I tipa mukopolisaharidoze: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

I tipa mukopolisaharidoze (sinonīmi: lizosomu αL-iduronidāzes deficīts, Hurlera, Hurlera-Šē un Šē sindromi).

I tipa mukopolisaharidoze ir autosomāli recesīva slimība, kas rodas lizosomālās αL-iduronidāzes aktivitātes samazināšanās rezultātā, kas ir iesaistīta glikozaminoglikānu metabolismā. Slimību raksturo progresējoši iekšējo orgānu, skeleta sistēmas, psihoneiroloģiski un kardiopulmonāli traucējumi.

ICD-10 kods

• E76 Glikozaminoglikānu metabolisma traucējumi.
• E76.0 I tipa mukopolisaharidoze.

Epidemioloģija

Mukopolisaharidoze I ir panetniska slimība, kuras vidējā populācijas sastopamība ir 1 uz 90 000 jaundzimušajiem. Hurlera sindroma vidējā sastopamība Kanādā ir 1 uz 100 000 jaundzimušajiem, Hurlera-Šē sindroma gadījumā tas ir 1 uz 115 000 un Šē sindroma gadījumā tas ir 1 uz 500 000.

Klasifikācija

Atkarībā no slimības klīnisko simptomu smaguma izšķir trīs I tipa mukopolisaharidozes formas: Hurlera, Hurlera-Šē un Šē sindromus.

I tipa mukopolisaharidozes cēloņi

Mukopolisaharidoze I ir autosomāli recesīva slimība, kas rodas lizosomu alfa-L-iduronidāzes strukturālā gēna mutāciju rezultātā.

Alfa-L-iduronidāzes gēns — IDUA — atrodas 4. hromosomas īsajā atzarā lokusā 4p16.3. Pašlaik ir zināmas vairāk nekā 100 dažādas IDUA gēna mutācijas . Lielākā daļa zināmo mutāciju ir punktmutācijas dažādos IDUA gēna eksonos . Baltās rases pārstāvjiem raksturīgas divas izplatītas mutācijas: Q70X un W402X.

Visbiežāk sastopamā mutācija Krievijas iedzīvotāju vidū ir Q70X mutācija. Tās biežums ir 57%, kas ir salīdzināms ar Q70X biežumu Skandināvijas iedzīvotāju vidū (62%). W402X mutācijas biežums , kas rodas 48% mukopolisaharidozes I gadījumu vairākās Eiropas populācijās, Krievijas iedzīvotāju vidū ir 5,3%.

I tipa mukopolisaharidozes patogeneze

Enzīms aL-iduronidāze ir iesaistīts divu glikozaminoglikānu - dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta - metabolismā. Tā kā iduronskābe ir dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta sastāvdaļa, šīs slimības gadījumā ir traucēta šo glikozaminoglikānu intralizosomāla sadalīšanās, kas uzkrājas lizosomās visur: skrimšļos, cīpslās, periosteumā, endokardā un asinsvadu sieniņās, aknās, liesā un nervu audos. Pia mater tūska izraisa daļēju subarahnoidālo telpu nosprostojumu, kas noved pie progresējošas iekšējās un ārējās hidrocefālijas.

Tiek skartas smadzeņu garozas, talāma, stumbra un priekšējo ragu šūnas. Locītavu stīvums rodas metafizālas deformācijas rezultātā, un locītavas kapsulas sabiezējums ir sekundārs glikozaminoglikānu nogulsnēšanās un fibrozes dēļ. Elpceļu obstrukcija rodas trahejas sašaurināšanās, balss saišu sabiezēšanas un pārmērīga tūskainu audu daudzuma augšējos elpceļos rezultātā.

