Adjuvanta ķīmijas un imūnterapija urīnpūšļa vēža ārstēšanai

Pūšļa vēža ārstēšana (posms Ta, T1, Cis)

Adjuvanta ķīmijterapija un imunoterapija

Neskatoties uz to, ka radikāli veikta TUR parasti ļauj pilnībā noņemt virspusējos urīnpūšļa audzējus, tomēr tie bieži (30-80% gadījumu) atkārtojas, un dažiem pacientiem slimība attīstās.

Pamatojoties uz 24 randomizētos pētījumos rezultātus, iesaistot 4863 pacientus ar virspusējiem pūšļa audzēju, Eiropas organizācijas pētniecības un vēža ārstēšanai urīnpūšļa 2007.gadā, izstrādājusi metodoloģiju perspektīvo riska novērtējumu atkārtošanās un progresēšanas audzējiem. Metode balstās uz 6 ballu sistēmas novērtē vairāki riska faktori: audzēju skaitu, maksimālais izmērs audzējs, recidīvu biežumu vēsturē, posmā no slimības, klātbūtni NVS, pakāpe audzēja diferenciāciju. Šo punktu skaitu nosaka slimības atkārtošanās vai progresēšanas risks%.

Sistēma urīnpūšļa virspusējo audzēju atkārtošanās un progresēšanas riska faktoru aprēķināšanai

Faktoru risks	Atkārtošanās	Progresēšana
Audzēju skaits
Vienīgais	0	0
No 2 līdz 7	3	3
28	B	3
Audzēja diametrs
<3 cm	0	0
23 centimetri	3	3
Iepriekš tika ziņots par atkārtošanos
Primārais recidīvs	0	0
Mazāk nekā 1 recidīvs gadā	2	2
Vairāk nekā 1 recidīvs gadā	4	2
Slimības posms
Jā	0	0
T1	1	4
NVS
Nē	0	0
Tur ir	1	6. Vieta
Diferenciācijas pakāpe
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Kopējais punktu skaits	0-17	0-23

[1], [2], [3],

Virspuse urīnpūšļa audzēju grupas atbilstoši riska faktoriem

• Maza riska audi:
  • vienots;
  • Jā
  • ļoti diferencēta;
  • izmērs <3 cm.
• Augsti riska audzēji:
  • T1;
  • zems diferencēts;
  • vairākkārtīgi;
  • ļoti atkārtota;
  • NVS.
• Vidēja riska audi:
  • Ta-T1;
  • vidēja diferenciācija;
  • vairākkārtīgi;
  • mērīšana> 3 cm.

No iepriekšminētajiem datiem, kļūst skaidrs, ka nepieciešama adjuvanta ķīmijterapija vai imunoterapija pēc urīnpūšļa TUR gandrīz visiem pacientiem ar virsneckā vēzi.

Vietējās ķīmijas un imūnterapijas mērķi un iespējamie mehānismi ir novērst vēža šūnu implantēšanu agrīnā periodā pēc TUR. Samazināt slimības atkārtošanās vai progresēšanas iespēju un atlikušo audzēju audu ablāciju ar nepilnīgu aizvākšanu ("hemireksija").

Intravesical ķīmijterapija

Ir divas shēmas intravezikālu ķīmijterapija pēc TURBT uz virsmas vēzi: vienota uzstādīšanai agrīnā pēcoperācijas periodā (pirmie 24 h) un vairāku devu adjuvantu ķīmijterapiju.

Viena instilācija agrīnā stadijā pēc operācijas

Viena vēlēšanās intravesikālas ķīmijterapijas gadījumā izmanto mitomicīnu, epirubicīnu un doksorubicīnu. Ķīmijterapijas zāļu intravesical ievadīšana tiek veikta, izmantojot urīnizvadkanālu katetru. Preparāts tiek atšķaidīts ar 30-50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu (vai destilētu ūdeni) un ievadīts urīnpūslī uz 1-2 stundām Raksturīgākās devām par mitomicīnu ietver 20-40 mg epirubicīna -. 50-80 mg. Par 50 mg doksorubicīna. Lai novērstu zāļu atšķaidīšanu ar urīnu, pacienti instilācijas dienā ievērojami ierobežo šķidruma uzņemšanu. Lai labāks ķīmijterapijas kontakts ar urīnpūšļa gļotādu, pirms urinēšanas ieteicams mainīt ķermeņa stāvokli.

