Kā tiek ārstēta akūta mieloblastiskā leikēmija?

Akūtas mieloleikozes ārstēšanas vispārējā stratēģija

Mūsdienu hematoloģijā leikēmijas terapija, tostarp akūta mieloblastiska leikēmija, jāveic specializētās slimnīcās saskaņā ar stingrām programmām. Programma (protokols) ietver diagnostikai nepieciešamo pētījumu sarakstu un stingru to veikšanas grafiku. Pēc diagnostikas posma pabeigšanas pacients saņem šajā protokolā paredzēto ārstēšanu, stingri ievērojot terapijas elementu laiku un secību. Pašlaik pasaulē ir vairākas vadošās pētniecības grupas, kas daudzcentru pētījumos analizē akūtas mieloblastiskas leikēmijas diagnostiku un ārstēšanu bērniem. Tās ir amerikāņu pētniecības grupas CCG (Bērnu vēža grupa) un POG (Pediatrijas onkoloģijas grupa), angļu grupa MRC (Medicīnas pētījumu padome), vācu grupa BFM (Berlīne-Frankfurte-Minstere), japāņu CCLG (Bērnu vēža un leikēmijas pētījumu grupa), franču LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), itāļu AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) un citas. Viņu pētījumu rezultāti ir galvenie mūsdienu zināšanu avoti par akūtas mieloleikozes diagnostiku, prognozēšanu un ārstēšanu bērniem.

Ārstēšanas galvenais mērķis ir leikēmijas klona iznīcināšana ar sekojošu normālas hematopoēzes atjaunošanu.

Pirmais posms ir remisijas indukcija. Prognozes noteikšanai ir svarīgi novērtēt jutību pret terapiju pēc indukcijas kursa. Galīgais novērtējums saskaņā ar lielāko daļu protokolu tiek veikts pēc diviem ārstēšanas kursiem.

Pēcremisijas terapijai jāsastāv no vismaz trim blokiem. Tā var būt tikai ķīmijterapija vai ķīmijterapija, kam seko autologa vai allogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Dažas terapeitiskās shēmas ietver uzturošo terapiju. Svarīgs elements ir CNS bojājumu profilakse un ārstēšana, intratekāli ievadot citostatiskus līdzekļus, sistēmisku lielu devu terapiju un dažreiz galvaskausa apstarošanu. Galvenās zāles intratekālai terapijai akūtas mieloleikozes gadījumā ir citozīna arabinozīds; dažos protokolos papildus tiek lietots prednizolons un metotreksāts.

Mūsdienu akūtas mieloleikozes terapijai jābūt diferencētai, t. i., atšķirīgai pēc intensitātes (un līdz ar to arī toksicitātes) atkarībā no riska grupas. Turklāt ārstēšanai jābūt pēc iespējas specifiskākai.

Indukcijas terapija

Akūtas mieloleikozes citotoksiskā terapija izraisa pārejošu, bet smagu mielosupresiju ar augstu infekciju un hemorāģisku komplikāciju risku. Akūtas mieloleikozes ārstēšanā efektīvo citostatisko zāļu spektrs ir diezgan mazs. Pamata zāles ir citozīna arabinozīds, antraciklīni (daunorubicīns, mitoksantrons, idarubicīns), etopozīds, tioguanīns.

Klasiski akūtas mieloleikozes remisijas indukcija tiek veikta ar septiņu dienu kursu. Visu 7 dienu laikā pacients saņem citozīna-arabinozīdu devā 100-200 mg/(m2 ^x dienā), kas tiek kombinēts ar daunorubicīnu devā 45-60 mg/(m2 ^x dienā) trīs dienas. Lielākā daļa protokolu ir balstīti uz šo klasisko "7 + 3" shēmu, kurai var pievienot tioguanīnu, etopozīdu vai citas zāles. Izmantojot šādas terapeitiskās shēmas, remisija tiek sasniegta 90% pacientu.

1989.–1993. gadā CCG veica pētījumu, kurā piedalījās 589 bērni ar akūtu mieloleikozi. Pētījums parādīja indukcijas priekšrocības intensīvajā laika režīmā. Šīs shēmas būtība ir tāda, ka pacienti saņem indukcijas terapiju, kas sastāv no diviem identiskiem 4 dienu kursiem ar 6 dienu intervālu. Katrs ārstēšanas kurss ietver citozīna arabinozīdu, daunorubicīnu, etopozīdu un tioguanīnu. Nepieciešamība atkārtot ārstēšanas kursu stingri ar fiksētu intervālu neatkarīgi no hematopoēzes rādītājiem ir saistīta ar faktu, ka leikēmijas šūnas, kas pirmā kursa laikā atradās ārpus mitotiskās fāzes, tajā nonāks līdz otrā kursa sākumam un tiks pakļautas ķīmijterapijas zāļu citotoksiskajai iedarbībai. Intensīvā laika režīma priekšrocība ir ticams EFSc pieaugums par 27 % pacientiem, kuri saņēma to pašu terapiju standarta režīmā, līdz 42 %. CCG tagad ir publicējusi datus no pilotpētījuma par intensīvu indukcijas terapiju, izmantojot idarubicīnu, kas parāda šo zāļu priekšrocības indukcijas terapijā bērniem.

