Melatonīna izmantošana vēža praksē

Melatonīns, kuņģa dziedzera hormons, ir spēcīgs antioksidants, imūnmodulējošs un detoksicējošs efekts. Pēdējo gadu desmitu pētījumi liecina, ka melatonīns ir raksturīgs daudzām onkostātiskām īpašībām. Melatonīns ir iesaistīts šūnu cikla modulācijā, apoptozes indukcijā, šūnu diferenciācijas stimulācijā, metastāzu nomākumā. Hormoniem marķējums nomācošā pret telomerase aktivitāti, transportēšanai linolskābes, prekursors metabolīts 1,3-mitogēno gidroksioktadekadienovoy acid audzēja augšanas faktoru ražošanu. Melatonīna inhibējošo iedarbību uz audzēja angiogēniju ietekmē endotēlija asinsvadu izaugsmes faktora izpausmes nomākums, kas ir visaktīvākais angiogēniskais faktors. Tiek uzskatīts, ka MLT inhibīcijas un hormonu atkarīgo audzēju augšanas ierosinātāju un augšanu samazina estrogēnu receptoru un aromatāzes aktivitātes ekspresijas pazemināšanās. Lielāka aktivitāte dabiskā killer šūnas, kas uzlabo imunoloģisko uzraudzību, un stimulējot citokīnu veidošanās (IL-2, IL-6, IL-12, JA-y) ir arī skaidri iesaistīta darbībā hormona onkostaticheskoe. Klīniskie pētījumi liecina par pretvēža ārstēšanas blakusparādību samazināšanu un izdzīvošanas uzlabošanos ar melatonīnu vēža slimniekiem. Šī pārskata mērķis bija analizēt melatonīna lietošanas pieredzi vēža slimniekiem, kuri saņēma radiāciju, ķīmijterapiju vai paliatīvo un atbalstošu ārstēšanu.

Melatonīns un staru terapija

Ir labi zināms, ka lielākā daļa cilvēku audzēju slikti oksidēto dēļ ierobežojumiem asinsrite un difūzija stāšanās audzējiem, nozīmīgu strukturālo un funkcionālo traucējumu mikrocirkulācijas un Intratumorālas anēmijas vēža slimniekiem. Anēmija var attīstīties gan pēc onkoloģiskā procesa, gan ķīmijas un staru terapijas ietekmes. Viņi atzīmē, ka ir svarīgi novērst anēmiju vēža slimniekiem radiācijas terapijas laikā. Anēmija, kas nozīmē hipoksiju noved pie samazināšanos vispārējā un dzīvildze bez slimības un ierobežojumu Lokāli-reģionālo kontroles dažādu audzēju, jo tas var samazināt jutību audzēja šūnu staru un ķīmijterapijas. Melatonīnam var būt labvēlīga ietekme pacientiem ar anēmiju. Normalizācijas darbība zemu devu melatonīna līmenī sarkano asins šūnu novērota veseliem cilvēkiem, ar skaita eritrocītu Visstraujāk pieauga tika atrasts pārbaudītais sākot ar vismazāko to saturu. Turklāt melatonīnam ir antiserotonīģisks efekts, kas izpaužas kā ierobežota serotonīna asins plūsmas nomākšana. Tas var novest pie paaugstinātas asins plūsmas un kompromitētas mikrocirkulācijas atjaunošanās audzēja mikro vidē. Lai uzlabotu asinsrites ar audzēju darbību ar melatonīna iedarbību, vajadzētu palīdzēt pārvarēt radioresistāciju un palielināt audzēja šūnu izraisītu nāvi.

Melatonīna klīniskās izmantošanas pieredze radioterapijā ir ļoti ierobežota, un rezultāti ir neskaidri. Mūsu pētījumā lietošana melatonīna dienas deva 9 mg (3 mg 14:00 un 6 mg 30 minūtes pirms miega) traucēja starojuma izraisīta samazināšanos eritrocītu skaits, hemoglobīna līmenis atkal un samazināt absolūto un limfocītu skaits pacientiem ar vēzi dzemdes ķermeņa II-III pakāpes kuri saņēma standarta staru terapijas kursu. Pacientiem ar taisnās zarnas vēzi un kakla vēzi, kuri tiek apstaroti iegurņa zonu kopējā deva 50,4 Gy, izmantojot tikai melatonīna vai melatonīna kombinācijā ar citu čiekurveidīgs hormonu, 5-methoxytryptamine, kas nav būtiski ierobežo attīstību limfopēnijas.