Lietojot mitomicīnu ir jāapsver iespēja alerģiskas reakcijas uz ādas ar apsārtumu palmām un dzimumorgānu (6% pacientu), kas ir viegli novērsta ar rūpīgu roku āķi vai dzimumorgāniem, un tūlīt pēc pirmās urinēšanas pēc iepilināšanas sagatavošanu. Ilgst vietējās un pat sistēmiskas komplikācijas parasti rodas, ja ekstravazācijas narkotiku, tāpēc uzstādīšanu agri (24 stundu laikā pēc tam, TUR), ir kontrindicēta, ja ir aizdomas ārpustiesas un intraperitonālām perforācija urīnpūsli, kas parasti var rasties pie agresīvu TURBT.

Sistēmiskas (hematogēnas) izplatīšanās bīstamības dēļ vietējā ķīmijas un imunoterapija ir kontrindicēta makrohematūrijā. Viena ķīmijterapijas iekārta samazina atkārtošanās risku par 40-50%, pamatojoties uz kuru tas tiek veikts gandrīz visiem pacientiem. Viena ķīmijterapijas līdzekļa injekcija vēlāk samazinās metodes efektivitāti par 2 reizes.

Atkārtošanās biežuma samazināšana notiek 2 gadu laikā, un tas ir īpaši svarīgi pacientiem ar zemu onkoloģisko risku, par kuriem vienai iekārtai ir kļuvusi par galveno metafilakses metožu. Tomēr viena instalācija ir nepietiekama vidū un, it īpaši, augsta riska, un šie pacienti kas saistītas ar augstu varbūtību, ka atkārtosies un slimības progresēšanu, kas nepieciešama papildu adjuvantu ķīmijterapiju vai imūnterapiju.

Ķimikālijas adjuvanta vairākkārtēja injicēšana

Pūšļa vēža ārstēšana sastāv no vairāku intravesikālu tādu pašu ķīmijterapijas līdzekļu ievadīšanas. Ķīmijterapija ir efektīva, lai samazinātu atkārtojuma risku. Bet nav pietiekami efektīvi, lai novērstu audzēja progresēšanu. Dati par intravesikālas ķīmijterapijas optimālo ilgumu un biežumu ir pretrunīgi. Saskaņā ar randomizētu pētījumu

Eiropas organizācija pētniecības un ārstēšanai urīnpūšļa vēža, ikmēneša instalācijas 12 mēnešu laikā neuzlaboja ārstēšanas rezultātus, salīdzinot ar to, kas uz 6 mēnešiem, ar nosacījumu, ka pirmais uzstādīšana tika veikta uzreiz pēc TUR Citiem randomizētos pētījumos. Atkārtošanās biežums ar ikgadēju ārstēšanas kursu (19 iekārtās) bija zemāks salīdzinājumā ar epirubicīna 3 mēnešu kursu (9 instillations).

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Intravēziskā imūnterapija

Pacientiem ar virspusēju urīnpūšļa vēzi ar augstu risku recidīvu un progresēšanas visefektīvākā metode metaphylaxis intravezikālu imūnterapiju ar BCG, ieviešanu, kas noved pie marķētas imūnās atbildes reakciju: urīnā un sienu no urīnpūšļa izsaka citokīnus (interferons y, interleikīna-2, utt). . šūnu imunitātes faktoru stimulēšana. Tas aktivizē citotoksiskā imūno reaģēšanas mehānismus, kas veido pamatu efektivitātes BCG novēršanā atkārtošanās un attīstību.

BCG vakcīna sastāv no novājinātām mikobaktērijām. Tas tika izstrādāts kā tuberkulozes vakcīna, bet tai ir pretvēža aktivitāte. BCG vakcīna ir liofilizētais pulveris, kas tiek uzglabāts sasaldētā veidā. To ražo dažādi uzņēmumi, bet visi ražotāji izmanto mikobaktēriju kultūru. Saņemta Pasteur institūtā Francijā.

