Metionīna metabolisma traucējumi

Vairāki metionīna metabolisma defekti izraisa homocisteīna (un tā dimēra, homocistīna) uzkrāšanos ar blakusparādībām, tostarp tieksmi uz trombozi, lēcas dislokāciju un nervu sistēmas un skeleta traucējumiem.

Homocisteīns ir metionīna starpprodukts; tas vai nu tiek remetilēts, veidojot metionīnu, vai arī transsulfurācijas kaskādē apvienojas ar serīnu, veidojot cistationīnu un pēc tam cisteīnu. Pēc tam cisteīns tiek metabolizēts par sulfītu, taurīnu un glutationu. Dažādi remetilēšanas vai transsulfurācijas defekti var izraisīt homocisteīna uzkrāšanos, kas ir slimību cēlonis.

Pirmais metionīna metabolisma solis ir tā pārvēršana par adenozilmetionīnu; šim procesam nepieciešams enzīms metionīna adenoziltransferāze. Šī enzīma deficīts izraisa paaugstinātu metionīna līmeni, kam nav klīnisku nozīmību, izņemot to, ka tas izraisa viltus pozitīvus rezultātus jaundzimušo homocistinūrijas skrīningā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasiskā homocistinūrija

Homocistinūrija ir traucējums, ko izraisa cistationīna beta sintetāzes deficīts, kas katalizē cistationa veidošanos no homocisteīna un serīna, un tiek pārmantots autosomāli recesīvā veidā. Homocisteīns uzkrājas un dimerizējas, veidojot homocisteīna disulfīdu, kas izdalās ar urīnu. Tā kā remetilēšana netiek traucēta, daļa no liekā homocisteīna tiek pārvērsta par metionīnu, kas uzkrājas asinīs. Pārmērīgs homocisteīna daudzums veicina trombozes attīstību un negatīvi ietekmē saistaudus (iespējams, iedarbojoties uz fibrilīnu), īpaši acis un skeletu; negatīva ietekme uz nervu sistēmu var rasties trombozes un tiešas iedarbības rezultātā.

Arteriāla un venoza trombembolija var rasties jebkurā vecumā. Daudziem ir ektopija lēca (lēcas subluksācija), garīga atpalicība un osteoporoze. Pacientiem var būt Marfānam līdzīgs fenotips, pat ja viņi parasti nav gari.

Diagnozi nosaka jaundzimušo skrīnings, lai noteiktu paaugstinātu metionīna līmeni serumā; diagnozi apstiprina paaugstināts homocisteīna līmenis plazmā. Izmanto arī enzīmu testus ādas fibroblastos. Ārstēšana ietver diētu ar zemu metionīna saturu plus lielu piridoksīna devu (cistationīna sintetāzes kofaktoru) 100–500 mg iekšķīgi vienu reizi dienā. Tā kā aptuveni puse pacientu reaģē uz lielu piridoksīna devu vienu pašu, daži klīnicisti šiem pacientiem neierobežo metionīna lietošanu. Betaīns (trimetilglicīns), kas veicina remetilēšanu, var arī palīdzēt samazināt homocisteīna līmeni; deva ir 100–120 mg/kg iekšķīgi divas reizes dienā. Tiek ievadīta arī folskābe 500–1000 mcg vienu reizi dienā. Intelektuālā attīstība ir normāla vai gandrīz normāla, ja ārstēšana tiek uzsākta agri.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Citas homocistinūrijas formas

Dažādi remetilēšanas procesa defekti var izraisīt homocistinūriju. Defekti ietver metionīna sintāzes (MS) un MC reduktāzes (MCP) deficītu, nepietiekamu metilkobalamīna un adenozilkobalamīna uzņemšanu, kā arī metilēntetrahidrofolāta reduktāzes (MTHFR, kas ir nepieciešama 5-metilēntetrahidrofolāta veidošanai, kas ir nepieciešams metionīna sintāzes darbībai) deficītu. Tā kā metionīna līmenis šajās homocistinūrijas formās nav paaugstināts, tās netiek atklātas ar jaundzimušo skrīningu.

Simptomi ir līdzīgi citu homocistinūrijas formu simptomiem. Turklāt MS un MCP deficīts ir saistīts ar neiroloģiskiem traucējumiem un megaloblastisku anēmiju. MTHFR deficīta klīniskās izpausmes ir dažādas, tostarp garīga atpalicība, psihoze, vājums, ataksija un spasticitāte.

MS un MSR deficīta diagnozi liek uzrādīt homocistinūrija un megaloblastiskā anēmija, un to apstiprina DNS tests. Kobalamīna defektu klātbūtnē tiek konstatēta starpreģionāla anēmija un metilmalonskābes acidēmija. MTHFR deficītu diagnosticē ar DNS testu.

Aizvietojošo terapiju veic ar 1 mg hidroksikobalamīna intramuskulāri vienu reizi dienā (pacientiem ar MS, MCP un kobalamīna defektu) un folskābi devās kā klasiskās homocistinūrijas gadījumā.

Cistationinūrija

Šo slimību izraisa cistationāzes deficīts, kas pārvērš cistationīnu par cistīnu. Cistationīna uzkrāšanās izraisa palielinātu tā izdalīšanos ar urīnu, bet klīnisku izpausmju nav.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfītu oksidāzes deficīts

Sulfītoksidāze cisteīna un metionīna noārdīšanās pēdējā posmā pārvērš sulfītu par sulfātu; tam nepieciešams kofaktors molibdēns. Gan enzīma, gan kofaktora deficīts izraisa līdzīgas klīniskās izpausmes; abi tiek mantoti autosomāli recesīvi. Smagākajās formās klīniskās izpausmes attīstās jaundzimušā periodā un ietver krampjus, hipotoniju un mioklonusu, kas progresē līdz agrīnai nāvei. Pacientiem ar vieglākām formām var attīstīties cerebrālajai triekai līdzīgas klīniskās izpausmes, un viņiem var būt horeiformas kustības. Diagnozi liecina paaugstināts sulfīta līmenis urīnā, un to apstiprina enzīmu līmeņa noteikšana fibroblastos un kofaktora līmeņa noteikšana aknu audos. Ārstēšana ir atbalstoša.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]