Kā tiek ārstēta akūta mieloblāzijas leikēmija?

Akūtās mielogēnās leikēmijas ārstēšanas vispārējā stratēģija

Mūsdienu hematoloģijā specializētās slimnīcās saskaņā ar stingrām programmām jāveic leikēmijas terapija, ieskaitot akūtu mieloblāzijas terapiju. Programmā (protokols) ir saraksts, kas nepieciešams diagnostikas pētījumiem un stingrs grafiks viņu rīcībai. Pēc pabeigšanas diagnostikas posms pacientam, kas saņem ārstēšanu ar šo paredzētā protokola, ar stingru ievērošanu nosacījumiem un procedūru, terapijas elementiem. Šobrīd pasaulē ir vairāki vadošie pētniecības grupas, kas analizē diagnosticēšanu un ārstēšanu akūtu mieloleikozi bērnu daudzcentru pētījumos. Šis ASV pētniecības grupām CCG (Bērnu Vēzis grupa) un POG (Pediatrijas Onkoloģija grupa), angļu grupa MRC (Medicīnas izpētes padome), Vācijas grupa BFM (Berlin-Frankfurte-Miinster), japāņu CCLG (Bērnu vēža un leikēmijas Study Group), franču LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), itāļu AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Paediatric), uc par savu pētījumu rezultātus -. Galvenie avoti pašreizējās zināšanas par diagnostikas, prognozes un ārstēšanas akūtu mieloleikozi bērniem.

Galvenais ārstēšanas mērķis ir leikozes klona iznīcināšana, pēc tam normalizējot hematopoēzi.

Pirmais posms ir atbrīvošanās izraisīšana. Prognozēšanai ir svarīgi novērtēt jutību pret terapiju pēc indukcijas kursa. Galīgais novērtējums saskaņā ar lielāko daļu protokolu tiek veikts pēc diviem ārstēšanas kursiem.

Postremista terapija sastāv no vismaz trīs blokiem. To var veikt tikai ķīmijterapijā vai ķīmijterapijā, kam seko autologā vai alogēna asinsrades cilmes šūnu transplantācija. Daži terapeitiskie režīmi ietver uzturlīdzekļu terapiju. Svarīgs elements ir CNS bojājumu novēršana un ārstēšana ar citotoksisku zāļu intratekālas ievadīšanas palīdzību, sistēmiski lielu devu terapija un reizēm galvaskausa apstarošana. Galvenais intratekālas terapijas līdzeklis ar akūtu mieloblāzijas leikēmiju ir citozīns arabinozē, dažos protokolos papildus tiek lietots prednizolons un metotreksāts.

Modernā terapija ar akūtu mielogēnu leikēmiju jādiferencē, t.i. Atšķirīga intensitāte (un līdz ar to arī toksicitāte) atkarībā no riska grupas. Turklāt ārstēšanai jābūt pēc iespējas precīzākai.

Indukcijas terapija

Akūtas mieloblāzijas leikēmijas citotoksiskā terapija izraisa pārejošu, bet smagu mielosupresiju ar augstu infekciju un hemorāģisko komplikāciju risku. Citotoksisko zāļu spektrs, kas iedarbojas uz akūtu mieloblāzijas leikēmiju, ir diezgan mazs. Galvenie medikamenti ir citozīns-arabinozīds, antraciklīni (daunorubicīns, mitoksantrons, idarubicīns), etoposīds, tioguanīns.

Klasiski akūtas mieloblāzijas leikēmijas remisijas indukciju ievada septiņu dienu kursā. Visu 7 dienu laikā, pacients saņem citozīns arabinozīds devu 100-200 mg / (m ² hsut), kas trīs dienas apvienojumā ar daunorubicīna devā 45-60 mg / (m ² hsut). Lielākā daļa protokolu ir balstīti uz šo klasisko "7 + 3" shēmu, pie kuras var pievienot tioguanīnu, etoposīdu vai citas zāles. Šādu terapeitisku shēmu pielietojumā atbrīvojums tiek sasniegts 90% pacientu.

1989.-1993. Gadā CCG grupa veica pētījumu par 589 bērniem ar akūtu mieloblāzijas leikēmiju. Pētījums parādīja indukcijas priekšrocību intensīvā laika režīmā. Šā režīma būtība ir tāda, ka pacienti saņem indukcijas terapiju, kas sastāv no diviem identiskiem 4 dienu kursiem ar 6 dienu intervālu. Katrs ārstēšanas veids ietver citozīnu-arabinozi, daunorubicīnu, etoposīdu un tioguanīnu. Nepieciešamība stingri atkārtošanās ārstēšanas ar fiksētu intervālu, neatkarīgi no tā, hemopoiesis parametriem, sakarā ar to, ka leikemicheskie šūnas, kas bija pirmajā kursā ir mitotiskais posms stāsies to laiku otrajā kursā un iziet citotoksiska ietekme ķīmijterapijas līdzekļiem. Intensīvā laika priekšrocība ievērojamā EFSc palielināšanā bija 27% pacientiem, kuri saņēma tādu pašu terapiju standarta shēmā, līdz pat 42%. Pašlaik CCG grupa ir publicējusi datus par izmēģinājuma pētījumu intensīvu indukcijas laika ar idarubicin, parāda ieguvumus no šīs narkotikas indukcijas terapijai bērniem.