Ir novērtēta arī melatonīna ietekme uz radioterapijas efektivitāti. Pētījumā P. Lissoni et al., Kurā tika iekļauti 30 pacienti ar multiformo glioblastomu vislabākie rezultāti bija pacientiem, kuri saņēma staru terapiju (60 Gy) kombinācijā ar melatonīna (20 mg / dienā), salīdzinot ar tiem, kas saņem tikai staru terapiju. Gada izdzīvošanas rādītājs ar melatonīnu bija 6/14, bet kontroles grupā tas bija 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulē pētniecības klīniskos izmēģinājumus otrais posms RTOG, kura mērķis bija salīdzināt ar kopējo smadzeņu frekveņču apstarošanas rezultātus kopējā deva 30 Gy (retrospektīvā kontrole) un vienlaikus apstarošanas ņemot melatonīnu pacientiem ar norobežotiem audzējiem vēža metastāzes uz smadzenēm. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu melatonīnu (20 mg dienā) no rīta vai vakarā. Nevienā no grupām izdzīvošanas rādītāji būtiski neatšķīrās no retrospektīvas kontroles. Vidējā dzīvildze grupās, kas saņēma melatonīnu no rīta un vakarā, bija attiecīgi 3,4 un 2,8 mēneši, bet kontrolē šis rādītājs bija 4,1 mēneši. Autori spekulējis, ka atšķirība no to rezultātus ar P. LISSONI datiem, var būt saistīts ar atšķirībām starp bioloģiskās īpašības, ko lieto melatonīna individuālās atšķirības absorbcijas par zāļu, kam zemu biopieejamību un nespēj izvēlētu devu, kas attaisno vajadzību izpētīt devu - efektu iekšķīgas melatonīnu.

Melatonīns un ķīmijterapija

Ķīmijterapija, izraisot imūnsupresīvu un citotoksiskās iedarbības ir negatīva ietekme uz fizioloģiskajām pretvēža aizsardzības mehānismus pacientiem, tas ir laiks, spriegums izraisa tās vai citas veselīgas orgānus un audus, degradē pacientu dzīves kvalitāti. Klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka melatonīna novērsts vai samazina attīstību ķīmijterapijas izraisītas trombocitopēnijas, kaulu smadzeņu nomākums, neiropātijas, kaheksija, Kardiotoksicitātes, stomatīts, nogurums].

Melatonīna izmantošana arī palīdz uzlabot audzēja reakciju un uzlabo izdzīvošanu pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju. Pozitīvā ietekme uz vienlaicīgu melatonīna (20 mg / dienā pie gulētiešanas) un citostatisku narkotiku irinotekānu (CPT-11) norādīja, pētījumā iekļaujot 30 pacientus ar metastātisku kolorektālu karcinomu ar slimības progresēšanas pēc apstrādes ar 5-fluoruracilu (5-FU). Pilnīga audzēja atbildes reakcija tika novērota kāda no pacientiem, bet daļēja atbildes reakcija tika novērota 2/16 pacientiem, kuri ārstēti ar CPT-11, kā arī 5/14 ārstētiem pacientiem ar CPT-11 un melatonīnu. Slimības stabilizācija tika novērota 5/16 pacientu, kas saņēma tikai CPT-11, un 7/14 pacientu, kuri saņēma papildu melatonīnu. Tādējādi, kontrole slimības pacientu terapijā, kas ir iestarpināta melatonīnu bija ievērojami lielāks nekā novērota tikai ārstēšanā CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05)].

Pēc P. LISSONI agrāk pētījums liecināja, ka pacientiem ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), kurš saņēma melatonīnu (20 mg dienā, vakarā), cisplatīna un etopozīds, stabilas darbības gada vērtība bija ievērojami augstāka salīdzinājumā ar rādītāja ārstētiem pacientiem tikai ķīmijterapija. Ar vairāk Nesenā pētījumā konstatēts, ka 6% pacientu šajā Nozoloģija saņem līdzīgu terapiju, sasniedza 5 gadu dzīvildze, bet grupā pacientiem, kas bija tikai ķīmijterapiju, izdzīvošanas līmenis nav pārsniedzis divus gadus.

Randomizētā pētījumā P. Lissoni rāda pozitīvu efektu vienlaicīgu lietošanu melatonīna (20 mg dienā) uz efektivitāti vairāku ķīmijterapijas kombinācijas, kas 250 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, kuriem ir slikta klīnisko stāvokli. Viena gada izdzīvošanas apjoms un audzēja regresijas objektivitātes lielums bija ievērojami lielāks pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju un melatonīnu, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.

