Imūnsupresīvā terapija transplantācijā

Imūnsupresanti nomāc transplantāta atgrūšanu un primāro reakciju uz pašu transplantātu. Tomēr tie nomāc visu imūnās atbildes reakciju veidus un veicina daudzu transplantācijas komplikāciju attīstību, tostarp nāvi no smagām infekcijām. Izņemot tos gadījumus, kad izmanto HLA-identisks transplantāciju, imūnās sistēmas darbību, tiek izmantota ilgu laiku pēc transplantācijas, bet sākotnējā augstu devu var samazināt dažu nedēļu laikā pēc procedūras, un pēc tam mazākām devām var ievadīt bezgalīgi, ja vien nav noraidīšanas draudu transplantācija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glikokortikoīdi

Transplantācijas laikā parasti tiek nozīmētas lielas devas, tad devu pakāpeniski samazina līdz patstāvīgai devai, ko lieto bezgalīgi ilgi. Dažus mēnešus pēc transplantācijas jūs varat pāriet uz glikokortikoīdu lietošanas režīmu katru otro dienu; Šāda shēma palīdz novērst augšanas traucējumus bērniem. Ja rodas atgrūšanas draudi, pacientam atkal tiek piešķirtas lielas devas.

Kalcineurin inhibitori

Šīs zāles (ciklosporīns, takrolims) bloks T-limfocītu transkripcijas procesā, kas atbild par citokīnu, tādējādi rezultāti ir selektīvi inhibē proliferāciju un aktivizēšanu T-limfocītu.

Ciklosporīnu visbiežāk izmanto sirds un plaušu transplantācijai. To var ievadīt atsevišķi, bet parasti lieto kopā ar citām zālēm (azatioprīnu, prednizonu), kas ļauj pārvaldīt to apakšējos, mazāk toksiskas devas. Sākotnējo devu drīz pēc transplantācijas samazina līdz patstāvīgai devai. Šo zāļu metabolizē citohroma P-450 ZA sistēmas enzīms, un daudzas citas zāles ietekmē tā līmeni asinīs. Nefrotoksicitāte ir visnopietnākā blakusparādība; ciklosporīns izraisa vazokonstrikciju gultni (predklubochkovyh) arteriolu, kas noved pie sakaut glomerulāro aparātu, nav iespējams korekcijas glomerulārās hypoperfusion un faktiski hronisku nieru mazspēju. Pacientiem, kas saņem lielās devās, ciklosporīnu vai ciklosporīnu kombinācijā ar citiem imūnsupresīvā ietekmi uz T-limfocītu, noteicām, B-šūnu limfomu un poliklonālās B-šūnu limfoproliferatīvas slimības var būt saistīta ar Epšteina-Barra vīruss. Citas nevēlamās blakusparādības ietver hepatotoksiskumu, ugunsizturīga hipertensija, pieaugumu audzēju sastopamības biežums un citu mazāk nopietnu blakusparādību (smaganu hipertrofija, hirsutisma). Seruma ciklosporīna līmenis nav saistīts ar tā efektivitāti vai toksicitāti.

Takrolīmu visbiežāk izmanto nieres, aknu, aizkuņģa dziedzera, zarnu transplantācijā. Terapiju ar takrolīmu var sākt transplantācijas laikā vai vairākas dienas pēc tās. Deva jāpielāgo atkarībā no zāļu koncentrācijas asinīs, ko var ietekmēt mijiedarbība ar citām zālēm, tās pašas, kas ietekmē ciklosporīna koncentrāciju asinīs. Takrolims var būt noderīgs, ja ciklosporīns ir neefektīva vai rodas nepanesamas blakusparādības. Takrolīma blakusparādības ir līdzīgas ciklosporīna blakusparādībām, izņemot to, ka takrolims ir vairāk predisponēts diabēta attīstībai; Gingivju hipertrofija un hirsutisms ir retāk sastopamas. Pacientiem, kas saņem takrolīmu, pat vairākas nedēļas pēc transplantācijas, limfoproliferatīvie traucējumi ir biežāk sastopami. Ja tas notiek un kalcineirīna inhibitora ievadīšana ir nepieciešama, takrolīma ievadīšana tiek pārtraukta un tiek ievadīts ciklosporīns.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purīna vielmaiņas inhibitori

