Imūnsupresīvā terapija transplantācijā

Imūnsupresanti nomāc transplantāta atgrūšanu un primāro atbildes reakciju uz pašu transplantāciju. Tomēr tie nomāc visu veidu imūnās atbildes un spēlē lomu daudzu pēctransplantācijas komplikāciju attīstībā, tostarp nāvē no smagām infekcijām. Izņemot gadījumus, kad tiek izmantoti HLA identiski transplantāti, imūnsupresanti tiek lietoti ilgstoši pēc transplantācijas, bet sākotnējās lielās devas var samazināt dažu nedēļu laikā pēc procedūras, un pēc tam mazas devas var ievadīt bezgalīgi, ja vien nerodas transplantāta atgrūšana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glikokortikoīdi

Transplantācijas laikā parasti ievada lielas devas, pēc tam pakāpeniski samazinot līdz uzturošajai devai, ko ievada bezgalīgi. Dažus mēnešus pēc transplantācijas glikokortikoīdus var ievadīt katru otro dienu; tas palīdz novērst augšanas atpalicību bērniem. Ja pastāv atgrūšanas risks, pacientam atkal ievada lielas devas.

Kalcineurīna inhibitori

Šīs zāles (ciklosporīns, takrolīms) bloķē transkripcijas procesu T-limfocītos, kas ir atbildīgi par citokīnu ražošanu, kā rezultātā selektīvi tiek nomākta T-limfocītu proliferācija un aktivācija.

Ciklosporīnu visbiežāk lieto sirds un plaušu transplantācijas gadījumos. To var lietot atsevišķi, bet parasti lieto kombinācijā ar citām zālēm (azatioprīnu, prednizolonu), kas ļauj to ievadīt mazākās, mazāk toksiskās devās. Sākotnējā deva tiek samazināta līdz uzturošajai devai drīz pēc transplantācijas. Šīs zāles metabolizē citohroms P-450 3A enzīms, un to līmeni asinīs ietekmē daudzas citas zāles. Nefrotoksicitāte ir visnopietnākā blakusparādība; ciklosporīns izraisa aferento (preglomerulāro) arteriolu vazokonstrikciju, kas noved pie glomerulu bojājumiem, nekoriģējamas glomerulu hipoperfūzijas un de facto hroniskas nieru mazspējas. Pacientiem, kuri saņem lielas ciklosporīna devas vai ciklosporīna kombinācijas ar citiem imūnsupresantiem, kuru mērķis ir T limfocīti, ir ziņots par B šūnu limfomām un poliklonāliem B šūnu limfoproliferatīviem traucējumiem, kas, iespējams, ir saistīti ar Epšteina-Barra vīrusu. Citas blakusparādības ir hepatotoksicitāte, refraktāra hipertensija, citu audzēju sastopamības palielināšanās un mazāk nopietnas blakusparādības (smaganu hipertrofija, hirsutisms). Ciklosporīna līmenis serumā nekorelē ar efektivitāti vai toksicitāti.

Takrolīmu visbiežāk lieto nieru, aknu, aizkuņģa dziedzera un zarnu transplantācijas gadījumos. Ārstēšanu ar takrolimu var uzsākt transplantācijas laikā vai dažu dienu laikā pēc tās. Deva jāpielāgo, pamatojoties uz tā līmeni asinīs, ko var ietekmēt mijiedarbība ar citām zālēm, piemēram, tām, kas ietekmē ciklosporīna līmeni. Takrolīms var būt noderīgs, ja ciklosporīns ir neefektīvs vai rodas nepanesamas blakusparādības. Takrolīma blakusparādības ir līdzīgas ciklosporīna blakusparādībām, izņemot to, ka takrolīms vairāk veicina diabēta attīstību; smaganu hipertrofija un hirsutisms ir retāk sastopami. Limfoproliferatīvi traucējumi, šķiet, ir biežāk sastopami pacientiem, kuri saņem takrolimu, pat vairākas nedēļas pēc transplantācijas. Ja tie rodas un nepieciešams kalcineirīna inhibitors, takrolima lietošana tiek pārtraukta un uzsākta ciklosporīna lietošana.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purīna metabolisma inhibitori

Šajā zāļu grupā ietilpst azatioprīns un mikofenolāta mofetils. Ārstēšanu ar azatioprīnu, antimetabolītu, parasti sāk transplantācijas laikā. Lielākā daļa pacientu to labi panes tik ilgi, cik nepieciešams. Visnopietnākās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums un retāk hepatīts. Azatioprīnu bieži lieto kombinācijā ar nelielām ciklosporīna devām.

Mikofenolāta mofetils (MMF), prekursors, kas metabolizējas par mikofenolskābi, atgriezeniski inhibē inozīna monofosfāta dehidrogenāzi, enzīmu guanīna nukleotīdu ceļā, kas ir limfocītu proliferācijas ātrumu ierobežojošā viela. MMF lieto kombinācijā ar ciklosporīnu un glikokortikoīdiem nieru, sirds un aknu transplantācijas gadījumos. Visbiežāk sastopamās blakusparādības ir leikopēnija, slikta dūša, vemšana un caureja.

Rapamicīni

Šīs zāles (sirolīms, everolims) bloķē galveno regulējošo kināzi limfocītos, kā rezultātā tiek apturēts šūnu cikls un nomākta limfocītu reakcija uz citokīnu stimulāciju.

Sirolimu parasti ordinē pacientiem, kuri lieto ciklosporīnu un glikokortikoīdus, un tas ir visnoderīgākais pacientiem ar nieru mazspēju. Blakusparādības ir hiperlipidēmija, traucēta brūču dzīšana, sarkano kaulu smadzeņu aktivitātes nomākšana ar leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Everolimu parasti izraksta, lai novērstu sirds transplantāta atgrūšanu; tā blakusparādības ir līdzīgas sirolima blakusparādībām.