Nesenā pētījumā, kurā piedalījās 150 pacienti ar metastātisku NSŠPV, ir pierādīts, ka pakāpe audzēja atbildes reakcija bija ievērojami lielāks pacientiem, kuri ārstēti ar cisplatīnu un gemcitabīnu kombinācijā ar melatonīna (20 mg / dienā, vakarā), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju ( 21/50 pret 24/100, p <0,001). Autori norādīja, ka pacienti, kurām garīgu ticību (garīgā ticība), vērtība objektīvai audzēja regresiju bija augstāks nekā pārējiem pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju un vienlaikus terapiju ar melatonīna (15/42 vs 6/8, p <0,01).

Randomizētā pētījumā, iesaistot 370 pacientus ar nesīkšūnu plaušu vēža un metastāžu audzēju kuņģa-zarnu traktā tika novērtēts efektu melatonīna (20 mg / dienā, per os, dienas vakarā) uz efektivitāti un toksicitātes vairākiem ķīmijterapijas kombinācijas. Pacienti ar NSCLC saņēma cisplatīnu un etoposīdu vai cisplatīnu un gemcitabīnu. Pacienti ar kolorektālo vēzi saņēma oksaliplatīnu un 5-FU, vai CPT-11, vai 5-FU un folātu (FC). Pacienti ar kuņģa vēzi saņēma cisplatīnu, epirubicīnu, 5-FU un FC vai 5-FU un FC. Kopējais audzēja regresiju un vērtību 2 gadu dzīvildze pacientiem ar blakusslimībām terapiju ar melatonīnu, bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kuri saņēma tikai kombinācijas ķīmijterapijas zālēm.

Pētījumā, kurā tika iekļauti 100 pacienti ar neoperējamu primāro primāro hepatocelulāru karcinomu, novēroja ārstēšanas rezultātu uzlabošanos ar melatonīnu. Pacientiem tika dota tikai transkatetra arteriālā ķīmijmembolija (TACHE) vai kombinēta ar melatonīnu. Vērtības 0,5; 1 un 2-gadu dzīvildze ārstētā grupā ar TACE, bija 82, 54 un 26%, attiecīgi, savukārt grupā, kas saņēma melatonīnu un TACE, šie rādītāji bija pieaudzis līdz 100, 68 un 40%, attiecīgi. Melatonīna gadījumā tika novērota palielināta audzēja rezektējamība. Divu pakāpju rezekcija tika veikta 14% (7/50) pacientu pēc TACHE kombinācijas ar melatonīnu un tikai 4% (2/50) pēc TACEC. Pacientiem, kuri ārstēti ar TACE un melatonīnu, tika atzīmēts līmeņa paaugstināšanos IL-2, norādot ieguldījumu imunostimulatora funkciju melatonīnu ir terapeitiskās atbildreakcijas šajā pacientu grupā pieaugumu.

Audzēja atbildes reakcijas palielināšanās tika novērota arī pacientiem ar metastātisku melanomu ar slimības progresēšanu pēc dakarbazīna un interferona-a lietošanas. Melatonīnu lietoja kombinācijā ar zemām IL-2 un cisplatīna devām. 31% (4/13) pacientu novērota objektīva audzēja atbildes reakcija. 5 slimniekiem tika novērota slimības stabilizācija.

Tādējādi melatonīna lietošana palīdz samazināt toksicitāti un palielina ķīmijterapijas režīmu efektivitāti pacientiem ar dažādām noskaņas vēža formām.

Melatonīns paliatīvai ārstēšanai

Pacientiem ar progresējošu vēzi raksturo multisimptomātiskie simptomi. Visbiežāk sastopamie simptomi ir sāpes, nogurums, vājums, anoreksija, sausums mutē, aizcietējums un svara zudums vairāk nekā 10%. Melatonīns, kas parāda tādas bioloģiskas aktivitātes kā pretvēža, anti-astēnu, trombopoētisku, var būt noderīga vēža pacientu paliatīvā ārstēšanā.

Pētījumā ar 1440 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, redzams, ka kaheksija biežums, astēniju, trombocitopēnija un limfocitopēniju ievērojami zemāks pacientiem, kuri ārstēti ar melatonīna (20 mg / dienā mutiski tumsā) un balstterapija nekā saņem tikai atbalstošu ārstēšanu .

Tiek uzskatīts, ka melatonīna pozitīvo efektu kaheksijā var ietekmēt tā iedarbība uz pro-inflammatory citokīnu līmeni, kas iesaistīts kaheksijas attīstībā. Pētījumā ar 100 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, tas liecina, ka vairāk nekā 10% svara zudums novērots daudz retāk pacientiem, kas saņem uzturošo terapiju kombinācijā ar melatonīnu, salīdzinot ar tiem, kas saņem tikai atbalstoša terapija. Audzēja nekrozes faktora saturs pacientiem, kuri saņēma melatonīnu, bija ievērojami zemāks (p <0,05).