Šīs zāļu grupas sastāvā ir azatioprīns un mofetil mikofenolāts. Ārstēšana ar azatioprīnu, antimetabolīts parasti sākas transplantācijas laikā. Lielākā daļa pacientu panes to labi tik ilgi, cik vēlaties. Visnopietnākās blakusparādības ir sarkano kaulu smadzeņu darbības nomākums un retāk hepatīts. Azatioprīnu bieži lieto kopā ar mazām ciklosporīna devām.

Mycophenolate mofetil (MMF) - prekursors ir metabolizēts mikofenolikovoy acid atgriezeniski inhibē inozīna monofosfāta dehidrogenāzes - Fermentu guaninnukleotidnogo ceļu, kas ir viela, kas ierobežo ātrumu limfocītu proliferāciju. MMF tiek nozīmēts kombinācijā ar ciklosporīnu un glikokortikoīdiem nieru, sirds un aknu transplantācijas gadījumā. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir leikopēnija, slikta dūša, vemšana un caureja.

Rapamycins

Šīs zāles (sirolimus, everolimss) bloķē limfocītu galveno regulējošo kināzi, kā rezultātā šūnu cikls pārtrauc un nomāc limfocītu reakciju pret citokīnu stimulāciju.

Sirolimusu parasti izraksta pacientiem ar ciklosporīnu un glikokortikoīdiem, un tas ir visnoderīgākais pacientiem ar nieru mazspēju. Blakusparādības ietver hiperlipidēmiju, pavājinātu brūču dzīšanu, sarkano kaulu smadzeņu darbības nomākšanu ar leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Everolimus parasti tiek parakstīts, lai novērstu sirds transplantācijas noraidīšanu; šīs zāles ir tādas pašas kā sirolimus.

Imūnsupresīvi imūnglobulīni

Šīs grupas zāles ir antilimfocītu globulīnu (ALG, ALG-antilymphocyte globulīnu) un antithymocyte globulīna (ATG, ATG - antithymocyte globulīna), kas ir daļa no dzīvnieku imūnserumu, ko iegūst, imunizācijai cilvēka limfocītiem vai thymocytes attiecīgi. ALG un ATG nomāc šūnu imūnās atbildes reakciju, lai gan humorālo imūnā atbilde tiek saglabāta. Šīs zāles lieto kopā ar citiem imūnsupresantiem, kas ļauj izmantot šo narkotiku apakšējos, mazāk toksiskas devas. Izmantojot ALG APG un ļauj kontrolēt akūtas tremes, transplantāta izdzīvošanu palielinot biežums; tos izmantot transplantācijai var samazināt noraidījuma ātrumu un ļauj vēlāk iecelt ciklosporīnu, kas samazina toksisko iedarbību uz ķermeni. Augsti attīrīta seruma frakcijas izmantošana būtiski samazināja biežumu blakusparādību (piemēram, anafilakse, seruma slimības, glomerulonefrīta, ko izraisa antigēna-antivielas kompleksa).

