Hroniska mieloleikozes leikēmija bērniem

Limfoleikoze bērniem (XML) - forma no hroniskas leikēmijas, kas raksturojas ar pastiprinātu un neregulētu klonu proliferāciju mieloīdo šūnu kaulu smadzenēs, kas izpaužas audzēju veidošanos, kas sastāv hroniskā fāzē nobriedušu granulocītu un to prekursoru.

Slimība ir saistīta ar tā dēvēto Filadelfijas hromosomu - translokācijas veidošanu t (9; 22) ar kimērā BCR / ABL gēna veidošanos.

Hroniska mieloīdo leikēmija bērnībā tika aprakstīta XIX gadsimta sākumā. Pirmā starp citām onkhematoloģiskām slimībām. XX gs. Vidū. CML bija pirmā onkoloģiskā slimība, kas atšifrēja patoģenēzes molekulāro pamatu un 20. Gadsimta beigās. - viens no pirmajiem, kuram tiek izstrādāta tā saucamā (mērķtiecīgā) terapija, kad zāles selektīvi iedarbojas uz molekulāro mērķi audzēja šūnā, kas izraisa nekontrolētu reprodukciju.

[1], [2]

Hroniskas mielāges leikēmijas epidemioloģija bērniem

Hroniska mielozeju leikēmija ir izplatīta visās vecuma grupās, bet visbiežāk tā ir gados vecākiem bērniem un pieaugušajiem. Visbiežāk sastopama 50-60 gadu vecumā. Biežums 1-2 uz 100 iedzīvotājiem gadā, biežāk vīrieši cieš nekā sievietes. Bērniem CML sastopamība ir 0,1-0,5 uz 100 bērnu bērnu LLC, 3-5% no visiem leikēmijas veidiem. Tas ir biežāk sastopams bērniem, kas vecāki par 10 gadiem.

Hroniskas mieloleikozes leikēmijas biežums ir 0,12 uz 100 000 bērniem gadā, t.i., hroniskā mieloleikozes leikēmija sastāda 3% no visiem leikēmijas bērniem.

[3], [4], [5], [6],

Hroniskas mielogēnas leikēmijas cēloņi bērniem

Hroniskas mieloleikozes leikēmijas cēlonis bērniem nav zināms. Vienīgais aprakstītais CML riska faktors ir jonizējošais starojums. Piemēram, ar iestāšanās HML pieaugums bija vērojams izdzīvojušo atomu bombardēšanas Hirosimas un Nagasaki 1945. Gadā, kā arī pacientiem ar spondyloarthritis tika ārstēti ar staru terapiju.

[7], [8], [9], [10], [11]

Kā bērniem attīstās hroniskā mieloleikozes leikēmija?

Hroniskā mieloleikozes leikēmija bērniem ir pirmā onkoloģiskā slimība, kurā tika pierādīts ģenētiskais sadalījums, kas pazīstams kā Filadelfijas hromosoms. Šīs aberāciju vārds iegūst vietā atvēršanas - pilsētu Filadelfijā, ASV, 1960. Gadā, kad tā pirmo reizi redzēja un aprakstīja Pēteris Nowell (University of Pennsylvania) un Deivids Hungerford (Fox Chase Cancer Center).

Šīs translokācijas rezultātā tiek apvienotas hromosomu 9. Un 22. Daļas. Tajā pašā laikā daļa no BCR gēna no hromosomas 22 ir saistīta ar 9. Hromosomas tirozīna kināzes (ABL) gēnu. Tiek radīts patoloģisks BCR / ABL gēns, kura produkts ir patoloģiska tirozīnkināze - olbaltumviela ar molekulmasu 210 kDa (apzīmēta kā p210). Šī proteīna aktivizē kompleksu enzīmu kaskādi, kas kontrolē šūnu cirkulāciju, tādējādi paātrinot šūnu dalīšanu, inhibējot DNS remonta (remonta) procesus. Tas noved pie šūnas genoma nestabilitātes, padarot to jutīgu pret turpmākām mutācijām.