Tiek uzskatīts, ka melatonīns, pat ja nav pretvēža iedarbības, var būt nozīmīgs ieguvums, uzlabojot vēža slimnieku miegu. Pacientiem ar krūts vēzi, kuri saņēma melatonīnu 4 mēnešus pēc pretvēža terapijas beigām, novēroja miega kvalitātes un ilguma uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem.

Pacientiem ar progresējošu vēzi nereaģē uz standarta pretvēža terapiju pirms, vai tiem, kas bija šī ārstēšana ir kontrindicēta lietošana melatonīns ir arī labvēlīga ietekme attiecībā uz audzēja atbildes reakcija un izdzīvošanu, par ko liecina ar randomizētos kontrolētos pētījumos rezultātiem.

Pētījumā ar 63 pacientiem ar metastātisku NSŠPV, progresē fona pirmās līnijas ķīmijterapiju (cisplatīna), ārstēšana ar melatonīna (10 mg / dienā mutiski 19:00) stabilizēja slimības un palielina gada dzīvildze, salīdzinot ar marķētas tikai laikā uzturēšanas terapija. Pacientiem, kuri saņēma melatonīnu, vispārējais stāvoklis uzlabojās.

Pacientiem ar nerezecējamu metastātisku cietu audzēju smadzeņu izmantošanu melatonīna (20 mg / dienā at 20:00) paceļ vienu gadu, bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar pacientiem, kas ārstēti ar steroīdiem un pretkrampju uzturošo terapiju.

Pozitīvi rezultāti tika iegūti ārstējot ar melatonīnu pacientiem ar progresējošu melanomu. Nelielā pētījumā, kurā piedalījās 30 pacienti ar melanomu, kas bija operācija metastāzēm uz reģionālajiem limfmezgliem, tad melatonīna ikdienas lietošanai (20 mg / dienā perorāli vakarā) izraisīja dzīvildzi bez slimības pieaugumu, salīdzinot ar kontroli.

Pacienti ar neārstējamas metastātiska audzējiem, kurā lietošana melatonīna izraisīja slimību kontroli, bija statistiski nozīmīgu samazinājumu par summu imūnsupresīvu normatīvo T šūnas, normalizēšanās kortizola ritmā, samazinātu sekrēciju asinsvadu endotēlija augšanas faktoru.

Ar melatonīnu kombinācijā ar IL-2 tika novērota ārstēšanas efektivitāte pacientiem ar progresējošu vēzi. Šādiem pacientiem, melatonīna pastiprināt imūnstimulējošā īpašības IL-2, palielinot skaitu T-limfocītu, NK-šūnu, SV25 + šūnu un eozinofīliem. Melatonīns ievērojami paaugstināja IL-2 izraisītu limfocitozi pacientiem ar metastātiskiem, stabiliem audzējiem. Ir arī ziņots, ka melatonīns spēj novērst morfīna negatīvo ietekmi uz IL-2 klīnisko efektivitāti. Pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, hroniski ārstēti ar morfīnu, izmantošana melatonīna palielinājās pretaudzēju iedarbību imūnterapiju, IL-2, būtiski palielinot 3 gadu izdzīvošanu pacientiem. Informācija tiek sniegta arī par melatonīna blakusparādību ierobežošanu, ko izraisa IL-2 lietošana. Pacientiem ar metastātisku nieru vēzi, kas saņem trīsdesmit trīs 5 dienu kursu IL-2 in devas 3 miljoniem SV / m2 dienā un MLT (10 mg / dienā perorāli at 20:00), būtiski samazina frekvenci hipotonijas, un smagas depresijas simptomiem, salīdzinot kad pacienti saņēma tikai IL-2. Pacienti ar parastiem stabiliem audzējiem ar persistējošu trombocitopēniju, kas 70% gadījumu saņēma IL-2 kopā ar melatonīnu, novēroja trombocītu skaita normalizēšanos. Tikai IL-2 ārstēšanā tika konstatēts trombocītu skaita samazināšanās, kas saistīta ar perifēro trombocītu iznīcināšanu, pateicoties makrofāgu sistēmas IL-2 aktivācijai.