BCG vakcīna tiek atšķaidīta ar 50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma un nekavējoties injicē urīnpūšļa caur urīntrakt katetru zem šķīduma smaguma pakāpes. Palielināts urīnpūšļa vēža adjuvants sākas 2-4 nedēļas pēc urīnpūšļa TUR (laiks, kas nepieciešams, lai atkal epitēlizētu), lai samazinātu dzīvo baktēriju hematogenālas izplatīšanās risku. Traumatiskas kateterizācijas gadījumā instilācijas procedūra tiek atlikta uz vairākām dienām. Pēc tam, kad pilināšanu 2 stundas, pacientam nav urinēt bieži nepieciešams, lai mainītu ķermeņa stāvokli, lai pabeigtu mijiedarbību zāļu ar gļotādu urīnpūšļa (pagriezienos no vienas puses uz otru). Instillācijas dienā Jums jāpārtrauc šķidrumu un diurētisko līdzekļu lietošana, lai samazinātu zāļu atšķaidīšanu ar urīnu.

Pacienti jābrīdina par nepieciešamību mazgāt tualeti pēc urinēšanas, lai gan mājsaimniecību piesārņojuma risks tiek uzskatīts par hipotētisku. Neskatoties uz BCG priekšrocībām salīdzinājumā ar adjuvantu ķīmijterapiju, ir vispāratzīts, ka imunoterapija ir ieteicama tikai pacientiem ar augstu onkoloģisko risku. Tas ir saistīts ar iespējamību attīstīt dažādas, tostarp smagas komplikācijas (cistīts, temperatūras paaugstināšanās, prostatīts, orhīts, hepatīts, sepse un pat nāve). Sarežģījumu attīstības dēļ bieži vien jāpārtrauc adjuvanta terapija. Tāpēc tas nav jāpamato pacientiem ar zemu onkoloģisko risku.

Galvenās indikācijas BCG vakcīnai ir šādas:

• NVS;
• atlikušo audzēja audu klātbūtne pēc TUR;
• audzēju atkārtošanās metafigaktika pacientiem ar augstu onkoloģisko risku.

Liela nozīme ir BCG vakcīnas lietošanai pacientiem ar augstu slimības progresēšanas risku, jo ir pierādīts, ka tikai šī zāle spēj samazināt risku vai izraisīt audzēja progresēšanu.

Absolūtās kontrindikācijas BCG terapijai:

• imūndeficīts (piemēram, ņemot vērā citotoksisku zāļu lietošanu);
• tūlīt pēc TUR;
• makrohematūrija (infekcijas hematogēnas vispārināšanas, sepse un nāves risks);
• traumatiska kateterizācija.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Relatīvās kontrindikācijas BCG terapijai:

• urīnceļu infekcija;
• aknu slimības, izņemot iespēju izmantot izoniazīdu tuberkulozes sepses gadījumā;
• tuberkuloze anamnēzē;
• smagas saslimšanas.

Klasiskā shēma palīgvielas BCG terapijas empīriski izstrādāta Morales pirms vairāk nekā 30 gadiem (nedēļas uzstādīšana 6 nedēļu laikā). Tomēr tika arī noteikts, ka 6 nedēļu ārstēšanas kursu nepietiek. Šai shēmai ir vairākas iespējas: no 10 iekārtām uz 18 nedēļām līdz 30 iekārtām 3 gadus. Lai gan vēl nav izstrādāts optimālais vispārpieņemta shēmas piemērošanas BCG, lielākā daļa ekspertu piekrīt, ka tās labu panesamību, ārstēšanas ilgums ir
Ne mazāk kā 1 gadu (pēc pirmās 6 nedēļu laikā atkārtot 3 nedēļu kursus 3, 6 un 12 mēnešiem) .

Ieteikumi intravesical ķīmijterapijai vai BCG terapijai

• Ja atkārtošanās risks ir zems vai vidējs un ir ļoti zems progresēšanas risks, nepieciešams veikt vienotu zāļu ierīkošanu.
• Zems vai vidējs progresēšanas risks neatkarīgi no atkārtošanās riska. Pēc vienreizējas ķīmijterapijas injicēšanas ir nepieciešams saglabāt adjuvantu intravesikālu ķīmijterapiju (6-12 mēnešus) vai imunoterapiju (BCG 1 gadu).
• Ar augstu progresēšanas risku indicēta intravesical imunoterapija (BCG vismaz 1 gadu) vai tūlītēja radikālas cistektomijas gadījumā.
• Izvēloties konkrētu terapiju, ir nepieciešams novērtēt iespējamās komplikācijas.