Hroniskas mielogēnas leikozes simptomi bērniem

Hroniskas mieloleikozes leikēmijas simptomi bērniem atšķiras atkarībā no pacienta slimības fāzes. Hroniskā fāze ilgstoši ir asimptomātiska. Vienīgais tā izpausmes rezultāts var būt liesas palielināšanās. Diagnozi šajā periodā var veikt, izmantojot vispārēju asins analīzi. Tiek novēroti pacienti ar vājumu, nogurumu, sāpēm un smaguma sajūtu kreisajā pusē, īpaši sliktāk pēc ēšanas. Dažreiz vērojama elpas trūkuma sajūta, samazinot plaušu ekspresiju, kas ir ierobežota ar lielu liesu. Aknas palielināšanās hroniskā CML fāzē ir sekundāra ietekme uz liesas palielināšanos, un tā nav novērota visiem pacientiem.

Paātrinājuma fāze (paātrinājums, slimības progresēšana) klīniski maz atšķiras no hroniskās fāzes. Spalma strauji palielinās. Basophilia asinīs klīniski var izpausties kā reakcijas, kas saistītas ar histamīna atbrīvošanu (nieze, karstums, šķidrums izkārnījumos). Šo fāzi raksturo periodiska ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, tendence uz infekcijas slimībām. Fāzes beigās var rasties sāpes kaulos un locītavās.

Klīniskajās izpausmēs fāzes blastu krīze (termināls, blastu fāze) ir līdzīga akūtai leikēmijai. Izstrādāts apreibināts sindroms. Anēmisks sindroms ir saistīts ar nepietiekamu eritropoēzi. Hemorāģisko sindromu, ko izraisa trombocitopēniju, asiņošana izpaužas ar mikrocirkulācijas (petehiālas-lāsmainas) tipa - vairākus petehijas, ekhimozēm, asiņošanu no gļotādu. Hiperplastisks sindroms izpaužas kā ķermeņa masas palielināšanās liesā un aknās, blastic infiltrāciju dažādos orgānos un audos, limfadenopātija, kaulu sāpes. Salīdzināms ar palielinātu liesas aknu palielināšanos redzējis tikai ar fāzes HML blastu krīzi iepriekšējos periodos liesas izmēru tilpuma vienmēr pārsniedz aknas. Tāpēc aknu palielināšana var būt viens no slimības nelabvēlīgajiem simptomiem.

Hroniskas mielogēnas leikēmijas jauneklības veids

Parasti parādās bērniem 2-3 gadu vecumā, un ir raksturīgs kombinācija anēmija, hemorāģisku, apreibināšanās, proliferatīvu sindromu. Anamnēzē, un bieži, ieejot klīnikā, tiek konstatēti ekstematozi izsitumi. Analizējot asins izstādes dažādas pakāpes anēmiju (ar noslieci uz makrocitoze), trombocitopēnija, paaugstināts ESR un leikocitoze asu pāreju līdz myeloblasts (no 2 līdz 50% un vairāk) ar klātbūtni pārejas formas (promyelocytes, myelocytes, jauns, stab) izteikts monocitozs. Leikocitoze parasti svārstās no 25 līdz 80 x 10 / L. Kaulu smadzenēs - palielināta šūnu daudzveidība, megakariotiķu dīgļu apspiešana; procentuālais Čuguna šūnas ir maza un atbilst, ka perifērās asinīs, bet visi no tiem ar pazīmēm anaplasia. Tipiski laboratorijas pierakstās mazuļu formā ir arī trūkst Ph'-hromosomu kultūrā kaulu smadzeņu šūnu, augsta līmeņa augļa hemoglobīna (30-70%), kas atšķir šo formu pieaugušo tipa mieloleikozes bērniem. Daži bērni norāda, ka nav kāda no 7. Pāra hromosomām.