Imūnsupresīvi imūnglobulīni

Šajā zāļu grupā ietilpst antilimfocītu globulīns (ALG) un antitimocītu globulīns (ATG), kas ir dzīvnieku antiseruma frakcijas, kas iegūtas, imunizējot tos attiecīgi ar cilvēka limfocītiem vai timocītiem. ALG un ATG nomāc šūnu imūnreakciju, lai gan humorālā imūnreakcija saglabājas. Šīs zāles lieto kopā ar citiem imūnsupresantiem, kas ļauj šīs zāles lietot mazākās, mazāk toksiskās devās. ALG un ATG lietošana palīdz kontrolēt akūtu atgrūšanu, palielinot transplantāta izdzīvošanas ātrumu; to lietošana transplantācijas laikā var samazināt atgrūšanas ātrumu un ļaut vēlāk ievadīt ciklosporīnu, kas samazina toksisko iedarbību uz organismu. Augsti attīrītu seruma frakciju lietošana ir ļāvusi ievērojami samazināt blakusparādību (piemēram, anafilakses, seruma slimības, glomerulonefrīta, ko izraisa antigēna-antivielu komplekss) biežumu.

Monoklonālās antivielas (mAb, mAd)

Anti-T-limfocītu monoklonālās antivielas rada augstākas anti-T-limfocītu antivielu koncentrācijas un mazāku citu seruma olbaltumvielu daudzumu nekā ALG un ATG. Pašlaik vienīgās klīniskajā praksē izmantotās peļu monoklonālās antivielas ir OKTZ. OKTZ kavē T-šūnu receptoru (TCR) saistīšanos ar antigēnu, kā rezultātā tiek nomākta imūnsistēmas darbība. OKTZ galvenokārt lieto akūtu atgrūšanas epizožu ārstēšanai; to var lietot arī transplantācijas laikā, lai samazinātu atgrūšanas biežumu vai nomāktu tās rašanos. Tomēr profilaktiskas lietošanas ieguvumi jāizvērtē salīdzinājumā ar iespējamām blakusparādībām, tostarp smagu citomegalovīrusa infekciju un neitralizējošu antivielu veidošanos; šīs blakusparādības tiek novērstas, ja OKTZ lieto faktisku atgrūšanas epizožu laikā. Pirmās lietošanas laikā OKTZ saistās ar TKP-CD3 kompleksu, aktivizējot šūnu un izraisot citokīnu izdalīšanos, kas izraisa drudzi, drebuļus, mialģiju, artralģiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju. Glikokortikoīdu, pretdrudža līdzekļu un antihistamīnu iepriekšēja lietošana var mazināt stāvokli. Reakcija uz pirmo ievadīšanu retāk ietver sāpes krūtīs, aizdusu un sēkšanu, iespējams, komplementa sistēmas aktivācijas dēļ. Atkārtota lietošana palielina Epšteina-Barra vīrusa izraisītu B šūnu limfoproliferatīvo traucējumu biežuma palielināšanos. Meningīts un hemolītiski urēmiskais sindroms ir retāk sastopami.

Anti-IL-2 receptoru monoklonālās antivielas kavē T šūnu proliferāciju, bloķējot IL-2, ko izdala aktivētie T limfocīti, iedarbību. Baziliksimabs un dakrizumabs, divas humanizētas anti-T (HAT) antivielas, arvien vairāk tiek izmantotas nieru, aknu un zarnu transplantātu akūtas atgrūšanas ārstēšanai; tās lieto arī kā papildinājumu imūnsupresīvai terapijai transplantācijas laikā. Blakusparādības ietver ziņojumus par anafilaksi, un atsevišķi pētījumi liecina, ka daklizumabs, lietojot to kopā ar ciklosporīnu, MMF un glikokortikoīdiem, var palielināt mirstību. Turklāt pētījumi ar anti-IL-2 receptoru antivielām ir ierobežoti, un nevar izslēgt paaugstinātu limfoproliferatīvo traucējumu risku.

Apstarošana

Transplantāta, lokalizētas recipienta audu daļas vai abu apstarošanu var izmantot, lai ārstētu nieru transplantāta atgrūšanas gadījumus, ja citas ārstēšanas metodes (glikokortikoīdi, ATG) ir neefektīvas. Pilnīga limfātiskās sistēmas apstarošana ir eksperimentāla, bet šķiet, ka tā droši nomāc šūnu imunitāti, galvenokārt stimulējot T-supresoru šūnas un, iespējams, vēlāk klonāli iznīcinot specifiskas antigēniem reaģējošas šūnas.

Nākotnes terapija

Pašlaik tiek izstrādātas metodes un zāles, kas inducē antigēnspecifisku transplantāta toleranci, nenomācot cita veida imūnreakciju. Daudzsološa ir divu stratēģiju īstenošana: T šūnu kostimulācijas ceļa blokāde, izmantojot citotoksisku T limfocītu saistīto antigēna 4 (CT1_A-4)-1g61 saplūšanas proteīnu; un himērisma (donora un recipienta imūnšūnu līdzāspastāvēšanas, kurā transplantētie audi tiek atpazīti kā paši) indukcija, izmantojot nemieloablatīvas pirmstransplantācijas ārstēšanas metodes (piemēram, ciklofosfamīdu, timijas apstarošanu, ATG, ciklosporīnu), lai īslaicīgi samazinātu T šūnu skaitu, donora HSC engraftāciju un sekojošu toleranci pret cieto orgānu transplantātiem no tā paša donora.