šūnu vai to prekursoru nobriešanas trūkums kaulu smadzenēs	Aplastiska anēmija. Hroniska idiopātiska neitropēnija, tostarp labdabīga neitropēnija. Cikliskā neitropēnija. Mielodisplāzija. Ar disgammaglobulinēmiju saistīta neitropēnija. Paroksizmāla nakts hemoglobinūrija. Smaga iedzimta neitropēnija (Kostmana sindroms). Ar sindromu saistīta neitropēnija (piemēram, diskeratoze congenita, 1B tipa glikogēna uzkrāšanās slimība, Švahmana-Diamonda sindroms)
Sekundāra neitropēnija	Alkoholisms. Autoimūna neitropēnija, tostarp hroniska sekundāra neitropēnija AIDS gadījumā. Kaulu smadzeņu aizvietošana vēža, mielofibrozes (piemēram, granulomas dēļ), Gošē slimības gadījumā. Citotoksiska ķīmijterapija vai staru terapija. Zāļu izraisīta neitropēnija. B12 vitamīna vai folātu deficīts. Hipersplenisms. Infekcijas. T-limfoproliferatīvie traucējumi

Sekundāra neitropēnija

Sekundārā neitropēnija var rasties noteiktu medikamentu lietošanas, kaulu smadzeņu infiltrācijas vai aizvietošanas, infekciju vai imūnreakciju rezultātā.

Zāļu izraisīta neitropēnija ir visbiežākais neitropēnijas cēlonis, kas var ietvert samazinātu neitrofilu veidošanos toksicitātes, idiosinkrāzijas, paaugstinātas jutības vai pastiprinātas neitrofilu iznīcināšanas perifērajās asinīs imūnmehānismu ietekmē dēļ. Toksiskas neitropēnijas gadījumā ir no devas atkarīga reakcija uz medikamentiem (piemēram, fenotiazīniem). Idiosinkrātiskas reakcijas rodas neparedzami un var rasties, lietojot plašu zāļu klāstu, tostarp alternatīvas zāles, ekstraktus un toksīnus. Paaugstinātas jutības reakcijas ir reti sastopamas un dažreiz rodas, lietojot pretkrampju līdzekļus (piemēram, fenitoīnu, fenobarbitālu). Šīs reakcijas var ilgt vairākas dienas, mēnešus vai gadus. Hepatītu, nefrītu, pneimoniju vai aplastisko anēmiju bieži pavada neitropēnija, ko izraisa paaugstinātas jutības reakcija. Imūno zāļu izraisīta neitropēnija rodas, lietojot zāles, kurām piemīt haptēnu īpašības un kuras stimulē antivielu veidošanos, un parasti ilgst apmēram 1 nedēļu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Imūno neitropēniju izraisa tādas zāles kā aminopirīns, propiltiouracils, penicilīni vai citas antibiotikas. Smaga, no devas atkarīga neitropēnija paredzami rodas pēc citotoksisku pretvēža zāļu vai staru terapijas lietošanas, kas nomāc kaulu smadzeņu hematopoēzi. Megaloblastiskas anēmijas gadījumā, ko izraisa B12 vitamīna un folātu deficīts, var rasties neitropēnija neefektīvas hematopoēzes dēļ _. Makrocitāra anēmija un dažreiz trombocitopēnija parasti attīstās vienlaikus.

Kaulu smadzeņu infiltrācija leikēmijas, multiplās mielomas, limfomas vai cieto audzēju (piemēram, krūts vēža, prostatas vēža) metastāžu gadījumā var pasliktināt neitrofilo leikocītu veidošanos. Audzēja izraisīta mielofibroze var vēl vairāk saasināt neitropēniju. Mielofibroze var rasties arī granulomatozu infekciju, Gošē slimības un staru terapijas gadījumā. Hipersplenisms jebkura iemesla dēļ var izraisīt vieglu neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Infekcijas var izraisīt neitropēniju, pavājinot neitrofilu veidošanos vai izraisot imūnsistēmas iznīcināšanu vai strauju neitrofilu patēriņu. Sepse ir visnopietnākais neitropēnijas cēlonis. Neitropēnija, kas rodas tipisku bērnības vīrusu infekciju gadījumā, attīstās pirmo 1 līdz 2 dienu laikā un var ilgt 3 līdz 8 dienas. Pārejoša neitropēnija var rasties vīrusu vai endotoksīnu izraisītas neitrofilu pārdales dēļ no asinsrites uz lokālo krātuvi. Alkohols var veicināt neitropēniju, nomācot kaulu smadzeņu neitrofilu reakciju infekciju laikā (piemēram, pneimokoku pneimonijas gadījumā).