Hroniskas mielogēnas leikēmijas pieaugušajiem

Dažreiz to diagnosticē ikdienas pārbaudījumi, asins analīzes skolas vecuma bērniem, t.i., slimība attīstās pakāpeniski. Pieaugušo hroniskā mieloleikozes veida leikēmija notiek divreiz biežāk nekā jauneklības veids. Tiek lēsts, ka aptuveni 40% pacientu ar hronisku mielogēnu leikēmiju diagnozes laikā nav klīnisku simptomu un tiem ir hematoloģiska diagnoze. Hepatosplenomegālija novēro 20% pacientu, 54% - tikai splenomegālija. Dažreiz hroniskā mieloleikozes leikēmija sākas ar ķermeņa svara zudumu, vājumu, drudzi, drebuļiem. Ir trīs fāzes: hroniska mielogēna leikēmija;

1. lēns, hronisks (ilgst apmēram 3 gadus);
2. Paātrinājums (ilgst apmēram 1-1,5 gadi), bet ar piemērotu ārstēšanu slimība var tikt atgriezta hroniskā stadijā;
3. gala (terminālais pasliktinājums, strauja paātrinājuma fāze, ilgstoši 3-6 mēneši un parasti beidzas ar nāvi).

Šajā periodā paātrinājuma paplašināts klīniskie un hematoloģiskie attēli slimība parasti novēro vājums, nogurums, vājums, palielināts vēders, sāpes kreisajā augšējā kvadrantā, sāpīgums ja materializēt uz kauliem. Atlantija parasti ir ļoti liela. Hepatomegālija ir mazāk izteikta. Limfadenopātija parasti ir minimāla. Analizējot asinis, tiek konstatēta mērena anēmija, normāls vai paaugstināts trombocītu skaits un hiperleikocitoze (parasti vairāk nekā 100 x 10 ⁹ / l). Dominē leikocītu formula promyelocytes, myelocytes, bet ir, kā myeloblasts (par 5-10%), un metamielocītu, stab un segmentēts formā, ti. E. Nr leukemic atvēršanās. Ir palielinātas eozinofīlās un basofīlās sērijas formas, limfopēnija un ESR. Jo kaulu smadzeņu fona pieauga šūnainība novērots neliels pieaugums domnu šūnās izteiktas metamielotsitarnaya un myelocytic reakciju. Kad karyotyping 95% pacientu parādīt nedaudz papildu hromosomu 22 ar grupas-th pāri - ts Filadelfijas hromosomu (Ph'-hromosomu) - rezultātu līdzsvarotu Translokāciju materiāls starp 9. Un 22th hromosomas. Ar šo translokāciju transportē protoonkogēnu, tas ir šis gēns, kas izraisa hroniskas mielogēnas leikēmijas attīstību. Ph'-hromosomu konstatē 5% bērnu ar akūtu limfoblastisko leikēmiju un 2% ar AML.

Terminal hronisku mieloleikozi plūsmu ar akūtu blastu krīzi ar hemorāģisko sindromu un intoksikācijas veida: pelēkā un dzeltēt ādas krāsas, ģeneralizētu limfadenopātiju, kaulu bojājumu, hipertermija, ir ne vienmēr ir saistīta ar infekciju.

[12], [13], [14]

Hroniskas mielogēnas leikēmijas klasifikācija

Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju, Pasaules Veselības organizācijas 2001. Gadā pieņemto, limfoleikoze bērniem ir daļa no grupas, hronisko mieloproliferatīvu slimību (CMPD), kas ietver arī ļoti reti bērnībā hroniskas neutrophilic leikēmijas, hipereozinofīlijas sindromu (hronisku eozinofīlā leikēmija), īstā policitēmija, pamata trombocitēmija, hroniska idiopātiska mielofibroze, un neklasificētas CMPD. Šis klonu (audzēja) slimības, kuru gadījumā audzējs substrāts nobriedušu diferencētu funkcionāli aktīvā šūnas mieloīdas izcelsmes. Šajā gadījumā nepastāv pazīmes displāziju, nepietiekama asins (anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija). Galvenās izpausmes slimības galvenokārt saistītas ar hiperplastisks sindromu (hepatosplenomegālija, audzēja infiltrāciju struktūras), palielinot apjomus dažādi (atkarībā no iemiesojuma CMPD) asins šūnu skaits (eritrocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu, eozinofilu).