Monoklonālās antivielas (mAb, mAds)

MAT pret T limfocītu nodrošina augstāku koncentrāciju anti-T-limfocītu antivielu, un minimālu daudzumu citu ar seruma olbaltumvielām, salīdzinot ar ALG un ATG. Pašlaik klīniskajā praksē izmanto tikai peles MAT-OKTZ. AZT inhibē T šūnu receptora (TCR) saistīšanu ar antigēnu, izraisot imūnsupresiju. OKTZ lieto galvenokārt akūtu atgrūšanas epizožu apturēšanai; to var arī lietot transplantācijas laikā, lai samazinātu biežumu vai nomāktu noraidījumu. Tomēr profilaktiskās lietošanas priekšrocībām jābūt salīdzināmām ar iespējamām blakusparādībām, kas ietver smagu citomegalovīrusa infekciju un neitralizējošo antivielu veidošanos; šie efekti tiek novērsti, lietojot OKTZ īslaicīgu remisijas epizožu laikā. Sākotnējās izmantošanas OKTZ laikā saistās ar TKP-CD3 komplekss, aktivizējot šūnu un izraisot atbrīvot citokīnus, kas noved pie drudzis, drebuļi, mialģija, arthralgias, slikta dūša, vemšana, caureja. Glikokortikoīdu, antipirētisko līdzekļu, antihistamīna līdzekļu recepte var mazināt stāvokli. Reakcija uz pirmo ievadīšanu maz ticama, iekļaujot sāpes krūtīs, elpas trūkums un sēkšana, iespējams, pateicoties papildināšanas sistēmas aktivācijai. Atkārtota lietošana palielina B-šūnu limfoproliferatīvo traucējumu biežumu, ko izraisa Epstein-Barr vīruss. Retāk sastopama meningīta un hemolītiskā ķermeņa sindroma.

IL IL-2 receptora MAT inhibē T-šūnu proliferāciju, bloķējot IL-2 efektu, ko sekrē aktivētās T limfocīti. Baziliksimabs dakrizumab un divi Humanizētā anti-T - (HAT, HAT - humanizētas anti-T) antivielas arvien sāk izmantot, lai ārstētu akūtas nieru transplantāta tremes, aknu, zarnu; tos lieto arī kā papildinājumu imunosupresīvai terapijai transplantācijas laikā. Starp blakusparādības, ir vēstījums par anafilaksi, un turot atsevišķus paraugus, liek domāt, ka daklizumabs, kas tiek izmantota ar ciklosporīnu, MMF un kortikosteroīdus var palielināt mirstību. Turklāt pētījumi ar antivielām pret IL-2 receptoru ir ierobežoti, un nevar izslēgt limfoproliferatīvo slimību risku.

Apstarošana

Iedarbība transplantācijas, vietējā reģionā recipienta audiem, vai abi no tām var tikt izmantots, lai ārstētu nieru transplantāta atgrūšanas gadījumus, kad citas zāles (glikokortikoīdiem, ATG) ir efektīvs. Kopējā iedarbība limfātiskajā sistēmā atrodas izmēģinājuma stadijā, bet acīmredzot drošs veids nomāc šūnu pastarpināto imunitāti pirmajā vietā, jo stimulācijas slāpētājs T-limfocītu, un vēlāk, iespējams, sakarā ar iznīcināšanu klonu specifisko antigēnu reaktīvā šūnām.

Nākotnes terapija

In šobrīd izstrādātas metodes un medikamentus, kas inducē antigēnspecifisko toleranci transplantātu bez kavējot cita veida imūno atbildi. Daudzsološa divas stratēģijas: blokāde no T-šūnas kostimulējošās ceļā, izmantojot citotoksisko T limfocītu saistītā antigēna 4 (ST1_A-4) -1d61 difundīvu proteīnu; un indukcijas himērismu (līdzāspastāvēšana imūnsistēmas šūnas no donora un saņēmēja, kas atšķiras ar to pārstādīti audi tiek atzīts kā tīrā veidā), izmantojot pretransplantation ārstēšanu bez mieloablyatsii (piemēram, ciklofosfamīds, apstarošana ar aizkrūts dziedzeris, ATG, takrolims), lai izraisītu momentānu noārdīšanas baseins T šūnu, to iemājošana donoru HSCs kam seko toleranci pret transplantātu cietiem orgānu no tā paša donora.