AML-9 pētījumā (1986) MRC grupā tika novērotas ilgstošas indukcijas terapijas priekšrocības (5 dienu indukcija ar daunorubicīnu, citozīna arabinozīdu un tioguanīnu tika salīdzināta ar 10 dienu indukciju). Neskatoties uz augstāku mirstības līmeni toksicitātes dēļ (21 pret 16%), remisijas sasniegšanas rādītājs ilgstošas terapijas grupā bija augstāks. Nākamajā šīs grupas pētījumā - AML-10 - tika iekļauts 341 bērns. Indukcijas terapija AML-10 grupā balstījās uz citozīna arabinozīda un daunorubicīna standarta devām, pievienojot T-zāli - etopozīdu vai tioguanīnu atkarībā no randomizācijas grupas. Indukcija AML-12 grupā (pētījumā tika iekļauti 529 bērni) sastāvēja no ADE (citozīna arabinozīds + daunorubicīns + etopozīds) shēmas, bet otrā randomizācijas grupā - AME (citozīna arabinozīds + mitoksantrons + etopozīds) shēmas. Abos pētījumos remisija bija 92%, nāves gadījumi indukcijas un rezistentas akūtas mieloleikozes gadījumā bija 4%. Remisijas rādītājs abās AML-12 protokola grupās (ADE un AME) bija praktiski identisks - 90 un 92%. 20. gs. 90. gadu sākumā dzīvildze bez slimības progresēšanas akūtas mieloleikozes gadījumā palielinājās no 30 līdz 50%; kopš 1995. gada (AML-12 protokols) šis rādītājs ir 66%.

Indukcija saskaņā ar LAME pētījuma grupas protokolu sastāv no citozīna arabinozīda un mitoksantrona standarta devām (kopējā deva 60 mg/m2 ⁾, remisija tika sasniegta 90% pacientu.

Krievijā vispazīstamākie ir BFM grupas protokoli. Līdz 1993. gadam indukcijas terapija sastāvēja no ADE (citozīna arabinozīds + daunorubicīns + etopozīds) kursa. Saskaņā ar AML-BFM-93 protokolu (pētījumā iekļauts 471 bērns) indukcijas terapija vienā randomizācijas grupā bija vienāda - ADE, otrā grupā tā sastāvēja no citozīna arabinozīda, etopozīda un idarubicīna. Remisijas sasniegšanas līmenis visiem pacientiem bija 82,2%. Tika pierādīts, ka idarubicīna ieviešana ievērojami palielināja blastu samazināšanos pacientiem līdz 15. dienai no indukcijas terapijas sākuma, taču tas neietekmēja remisijas sasniegšanas biežumu un DFS, kas šajās grupās bija līdzīgi.

Pēcindukcijas terapija

Lielākā daļa pēcremisijas terapijas protokolu ietver divus vai vairākus citostatisko līdzekļu kursus. Parasti vismaz viens poliķīmijterapijas kurss ir balstīts uz lielām citozīna arabinozīda devām (1–3 g/m2 vienā ievadīšanas ^reizē ). Papildu zāles ir etopozīds un/vai antraciklīni (idarubicīns vai mitoksantrons).

Visveiksmīgākie protokoli ietver trīs ķīmijterapijas blokus pēc remisijas, no kuriem daži tiek ievadīti intensīvā laika režīmā un/vai izmantojot lielas citozīna arabinozīda devas.

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija

Mūsdienu akūtas mieloblastiskās leikēmijas terapija ietver hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (HSCT) noteiktām pacientu kategorijām. Ir divi principiāli atšķirīgi transplantācijas veidi - allogēna un autologa.

Allogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija ir efektīva, bet ļoti toksiska antileikēmijas terapijas metode. Alo-HSCT antileikēmisko efektu nodrošina kondicionēšana ar ablatīvo ķīmijterapiju un "transplantāta pret leikēmiju" imunoloģisko efektu - "transplantāta pret saimnieka" sindroma pretējo pusi. Kopš 1990. gada ārstēšanas rezultātu uzlabošanās ir novērota bērniem, kuri saņēma standarta remisijas indukciju, kuras pamatā bija citozīna arabinozīda un antraciklīnu lietošana, konsolidācijas terapija un, radniecīga HLA identiska donora klātbūtnē, allogēna HSCT. Allogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija ir visefektīvākā recidīvu profilakses metode, tomēr akūtas mieloleikozes pirmās remisijas laikā tā ir indicēta tikai augsta riska pacientiem.