Grupa MRC AML-9 pētījums (1986) parādīja priekšrocības ilgstošā indukcijas terapijā (5 dienu indukcijas ar daunorubicīna un citozīna arabinozīds tioguanīnu salīdzinājumā ar 10 dienu). Neskatoties uz augstāka līmeņa toksicitātes mirstības (21 pret 16%), līmenis remisijas bija lielāka ilgstošas ārstēšanas. Nākamais šīs grupas pētījums - AML-10 - ietvēra 341 bērnu. Indukcijas terapija AML-10 tika balstīta uz standarta devu citozīns arabinozīds un daunorubicīna formulēšanai ar papildus Treg - etopozīds vai tioguanīnu, atkarībā no nejaušināšanas grupā. Indukcijas ar AML-12 (pētījumā iekļautas 529 bērni) sastāvēja no ADE ķēdes (citozīna arabinozīds, daunorubicīna + etoposìda) citā grupā randomizācijas - shēma AME (+ citozīna arabinozīds, mitoksantronu, etopozīdua +). Atbrīvošana abos pētījumos bija 92%, un indukcija nāves izturīgs akūtas mieloleikozes - 4%. Remisijas ātrums abās nozarēs AML-12 protokols (ADE un AME) bija gandrīz identisks - 90 un 92%. Jo sākumā 1990, kad DFS akūta mieloleikoze palielināts no 30 līdz 50%; Kopš 1995. Gada (AML-12 protokols) šī rādītājs ir 66%.

Indikācija saskaņā ar LAME pētījumu grupas protokolu sastāv no citozīna arabinozes un mitoksantrona (kopējā deva 60 mg / m ² ) standarta devām, 90% pacientu tiek atbrīvota no remisijas.

Krievijā vispazīstamākie protokoli ir BFM grupa. Līdz 1993. Gadam indukcijas terapija sastāvēja no ADE kursa (citozīns-arabinozīds + daunorubicīns + etoposīds). Saskaņā ar protokolu AML-BFM-93 (Study 471 ietver bērns), indukcijas terapija grupā ir tāds pats randomizācijas - ADE, citā grupā - sastāv no citozīna arabinozīds, idarubicin un etopozīda. Remisijas sasniegšanas līmenis visiem pacientiem bija 82,2%. Ir pierādīts, ka administrācija idarubicin ievērojami palielināja samazināt sprādzieni no pacientiem līdz 15. Dienai, no sākuma indukcijas terapiju, bet tas neietekmēja biežumu remisijas dosgizheniya un DFS, kas šajās grupās bija līdzīgs.

Pēcindukcijas terapija

Lielākā daļa protokolu par pēcapstrādes terapijas kvalitāti ietver divus vai vairākus citostātikas kursus. Parasti vismaz viens polikemoterapijas kurss balstās uz lielām citozīna-arabinozes devām (1-3 g / m ² vienā ievadīšanā). Papildu zāles ir etoposīds un / vai antraciklīni (idarubicīns vai mitoksantrons).

Visveiksmīgākie protokoli ir trīs pēcrezīvie ķīmijterapijas bloki, no kuriem daži tiek veikti intensīvi un / vai lietojot lielas citozīna-arabinozes devas.

Hematopoētiskā cilmes šūnu transplantācija

Modernā terapija akūtas mieloblāzijas leikēmijas gadījumā paredz noteiktu hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (TSCC) noteiktām pacientu kategorijām. Ir divi fundamentāli dažādi transplantācijas veidi - alogēni un autologi.

Hematopoētisko cilmes šūnu alogēna transplantācija ir efektīva, bet ļoti toksiska pretleukēmiskās terapijas metode. Antileikemichesky efekts of allo-kondicionēšanas TTSK nodrošināts ar ablatīvā ķīmijterapijas un imunoloģisko iedarbību "transplantāts-pret-leikēmijas" - otra puse "transplantāts pret saimnieku slimības" sindroms. Kopš 1990, tika konstatēts, uzlabojot terapijas rezultātus bērniem dots attiecīgs standarta indukcijas remisijas, pamatojoties uz izmantošanu citozīna arabinozīds un antraciklīniem, un konsolidētās ārstēšanai, klātbūtnē saistīta HLA-identisks monoklonālā HSCT. Alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācija - visefektīvākā metode, recidīvu profilaksei, bet pirmās remisijas akūtas mieloleikozes, tas tiek parādīts tikai augsta riska pacientiem.