Pacientiem ar lokāli progresējošu vai kopīgiem cietiem audzējiem (izņemot melanomu un nieru vēzi), salīdzinot ar ārstēšanu IL-2 rezultāti (3 miljonu SV / dienā 20:00, 6 dienas / nedēļā 4 nedēļas) un IL-2 kombinācijā ar melatonīnu (40 mg dienā ar 20:00, sākot 7 dienu pirms injicēšanas IL-2), uzrādīja augstāku objektīvu audzēja regresiju pacientiem, kas ārstēti ar IL-2 un melatonīna, salīdzinot ar tiem, kuri saņem tikai IL-2 (11/41 līdz 1 / 39, p <0,001). Tajā pašā pacientu grupā tika novērota lielāka ikgadējā dzīvildze (19/41 pret 6/39, p <0,05).

Palielinot gada izdzīvošanas terapija IL-2 (3 miljonus SV / dienā, 6 dienas / nedēļā 4 nedēļas) un melatonīna (40 mg / dienā), salīdzinot ar izdzīvošanu pacientiem, kas saņem tikai atbalstošu terapiju, tika novērota pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža, progresēja pēc ārstēšanas ar 5-FU un PK (9/25 pret 3/25, p <0,05).

Salīdzinot terapijas rezultātiem, kas ietvēra, interleikīna-2 (3 miljonus SV / dienā 4 nedēļas) un melatonīnu (40 mg / dienā), un uzturošo terapiju tika veikts 100 pacientiem ar norobežotu audzēju, kas standarta pretaudzēju ārstēšana tika kontrindicēt. Daļēja audzēja regresija novērota 9/52 (17%) pacientu, kuri saņēma imunoterapiju, nevis vienam pacientam, kas saņēma atbalstošu ārstēšanu. In IL-2 apstrādāts un melatonīna arī tika novērota augstāks gada izdzīvošanas (21/52 vs 5/48, p <0.005), un uzlabošanā, vispārējo stāvokli (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Uzlabots audzēja atbildes reakcija un palielinot 3 gadu dzīvildze ir iestatīts uz liela mēroga pētījumā, kurā piedalījās 846 pacienti ar metastātisku cietu audzēju (NSŠPV vai audzēju kuņģa-zarnu traktā) pēc nejaušības principa, lai saņemtu tikai uzturoša ārstēšana uzturoša ārstēšana un melatonīnu (20 mg / dienā perorāli vakara laiks) vai melatonīns un IL-2 (3 miljoni SV / dienā subkutāni, 5 dienas / nedēļā 4 nedēļas). Vislabākie rezultāti tika novēroti grupā, kas saņēma kopā ar terapijas terapijas melatonīnu un IL-2.

Mazo ne-randomizēto pētījumu rezultāti arī parādīja melatonīna efektivitāti kombinācijā ar IL-2 pacientiem ar cietām, hematoloģiskām un endokrīnām ļaundabīgām slimībām.

Melatonīna pozitīvo ietekmi vēža slimniekiem, kuri saņēma ķīmijas, radioaktīvo, palīgvielu vai paliatīvo terapiju, apstiprina metaanalīzes rezultāti.

Tādējādi melatonīna terapijas efektivitātes 21 klīniskās izpētes metaanalīze pacientiem ar stabiliem audzējiem liecināja par gada mirstības relatīvā riska samazināšanos vidēji par 37%. Ietekmes uzlabošanās tika novērota attiecībā uz pilnīgu un daļēju audzēju atbildes reakciju, kā arī slimības stabilizāciju. NR bija 2,33 (attiecīgi 95% ticamības intervāls (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) un 1,51 (1,08-2,12). Analīze ārstēšanas rezultātus, kur izmantošana melatonīna apvienojumā ar ķīmijterapiju, parādīja samazināšanos gada mirstība (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) un palielināt skaitu pilnīgu un daļēju atbildes reakciju un stabilu slimību. Ģeneralizētie PR bija attiecīgi 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) un 1,15 (1,00-1,33).

Vispārinot devis pozitīvus rezultātus, izmantojot kā melatonīns, kopā ar IL-2 praksē, ārstējot vēža slimniekiem, ir nepieciešams atzīmēt, ka ir svarīgi turpināt studiju neiroendokrīni un imūnsistēmas traucējumiem ir iesaistīti kontrolē audzēja augšanu, lai izstrādātu jaunu kombinētā stratēģijām, izmantojot šādu daudzfunkcionāli savienojums kā melatonīns, kā arī citi pineal hormoni, kuru bioloģiskā aktivitāte ir izpētīta daudz mazāk.

Cand. Medus P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Medus N.E. Prokhach, Cand. Biol. Zinātnes IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Melatonīna pielietojums onkoloģijas praksē // Starptautiskais medicīnas žurnāls - №3 - 2012