Salīdzinot ar allogēnu transplantāciju, autologas transplantācijas loma recidīvu novēršanā nav tik acīmredzama.

Akūtas promielocītu leikēmijas terapija

M variants, saskaņā ar EAB, ir īpašs akūtas mieloīdas leikēmijas veids. Tas ir reģistrēts visos pasaules reģionos, bet dažos tas ievērojami dominē. Starp visiem akūtas mieloblastiskās leikēmijas gadījumiem ASV un Eiropā akūta promielocitāra leikēmija veido 10–15%, savukārt Ķīnā – aptuveni trešdaļu, bet Latīņamerikas iedzīvotāju vidū – līdz 46%. Galvenā saikne akūtas promielocitāras leikēmijas patogenezē un diagnostiskajā pazīmē ir translokācija t (15; 17) (q22; ql2) ar himēriskā gēna PML-RARa veidošanos. Klīniskajā ainā līdere ir koagulopātija (vienlīdz iespējama DIC un hiperfibrinolīze), kas var pasliktināties ķīmijterapijas fonā, veidojot augstu mirstības līmeni no hemorāģiskā sindroma ārstēšanas sākumā (20%). Nevēlami prognostiskie faktori ir sākotnēja leikocitoze (leikocītu skaits pārsniedz 10x109 ^/ l) un CD56 ekspresija uz leikēmijas promielocītiem.

Pēdējo 20 gadu laikā akūtas promielocitāras leikēmijas pacientu prognoze ir mainījusies no "ļoti iespējama letāla" uz "ļoti iespējama atveseļošanās". Vislielāko ieguldījumu šajās pārmaiņās deva all-trans-retīnskābes (ATRA) ieviešana terapijā. ATRA ir patognomoniska diferenciācijas viela, kas nomāc PML-RARα transkripciju, pārtrauc leikēmijas ceļu un ierosina atipisku promielocītu nobriešanu par granulocītiem in vivo un in vitro. ATRA lietošana indukcijā ļauj sasniegt remisiju 80-90% pacientu ar de novo akūtu promielocitāru leikēmiju. ATRA novērš koagulopātijas izpausmes un neizraisa hematopoētisku aplaziju, kas samazina asiņošanas un sepses iespējamību ārstēšanas sākumposmā. ATRA standarta deva ir 45 mg/(m2 ^x dienā). Ir pierādīta iespēja samazināt zāļu devu, nemainot efektivitāti.

Lielākā daļa pacientu panāk remisiju ar ATRA monoterapiju, bet bez papildu terapijas slimība gandrīz vienmēr atkārtojas pirmo sešu mēnešu laikā. Labākā stratēģija ir apvienot ATRA ar indukcijas ķīmijterapiju. Ir pierādīts, ka indukcija ar all-trans retīnskābi kombinācijā ar antraciklīniem, vairāki antraciklīnu bāzes konsolidācijas kursi un mazu devu uzturošā terapija ar vai bez ATRA nodrošina 75–85% EFS 5 gadu laikā pieaugušajiem. ATRA lietošana indukcijas terapijā vienlaikus ar ķīmijterapiju nodrošina augstāku dzīvildzi bez recidīva nekā secīga zāļu lietošana. Uzturošās terapijas lietošana arī samazina recidīva iespējamību, un antraciklīnu devas palielināšana indukcijas terapijā un ATRA devas palielināšana konsolidācijas terapijā var uzlabot augsta riska pacientu ārstēšanas rezultātus.

Pētījumu rezultāti par akūtas promielocītu leikēmijas ārstēšanas efektivitāti bērniem vēl nav publicēti, tomēr slimības raksturs un terapijas principi visās vecuma grupās ir vienādi.

Kāda ir akūtas mieloleikozes prognoze?

Pašreizējā izpratne par akūtas mieloleikozes prognozi ir šāda: "labas prognozes" grupā 5 gadu izdzīvošanas varbūtība ir 70% vai vairāk, recidīva varbūtība ir mazāka par 25%; "vidējas prognozes" grupā izdzīvošana ir 40-50%, recidīvs notiek 50% pacientu; "sliktas prognozes" kategorijai raksturīga augsta recidīva varbūtība (vairāk nekā 70%) un zema 5 gadu izdzīvošanas varbūtība - mazāka par 25%.