Salīdzinot ar alogēnu, autologās transplantācijas loma recidīvu profilaksē nav tik acīmredzama.

Akūtas promielocītu leikēmijas terapija

Opcija M, saskaņā ar EAB - īpaša veida akūta mieloze leikēmija. Tas ir reģistrēts visos pasaules reģionos, bet dažos gadījumos tas ir ievērojami dominējošs. Starp visiem gadījumiem akūtu mieloleikozi ASV un Eiropā, kas akūtu promielocitārajās leikēmijas veido 10-15%, bet Ķīnā - aptuveni vienu trešdaļu, un Latino iedzīvotāju vidū - līdz 46%. Galvenais saite patoģenēze un diagnostikas iezīme akūtas promielocitāras leikēmijas - translokācijas t (15; 17) (Q22; ql2), veidojot himērisko gēnu PML-Rara. Klīniskā aina liek koagulopātijas (tikpat ticama un hyperfibrinolysis ICE), kas var būt saasināja ķīmijterapijas laikā, radot augstu mirstības no hemorāģisko sindromu sākumā ārstēšanas (20%). Nevēlamās prognostiskie faktori, kas saistīti - sākotnējs leikocitoze (leikocītu skaits ir lielāks nekā 10x10 ⁹ / l) un CD56 ekspresiju uz leukemic promyelocytes.

Pēdējo 20 gadu laikā pacientiem ar akūto promielocītu leikēmiju prognoze ir mainījusies no "ar letālu iznākumu ar lielu varbūtību" līdz "lielai varbūtībai atjaunojoties". Vislielākais ieguldījums šajās pārmaiņās radās, ieviešot trans-retinoīskābes (ATRA) terapiju. ATRA - pathognomonic izdalīt līdzeklis, kas inhibē transkripciju PML-Rara, ceļa terminatora leikemogeneza un ierosināšanu nobriešanas anomālas promyelocytes uz granulocītu in vivo un in vitro. ATRA indukcijas izmantošana ļauj panākt remisiju 80-90% pacientu ar de novo akūtu akūtu promielocītu leikēmiju. ATRA novērš simptomus un cēloņus koagulopātiju aplāzija asinsradi, kas samazina iespēju asiņošanas un sepse, kas ir agrīnā ārstēšanas periodā. ATRA standarta deva ir 45 mg / (m ² xut). Parādīta iespēja samazināt zāļu devu, nemainot efektivitāti.

Lielākajai daļai pacientu, lai panāktu remisiju, pietiek ar ATRA lietošanu monoterapijā, bet bez papildu terapijas slimība gandrīz vienmēr atkārtojas pirmajā pusgadā. Vislabākā stratēģija ir apvienot ATRA ar indukcijas ķīmijterapiju. Ir pierādīts, ka indukcijas izmantot all-trans retīnskābes kombinācijā ar antraciklīniem vairākus kursus, pamatojoties uz konsolidāciju antraciklīnu un zemas devas uzturošā terapija ar vai bez atra pa nodrošina 75-85% EFS pēc 5 gadiem pieaugušajiem. ATRA indukcijas lietošana kopā ar ķīmijterapiju nodrošina lielāku dzīvildzi bez slimībām nekā pastāvīgu zāļu lietošanu. Par uzturēšanas terapijas izmantošana arī samazina iespējamību recidīva un palielināt devu antraciklīnu terapija indukcijas un apvienošana atra varētu uzlabot rezultātus pacientiem riskam.

Akūtas promielocītu leikozes ārstēšanas efektivitātes pētījumi bērniem līdz šim nav publicēti, bet slimības veids un terapijas principi visās vecuma grupās ir vienādi.

Kāda prognoze ir akūta mieloblāzijas leikēmija?

Pašreizējās idejas par akūtas mieloblāzijas leikēmijas prognozēm izceļas šādi: "labas prognozes" grupā 5 gadus ilga izdzīvošanas iespēja ir 70% vai vairāk, recidīva varbūtība ir mazāka par 25%; "vidējā prognoze" grupā izdzīvošanas rādītājs ir 40-50%, recidīvs rodas 50% pacientu; kategorijai "slikta prognoze" raksturo liela recidīva varbūtība (vairāk nekā 70%) un zema varbūtība, ka 5 gadu izdzīvošanas līmenis ir mazāks par 25%.