I tipa mukopolisaharidozes simptomi

Mukopolisaharidoze, IH tips (Hurlera sindroms)

Pacientiem ar Hērlera sindromu pirmās slimības klīniskās pazīmes parādās pirmajā dzīves gadā, un izpausmes maksimums ir no 6 līdz 12 mēnešiem. Dažos gadījumos no dzimšanas brīža novēro nelielu aknu palielināšanos, nabas vai cirkšņa-sēklinieku trūces. Diagnoze parasti tiek noteikta 6 līdz 24 mēnešu vecumā. Raksturīgās sejas vaibstu izmaiņas atkarībā no gargoilisma tipa kļūst acīmredzamas līdz pirmā dzīves gada beigām: liela galva, izteikti pieres bumbuļi, plats deguna tiltiņš, īsas deguna ejas ar uz āru vērstām nāsīm, pusatvērta mute, liela mēle, biezas lūpas, smaganu hiperplāzija, neregulāra zobu forma. Citi bieži sastopami simptomi ir mazo un lielo locītavu stīvums, jostas daļas kifoze (jostas gibbus), hronisks otīts un biežas augšējo elpceļu infekcijas slimības. Gandrīz visiem pacientiem ar Hērlera sindromu, kā arī ar citiem mukopolisaharidozes veidiem, ir blīva āda uz tausti. Bieži sastopama hipertrihoze. Atsevišķiem pacientiem līdz 1 gada vecumam slimība sākās ar akūtas sirds mazspējas attīstību, ko izraisīja endokardiāla fibroelastoze. Slimībai progresējot, pievienojas simptomi, kas norāda uz iekšējo orgānu, kardiopulmonālās, centrālās un perifērās nervu sistēmas iesaistīšanos patoloģiskajā procesā. Galvenie neiroloģiskie simptomi ir samazināta intelekta spēja, aizkavēta runas attīstība, muskuļu tonusa izmaiņas, cīpslu refleksi, galvaskausa nervu bojājumi, kombinēts vadītspējīgs un sensorineirāls dzirdes zudums. Progresējoša ventrikulomegālija bieži noved pie komunikācijas hidrocefālijas attīstības. Līdz pirmā dzīves gada beigām un otrā dzīves gada sākumā parādās sirds trokšņi, vēlāk veidojas iegūti aortas un mitrālā vārstuļa defekti. Līdz otrā dzīves gada beigām tiek konstatēta hepatosplenomegālija un raksturīgas skeleta anomālijas multiplas disostozes tipam: īss kakls, augšanas aizkavēšanās, pilnīga platispondilija, jostasvietas gibs, mazo un lielo locītavu stīvums, gūžas displāzija, locītavu valgus deformācija, roku izmaiņas, piemēram, "sagota ķepa", krūškurvja deformācija mucas vai zvanveida formā. Bieži novēro progresējošu radzenes necaurredzamību, megalokorniju, glaukomu, sastrēguma optiskos diskus un/vai to daļēju atrofiju.

Agrīnas radiogrāfiskas pazīmes ir ribu deformācija (aira tipa) un skriemeļu ķermeņu ovāla deformācija, pārmērīga garo cauruļkaulu diafīzes trabekulācija kombinācijā ar tās nepietiekamību metafīzes un epifīzes rajonā. Slimībai progresējot, veidojas makrocefālija ar galvaskausa velves kaulu sabiezēšanu, galvaskausa lambdoīdā un sagitālā šuvju priekšlaicīgu slēgšanos, orbītu samazināšanos un turkas vaļiņas aizmugures paplašināšanos. Pacienti parasti mirst pirms 10 gadu vecuma no elpceļu obstrukcijas, elpceļu infekcijām un sirds mazspējas.

Mukopolisaharidoze, IH/S tips (Hurlera-Šē sindroms). Hurlera-Šē sindroma klīniskais fenotips ir starpposms starp Hurlera un Šē sindromu, kam raksturīgi lēni progresējoši iekšējo orgānu, skeleta sistēmas traucējumi, viegla intelektuālā atpalicība vai tās neesamība. Slimība parasti sākas 2–4 gadu vecumā. Galvenie klīniskie traucējumi ir sirds bojājumi un obstruktīva augšējo elpceļu sindroma attīstība. Dažiem pacientiem ir pilnīga spondilolistēze, kas var izraisīt muguras smadzeņu saspiešanu. Lielākā daļa pacientu izdzīvo līdz trešajam dzīves desmitgadei. Galvenais nāves cēlonis ir akūta sirds un asinsvadu un plaušu mazspēja.