Visu KMMP galvenā iezīme ir hroniska strāva, kuras ilgumu katrā konkrētajā gadījumā nevar noteikt. Nākotnē slimība var attīstīties, ir simptomi hematopoēzes displāzijai vienam vai vairākiem kāpostiem. Traucēta nobriešanu asins šūnu, jaunu mutāciju, jauni nenobriedušu audzēju klonus, kas noved pie pakāpeniskas transformācijas CMPD in mielodisplastisko sindromu, un pēc tam - akūtas leikozes. Var būt arī "labdabīgāks" kurss ar kaulu smadzenes nomaiņu ar saistaudu (mielofibrozi) un liesas mieloīdas metaplāziju.

Hroniskas mielogēnas leikēmijas attīstības mehānismi bērniem ir labi pētīti. CML laikā tiek izdalīti trīs posmi:

• hroniska fāze;
• paātrinājuma fāze;
• blastu krīze.

Hroniskajai fāzei ir visas KMMP īpašības. Granulocytopoiesis un hiperplāziju kaulu smadzeņu megakariocītu izpaužas ar izmaiņām kopējā analīzē asinīs kā leikocitozi ar nobīdi pa kreisi, kam seko trombocitozes. Klīniskajā attēlā šajā periodā vispiemērotākais ir liesas palielināšanās.

Kritēriji pārejai uz paātrināšanos ir šādi:

• izskats asins bāzu šūnu vispārējā analīzē> 10%, bet <30%;
• blastu un promjelocītu daudzums vispārējā asins analīzē> 20%;
• basofilu skaits vispārējā asins analīzē> 20%;
• trombocītu skaita samazināšanās mazāk nekā 100 000 / mm3, kas nav saistīta ar terapiju;
• 4 nedēļu laikā palielina liesas lielumu par 50%;
• papildu hromosomu aberācijas (piemēram, 2. Filadelfijas hromosomu, Y hromosomas izzušana, trisomija 8, 17 izohromosoms utt.).

Kritēriji pārejai uz blastu krīzes posmu ir šādi:

• blastu šūnu skaits kopējā asinsanalīzes testā un / vai kaulu smadzenēs pārsniedz 30%;
• orgānu un audu blastiskā infiltrācija ārpus kaulu smadzenēm, aknām, liesai vai limfmezgliem.

[15], [16], [17], [18]

Hroniskas mieloleikozes leikēmijas diagnostika bērniem

Vairumā gadījumu var būt aizdomas par hronisku mieloleikozes leikēmiju bērniem, pamatojoties uz vispārēju asinsanalīzi. Anamnēzei un klīniskajām izpausmēm parasti ir maz specifiskuma. Lielākā uzmanība pārbaudē jāpievērš liesas un aknu izmēru novērtēšanai. Izmaiņas vispārējā asins analīzes analīzē CML atšķiras dažādos slimības gaitas periodos.

Bioķīmiskajā asinsanalīcijā tiek noteikta laktāta dehidrogenāzes, urīnskābes līmeņa, elektrolītu aktivitāte. Šie rādītāji ir nepieciešami, lai noteiktu šūnu sadalīšanās procesu intensitāti - jebkura audzēja procesa neatņemamu sastāvdaļu. Novērtēt atlikušo slāpekļa rādītājus - urīnvielas un kreatinīna līmenis asinīs un aknu fermentu aktivitāti (ALT, AST, gamma-GTP, ALP), saturs tiešo un netiešo bilirubīnu.

Lai noteiktu galīgo hroniskas mieloleikozes leikēmijas diagnozi bērniem, jāveic kaulu smadzeņu pētījumi - punkcijas biopsija un trepanobīcija. Punktā savāktais materiāls tiek pakļauts citoloģiskiem un ģenētiskiem pētījumiem.

Mielogrammā (kaulu smadzeņu citoloģiskajā analīzē) hroniskā fāzē atklājas granulocītu un megakariotiķu hemopoētisko mikrobību hiperplāzija. Paātrinājuma fāzē tiek atzīmēts nenobriedušu formu pieaugums, izskats blastiem, kuru skaits nepārsniedz 30%. Kaulu smadzeņu attēls blastu krīzes fāzē atgādina akūtu leikēmiju.