Hroniska sekundāra neitropēnija bieži vien ir saistīta ar HIV, jo rodas bojājumi neitrofilu ražošanā un pastiprināta to iznīcināšana antivielu ietekmē. Autoimūna neitropēnija var būt akūta, hroniska vai epizodiska. Antivielas var būt vērstas pret pašiem neitrofiliem vai to kaulu smadzeņu prekursoriem. Lielākajai daļai pacientu ar autoimūnu neitropēniju ir autoimūnas vai limfoproliferatīvas slimības (piemēram, SLE, Felti sindroms).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neitropēnijas diagnoze

Aizdomas par neitropēniju rodas pacientiem ar biežām, smagām vai neparastām infekcijām vai pacientiem ar neitropēnijas riska faktoriem (piemēram, pacientiem, kuri saņem citotoksisku vai staru terapiju). Diagnozi apstiprina, veicot pilnu asins analīzi.

Prioritārais uzdevums ir apstiprināt infekcijas klātbūtni. Tā kā infekcijai var būt smalkas pazīmes, nepieciešama sistemātiska visbiežāk skarto zonu pārbaude: gremošanas trakta gļotādas (mutes dobums, rīkle, anālā atvere), plaušas, vēders, urīnceļi, āda un nagi, venopunktūras un asinsvadu kateterizācijas vietas.

Akūtas neitropēnijas gadījumā nepieciešama ātra laboratoriskā novērtēšana. Pacientiem ar drudzi vismaz divas reizes jāveic asins kultūras baktēriju un sēnīšu kultūrām; ja ir venozais katetrs, asinis kultūrai tiek ņemtas no katetra un atsevišķi no perifērās vēnas. Pastāvīgas vai hroniskas drenāžas gadījumā nepieciešams arī materiāls atipisku mikobaktēriju un sēnīšu mikrobioloģiskai kultivēšanai. Materiāls citoloģiskai un mikrobioloģiskai izmeklēšanai tiek ņemts no ādas bojājumiem. Visiem pacientiem tiek veikta urīna analīze, urīna kultūra un krūškurvja rentgenogrāfija. Caurejas gadījumā nepieciešama fēču izmeklēšana, lai noteiktu patogēnās enterobaktērijas un Clostridium difficile toksīnus.

Ja Jums ir sinusīta simptomi vai pazīmes (piemēram, pozicionālas galvassāpes, sāpes augšžoklī vai augšējos zobos, pietūkums sejas rajonā, izdalījumi no deguna), var būt noderīga rentgena vai datortomogrāfijas skenēšana.

Nākamais solis ir noteikt neitropēnijas cēloni. Tiek izpētīta anamnēze: kādas zāles vai citas zāles un, iespējams, indes pacients ir lietojis. Pacients tiek pārbaudīts, vai nav splenomegālijas vai citu slimību pazīmes (piemēram, artrīts, limfadenopātija).

Antineitrofilo antivielu noteikšana liecina par imūnās neitropēnijas klātbūtni. Pacientiem, kuriem ir B12 vitamīna un folātu deficīta attīstības risks, tiek noteikts _to līmenis asinīs. Vissvarīgākā ir kaulu smadzeņu izmeklēšana, kas nosaka, vai neitropēnija ir saistīta ar samazinātu neitrofilo veidošanos vai ir sekundāra palielinātas šūnu destrukcijas vai patēriņa dēļ (normāla vai palielināta neitrofilo veidošanās). Kaulu smadzeņu izmeklēšana var arī norādīt uz konkrētu neitropēnijas cēloni (piemēram, aplastisko anēmiju, mielofibrozi, leikēmiju). Tiek veikti papildu kaulu smadzeņu pētījumi (piemēram, citogēnētiskā analīze, īpašas krāsošanas un plūsmas citometrija leikēmijas, citu vēža veidu un infekciju diagnosticēšanai). Pacientiem ar hronisku neitropēniju kopš bērnības, atkārtotu drudzi un hroniska gingivīta anamnēzi 3 reizes nedēļā 6 nedēļu laikā jānosaka leikocītu skaits ar diferenciālo analīzi, lai noteiktu, vai ir cikliska neitropēnija. Trombocītu un retikulocītu skaits jānosaka vienlaikus. Eozinofilu, retikulocītu un trombocītu līmenis bieži vien cikliski mainās sinhroni ar neitrofilo līmeni, savukārt monocītu un limfocītu cikls var atšķirties. Citi testi neitropēnijas cēloņa noteikšanai ir atkarīgi no iespējamās diagnozes. Var būt grūti diferencēt neitropēniju, ko izraisa noteiktas antibiotikas, no infekcijas. Leikocītu skaits pirms antibiotiku terapijas uzsākšanas parasti atspoguļo infekcijas izraisītas izmaiņas asinīs. Ja neitropēnija attīstās ārstēšanas laikā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neitropēniju (piemēram, hloramfenikolu), bieži vien ir noderīga pāreja uz alternatīvu antibiotiku.

[ 14 ]