Mukopolisaharidoze, IS tips (Šeija sindroms)

Sākotnējā mukopolisaharidožu klasifikācijā, pirms primārā bioķīmiskā defekta atklāšanas Šē sindroma gadījumā, tā tika klasificēta kā atsevišķs veids - mukopolisaharidoze V. Šē sindroms ir visvieglākā slimības gaitā starp citām mukopolisaharidozes I formām, to raksturo locītavu stīvums, aortas sirds defekti, radzenes necaurredzamība un daudzu kaulu disostozes pazīmes. Pirmie simptomi parasti parādās 5 līdz 15 gadu vecumā. Vadošie klīniskie simptomi ir skeleta slimības locītavu stīvuma veidā ar karpālā kanāla sindroma attīstību. Oftalmoloģiskie traucējumi ir radzenes necaurredzamība, glaukoma un tīklenes pigmentārā deģenerācija. Sensorineirāls dzirdes zudums ir vēlīna slimības komplikācija. Augšējo elpceļu obstruktīvais sindroms bieži noved pie miega apnojas attīstības, kas dažos gadījumos prasa traheostomijas uzstādīšanu. Dzemdes kakla mielopātija ir retāk sastopama nekā Hērlera-Šē sindroma gadījumā. Bieži tiek novērota aortas stenoze ar asinsrites mazspēju un hepatosplenomegāliju. Šī sindroma gadījumā intelekts netiek ietekmēts vai tiek novēroti viegli kognitīvi traucējumi.

I tipa mukopolisaharidozes diagnoze

Laboratorijas pētījumi

Mukopolisaharidozes I apstiprinošā bioķīmiskā diagnostika ietver urīnā izdalītā glikozaminoglikāna līmeņa noteikšanu un lizosomālās αL-iduronidāzes aktivitātes mērīšanu. Palielinās kopējā glikozaminoglikānu izdalīšanās ar urīnu. Tiek novērota arī dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta hiperekrēcija. αL-iduronidāzes aktivitāti mēra leikocītos vai ādas fibroblastu kultūrā, izmantojot mākslīgus fluorogēnus vai hromogēnus substrātus.

Prenatālā diagnoze ir iespējama, mērot aL-iduronidāzes aktivitāti horiona bārkstiņu biopsijā 9.–11. grūtniecības nedēļā un/vai nosakot GAG spektru augļūdeņos 20.–22. grūtniecības nedēļā. Ģimenēm ar zināmu genotipu ir iespējama DNS diagnostika.

Funkcionālie pētījumi

Rentgena izmeklējumos pacientiem ar Hērlera sindromu atklājas tipiskas tā sauktās daudzkārtējās kaulu disostozes pazīmes. Smadzeņu MRI atklāj vairākas cistas smadzeņu baltās vielas periventrikulārajos apgabalos, corpus callosum, un retāk bazālajos ganglijos, kas ir hidrocefālijas pazīmes; retos gadījumos smadzeņu defekti, piemēram, lissencepālija un Dandija-Vokera malformācija.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciālā diagnostika tiek veikta gan mukopolisaharidožu grupā, gan ar citām lizosomu uzkrāšanās slimībām: mukolipidozēm, galaktosialidozi, sialidozi, mannosidozi, fukozidozi, GM1 gangliozidozi.

I tipa mukopolisaharidozes ārstēšana

Hērlera sindroma gadījumā ir indicēta kaulu smadzeņu transplantācija, kas var radikāli mainīt slimības gaitu un uzlabot tās prognozi, tomēr šai procedūrai ir daudz komplikāciju un tā tiek veikta slimības agrīnās stadijās, galvenokārt vecumā līdz 1,5 gadiem. Pašlaik ir izveidotas zāles mukopolisaharidozes I enzīmu aizstājterapijai - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), kas ir reģistrētas Eiropā, ASV, Japānā; tās lieto ekstraneirālu traucējumu ārstēšanai mukopolisaharidozes I gadījumā. Zāles ir indicētas vieglu mukopolisaharidozes I formu (Hērlera-Šē un Šē sindromu) korekcijai. Zāles ievada katru nedēļu, intravenozi, pilienveidā, lēni, devā 100 V/kg. Hērlera sindroma ārstēšanai ar smagām neiroloģiskām komplikācijām zāles ir mazāk efektīvas, jo enzīms neiekļūst hematoencefāliskajā barjerā.

[ 1 ], [ 2 ]