Kaulu smadzeņu ģenētiskajā pētījumā jāiekļauj kariotiopēšana (standarta citoģenētisks pētījums), kurā tiek veikts hromosomu morfoloģiskais novērtējums metafāzes kodolos. Līdz ar to ir iespējams, ne tikai, lai apstiprinātu diagnozi, atklājot Filadelfijas hromosomu 1 (9; 22), bet arī papildu novirzes, ka minētie kritērijam pāreju no hroniskā fāzē slimības ar paātrinājuma fāzē.

Turklāt, veikt molekulāru ģenētisko izpēti ar hibridizāciju in situ (FISH) un multiplex polimerāzes ķēdes reakcijas var konstatēt ne tikai himēriska gēns BCR / ABL, kas apstiprina diagnozi CML, bet arī, lai noteiktu dažādus splice varianti (molekulārie funkciju BCR / ABL gene - specifiski punkti, kur notika hromosomu 9 un 22 saplūšana).

Kopā ar punkcijas biopsiju CML diagnozei ir nepieciešams veikt kaulu smadzeņu triepienobiksiju, pēc tam biopsijas parauga histoloģisko pārbaudi. Tas ļauj mums novērtēt kaulu smadzeņu šūnu daudzumu un fibrozes pakāpi, lai noteiktu iespējamās displāzijas pazīmes, kas var būt agrīnas transformācijas pazīmes.

Definīcija galvenā kompleksa audu saderības antigēnu (HLA rakstāmmašīnas), kas pacientam un viņa ģimenes locekļiem (brāļiem un māsām un vecākiem), tiek veikts starp primārajiem diagnostikas pasākumus, lai noteiktu potenciālos donora asinsradi cilmes šūnas.

Nepieciešamie pētījumi par CML ietver vēdera dobuma orgānu ultraskaņas izmeklēšanu un retroperitonālu telpu, elektrokardiogrāfiju, krūšu kurvja rentgenu.

[19]

Diferenciāldiagnostika

CML diferenciālā diagnoze tiek veikta ar neitrofilām leikēmijas reakcijām, kuras bieži novēro pacientiem ar smagām bakteriālām infekcijām. Atšķirībā no CML, akūta iekaisuma fāze nekad nepalielina bazofīlu līmeni, mazāk izteiktu leikocitozi. Turklāt pacientiem ar leikēmijas reakcijām liesas paplašināšanās nav raksturīga. Ieteicamais noteikšana sārmainās fosfatāzes neitrofilu (leukemoid reakcijas laikā konstatēti) par diferenciāldiagnostikas slimības un mieloproliferatīviem leukemoid neitrofilo atbildes grūtākajiem gadījumiem pretrunīga.

Galīgo secinājumu par pacienta klātbūtni vai neesamību ar HML var izdarīt, pamatojoties uz ģenētisko pētījumu, Filadelfijas hromosomas un BCR / ABL gēna klātbūtnes noteikšanu.

CML diferenciālā diagnoze ar citiem CMP tiek veikta pieaugušajiem. Saistībā ar citu KMMP gadījuma retundumu bērnu vidū, CML atšķiras tikai ar mazuļu mielomonocītu leikēmiju (JMML). Šī ir diezgan reti sastopama slimība (biežums ir 1,3 uz 1 000 000 bērnu gadā vai 2-3% no bērnu leikēmijas). Tas rodas bērniem no 0 līdz 14 gadiem (75% gadījumu - līdz 3 gadiem). Tāpat kā ar CML, tiek turpināta granulocītu gēnu nekontrolēta izplatīšanās, attīstās hepatosplenomegālija.

