Galaktozēmijas cēloņi un patogeneze

I tipa galaktozīmija

Autosomu recesīvā slimība, kas saistīta ar galaktozes-1-fosfāta-uridiltransferāzes gēna (GALT) mutācijām . GALT gēns ir saistīts ar 9 p13. Līdz šim ir aprakstītas vairāk nekā 180 dažādas mutācijas, kuras pārsvarā pārstāv missed mutācijas. Visbiežāk sastopamās mutācijas ir Q188R un K285N mutācijas, kopā tās veido vairāk nekā 70% no visiem mutāciju alleēm Eiropas populācijās un izraisa klasiska galaktozīmijas formas attīstību. Gēnu GALT ir aprakstīta arī kā liels skaits vnutriintronnyh un vnutriekzonnyh nukleotīdu substitūcijas, kuru klātbūtne atsevišķi vai dažādās kombinācijās ar mutantajām alēles var ietekmēt atlikušo aktivitāti fermenta. Viens no visvairāk pētītajiem intragenisko aizstājējiem ir N314D mutācija , ts Duarte variants. Tikai N314D klātbūtne pat homozigotiskā stāvoklī parasti neizraisa slimības attīstību, bet gan maino fermentu aktivitāti. N314D / normālas alēles un N314D / Q188R kombinācijas attiecīgi veido 75% un 25% fermenta parastās aktivitātes. N314D alēles sastopamības biežums veseliem indivīdiem dažādās populācijās, pēc literatūras datiem, ir 6-8%.

II tipa galaktozīcija

Slimība tiek mantota pēc autosomāla recesīvā tipa. Vairumā pacientu ir aprakstīti mutācijas GK1 gēnā , kas ir piesaistīti līdz 17q24, ieskaitot čigānā atrasto P28T mutāciju .

Galaktozīcija, III tips

Slimība tiek mantota pēc autosomāla recesīvā tipa. UDF-galaktoze-4-epimerāzes (GALE) gēns tiek kartēts uz hromosomu 1p36. Aprakstītas vairākas mutācijas, ieskaitot V94M mutāciju, kas saistīta ar smagu slimību.

Galaktozēmijas patogeneze

I tipa galaktozīmija

Galaktozes-1-fosfāta uridiltransferaza kopā ar citiem iesaistītajiem metabolismā galaktozi fermentu - galactokinase un galaktoepimerazoy - veic pārveidot galaktozi, locekli no laktozes par glikozi. Galaktozes-1-fosfāta-uridiltransferāzes deficīta sekas ir galaktozes un galaktozes-1-fosfāta uzkrāšanās. Šīs vielas ir toksiskas daudzu audu vielmaiņai - smadzenēm, aknām, nierēm, zarnām. Viens no toksicitātes sindroma izpausmēm ir leikocītu baktericīdās aktivitātes inhibīcija, kas veicina sepsi. Hiperhlorēmiskā acidoze var izraisīt gan inksikācija kopā ar nieru un tubulāru disfunkciju, gan arī atkārtot hroniskas kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Galaktitools un galaktonāts audos sadala kopā ar galaktozes-1-fosfātu. Galaktozes-1-fosfāta-uridil-transferāzes defekta dēļ katarakta attīstība ir saistīta ar galaktolola uzkrāšanos. Nepietiekams efektivitāte bezgalaktoznoy galactosemia diētas, I tipa pacientiem samointoksikatsii paskaidrots mehānismu, kas satur pastāvīgu biosintēzes galaktoze (glikozes) dēļ veidojas galaktozes-1-fosfāta no uridindifosfogalaktozy. Urīdīna difosfosagalaktozes koncentrācijas samazināšana traucē galaktozīdu sintēzi; varbūt tas ir neiroloģisko traucējumu cēlonis.

II tipa galaktozīcija

Ja fermentam trūkst, galaktozes fosforilēšanas posms ir traucēts. Katarakta rodas galaktatitola uzkrāšanās rezultātā objektīvā, kas izjauc tās šķiedru struktūru un noved pie proteīna denaturēšanas.

Galaktozīcija, III tips

UDP-galaktozes-4-epimerase, kopā ar citiem enzīmiem - galactokinase un galaktozes-1-fosfaturidiltransferazoy - veic pārveidot galaktozi, locekli no laktozes par glikozi. Šis ferments bifunktsionalen un ir iesaistīta arī interkonversijas UDP-N-acetilgalaktozamīna, un UDP-N-acetilglikozamīna - būtiskus elementus polisaharīdiem un galactolipids. Fermenta nepietiekamība noved pie UDP-galaktozes un galaktozes-1-fosfāta uzkrāšanās. No sistēmiskā deficītu UDP-galaktozes-4-epimerase patoģenēze ir līdzīgs tam, kas pie galactosemia, I tipa, bet šī parādība ir mazāk izteikta toksicitāte.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]