Pūšļa vēža ārstēšana (T2, T3, T4 stadija)

Pulmonary vēža ārstēšana (T2, T3, T4 stadija) - sistēmiska ķīmijterapija urīnpūšļa vēža ārstēšanai.

Aptuveni 15% pacientu ar urīnpūšļa vēža diagnozi arī diagnosticē reģionālās vai distālās metastāzes, un gandrīz pusei pacientu metastāze rodas pēc radikālas cistektomijas vai staru terapiju. Bez papildu ārstēšanas šādu pacientu izdzīvošanas rādītājs ir niecīgs.

Primārais sistēmisku ķīmijterapiju narkotikas cisplatīna ķīmijterapiju, bet monoterapija, ārstējot rezultāti bija ievērojami zemāka kā salīdzinājumu ar kombinēto izmantošanu narkotiku metotreksātu, un doksorubicīnu vinolastinom (MVAC). Tomēr, ārstējot urīnpūšļa vēža MVAC ir pievienots ar smagu toksicitāti (fona ārstēšanai, mirstība ir 3-4%).

Pēdējos gados ir ierosināts izmantot jaunu ķīmijterapeitisko līdzekļu gemcitabīnu kombinācijā ar cisplatīnu, kas ļāva panākt līdzīgus MVAC rezultātus ar ievērojami zemāku toksicitāti.

Kombinācija ķīmijterapiju 40-70% pacientu daļēji vai pilnībā efektīvas, kas kalpoja par pamatu tās izmantošanu kombinācijā ar staru terapiju vai iistektomiey režīmā neoadjuvantas vai adjuvantu terapiju.

Neoadyuvantiaya pierādīts, ka kombinācija ķīmijterapijas pacientus ar posmu T2-T4A radikālai cistektomija vai staru terapiju un ir vērsts uz vēža ārstēšanā micrometastases iespējamo urīnpūsli, samazinot varbūtību reiidivirovaniya. Un dažiem pacientiem, lai saglabātu urīnpūsli. Pacienti vieglāk veic primāro ārstēšanu (cistektomija vai apstarošanu), bet izlases veida pētījumi ir atklājis savu mazo efektivitāti vai tās trūkumu. Dažiem pacientiem (audzēja mazo izmēru. Trūkums hidronefrozes, papillārs struktūra audzējs, iespēja pilnīgas audzēja izņemšanu, vizuāli TUR) 40% no adjuvantu ķīmijterapiju kopā ar atļauto izvairīties cistektomija, tomēr par šādu ieteikumu starojuma, ir vajadzīgi randomizētos pētījumos.

Adjuvanta sistēmiskā ķīmijterapija

Tās dažādas shēmas (standarta MVAC režīms, tie paši narkotikas lielās devās, gemcitabīnu kombinācijā ar cisplatīnu) tiek pētīts randomizētā pētījumā par Eiropas organizācijas pētniecības un ārstēšana urīnpūšļa vēzi, kas neļauj mums ieteikt vienu no saviem variantiem.

MVAC shēma ar metastātisku bojājumu bija efektīva tikai> 15-20% pacientu (dzīves ilguma pagarinājums tikai 13 mēnešus). Rezultāti bija labāki pacientiem ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos, salīdzinot ar metastāzēm tālos orgānos. Ja MVAC kombinācija bija neefektīva, tika konstatēts augsta efektivitātes režīma aizstāšana ar gemcitabīnu un paklitakselu. Kā primāra terapija, labie rezultāti tika iegūti, lietojot cisplatīna gemcitabīnu un paklitakselu.

Noslēgumā jāatzīmē, ka sistēmiska ķīmijterapija nav indicēta invazīvu urīnpūšļa vēzi bez metastāzēm. Optimālas indikācijas tā lietošanai var noteikt tikai pēc randomizēto pētījumu pabeigšanas.

[20], [21], [22], [23], [24], [25],