Līdz pat nesenai vietējai literatūrai YUMML tika uzskatīta par CML iespēju. Tomēr YUMML atšķiras būtiski atšķirīgs ļaundabīgu laukums, nestabilitāti terapijai HML un ļoti sliktu prognozi. WHO klasifikācija 2001 tika piešķirta īpašā grupā YUMML mieloproliferatīvais / mielodisplastiski slimībām, attiecībā uz kuriem, kopā ar nekontrolētas mieloleikozes šūnu cilmes raksturo pazīmes displāzijas - defektu diferenciācijas kaula smadzeņu šūnām. Pretstatā ar CML YUMML bezsaistes Filadelfijas hromosomas (vai BCR / ABL gēna). For YUMML monocytosis raksturīgs ar to, perifērās asinīs (vairāk 1h109 / l). No sprādzieni kaulu smadzeņu YUMML vismaz 20% numurs. Lai apstiprinātu diagnozi YUMML kas vajadzīga arī 2 vai vairāk no šādiem kritērijiem: augstāka līmeņa augļa hemoglobīna, klātbūtni nenobriedušu granulocītu perifērās asinīs leikocitozi vairāk nekā 10x10 ⁹ / L, noteikšanas hromosomu aberācijas (visbiežāk - monosomiju 7), paaugstināta jutība mieloīdo cilmes šūnu iedarboties koloniju stimulējošu faktoru ( GM-CSF) in vitro.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Prognoze par hronisku mieloleikozes leikēmiju bērnam

Prognoze slimības ir atkarīga no daudziem faktoriem, tostarp vecumā epizodēm, liesas izmēru, skaitu blastu šūnu, trombocītu, eozinofīlo un bazofīlo perifērajās asinīs. Turklāt pašlaik svarīgs prognozes faktors tiek uzskatīts par pastāvīgu terapiju. Publicētajos pētījumos, vidējais dzīves ilgums pēc apstiprināšanas diagnozes HML svārstās no 42 līdz 117 mēnešiem. Jāatzīmē, ka šie pētījumi neietvēra lietošanu HML ārstēšanai ieved klīniskajā praksē tikai pēdējos gados, inhibitori tirozīnu sauc, ka ir sagaidāms, ka ievērojami palielinās dzīves ilgums pacientiem ar CML.

Prognoze nepilngadīgo tipa ārstēšanai ir nelabvēlīga - pacienti mirst pirmajā ārstēšanas gadā. Pieaugušā tipa slimības ilgums ir vairāki gadi. Daži pacienti dzīvo 10 gadus vai ilgāk. Pēc veiksmīgas kaulu smadzeņu transplantācijas un kopējās staru terapijas abās hroniskās mieloleenitātes leikēmijas formās atgūšana ir iespējama.

Ambulatorā novērošana un ieteikumi

Hroniska mieloleikozes leikēmija bērniem ir hroniska slimība, tādēļ hematologs ik gadus uzraudzīs visus pacientus. Pacientus, kas saņem imatiniba terapiju, veic pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā vienu reizi nedēļā, bet nākamajā periodā - 1 reizi 2 nedēļu laikā. Ja klīniskā pārbaude ir nepieciešama, lai novērtētu liesas lielumu, nosakiet CML simptomus un imatiniba blakusparādības. Nosakot vispārējo asins analīzi, nosakot retikulocītu līmeni un leikocītu formulu, un bioķīmisko asins analīzi, novērtējot laktāta dehidrogenāzes aktivitāti.

Perifērisko asiņu leikocītu molekulāro ģenētisko pētījumu, kurā nosaka himerisko BCR / ABb gēnu daudzumu, veic katru mēnesi. Kaulu smadzeņu punkcija ar morfoloģiskiem un citoģenētiskiem pētījumiem, lai agrīni noteiktu hroniskās fāzes pāreju uz paātrināšanos, nosaka 1 reizi 3 mēnešos. Katru sešu mēnešu laikā mielofibrozes pakāpei jānosaka kaulu smadzeņu trepanobioze. Novērošana trešajā terapijas gadā turpinās atkarībā no ārstēšanas klīniski-hematoloģiskā un molekulāro-ģenētiskā efekta.

Pēc TSCS pacienti parasti tiek novēroti specializētā transplantācijas centrā saskaņā ar speciāli izstrādātām shēmām atkarībā no izmantotās TSCT metodes. Papildus diagnostikas un ārstēšanas procedūrām, kas nepieciešamas, lai uzraudzītu refi zes stāvokli bāzes slimībai, novērtējiet transplantāta konsekvenci, infekcijas stāvokli, imunoloģiskās reakcijas aktivitāti "transplantāts pret saimniekorganismu".

[26], [27], [28],