Slēgtā cikla zāļu piegādes sistēma varētu uzlabot ķīmijterapiju

Kad vēža slimniekiem tiek veikta ķīmijterapija, vairumam zāļu devas tiek aprēķinātas, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Šis rādītājs tiek novērtēts, izmantojot vienādojumu, kurā tiek aizstāts pacienta augums un svars. Šis vienādojums tika formulēts 1916. gadā, pamatojoties uz tikai deviņu pacientu datiem.

Šī vienkāršotā dozēšanas pieeja neņem vērā citus faktorus, un tā rezultātā pacientam var tikt nozīmēts pārāk daudz vai pārāk maz zāļu. Rezultātā dažiem pacientiem var rasties pārmērīga toksicitāte vai efektivitātes trūkums no viņu ķīmijterapijas.

Lai uzlabotu ķīmijterapijas dozēšanas precizitāti, MIT inženieri ir izstrādājuši alternatīvu pieeju, kas ļauj pielāgot devu katram pacientam. Viņu sistēma mēra zāļu daudzumu pacienta organismā, un šie dati tiek ievadīti kontrollerī, kas var attiecīgi pielāgot infūzijas ātrumu.

Šī pieeja var palīdzēt kompensēt zāļu farmakokinētikas atšķirības, ko izraisa ķermeņa uzbūve, ģenētiskā predispozīcija, ķīmijterapijas izraisīta orgānu toksicitāte, mijiedarbība ar citām zālēm un pārtiku, kā arī diennakts svārstības fermentos, kas ir atbildīgi par ķīmijterapijas zāļu sadalīšanos, norāda pētnieki.

"Atzīstot progresu izpratnē, kā zāles tiek metabolizētas, un pielietojot inženierijas rīkus, lai vienkāršotu personalizētu dozēšanu, mēs uzskatām, ka varam palīdzēt pārveidot daudzu zāļu drošību un efektivitāti," saka Džovanni Traverso, MIT mašīnbūves profesora asistents. Gastroenterologs slimnīcā. Brigama un sieviešu slimnīca un pētījuma vecākais autors.

Luiss DeRaiders, MIT maģistrantūras students, ir žurnālā Med publicētā raksta galvenais autors.

Nepārtraukta uzraudzība

Šajā pētījumā pētnieki koncentrējās uz zālēm 5-fluoruracilu, ko lieto kolorektālā vēža un citiem vēža veidiem. Zāles parasti ievada 46 stundu laikā, un devu nosaka, izmantojot formulu, kuras pamatā ir pacienta augums un svars, kas sniedz aptuvenu ķermeņa virsmas laukumu.

Tomēr šī pieeja neņem vērā ķermeņa uzbūves atšķirības, kas var ietekmēt zāļu izplatīšanos organismā, vai ģenētiskās variācijas, kas ietekmē tā metabolismu. Šīs atšķirības var izraisīt kaitīgas blakusparādības, ja ir pārāk daudz zāļu. Ja ar zālēm nepietiek, tās var nenogalināt audzēju, kā paredzēts.

"Cilvēkiem ar vienādu ķermeņa virsmas laukumu var būt ļoti atšķirīgs augums un svars, atšķirīga muskuļu masa vai ģenētika, taču, kamēr šajā vienādojumā norādītais augums un svars nodrošina vienādu ķermeņa virsmas laukumu, viņu deva ir identiska." saka DeRidder, doktora grāda kandidāts medicīnas inženierijas un medicīnas fizikas programmā Hārvarda-MIT Veselības zinātņu un tehnoloģiju programmā.

Cits faktors, kas jebkurā brīdī var mainīt zāļu daudzumu asinīs, ir diennakts svārstības fermentam, ko sauc par dihidropirimidīna dehidrogenāzi (DPD), kas noārda 5-fluoruracilu. DPD, tāpat kā daudzu citu enzīmu organismā, ekspresiju regulē diennakts ritms. Tādējādi 5-FU DPD degradācija nav nemainīga, bet mainās atkarībā no diennakts laika. Šie diennakts ritmi var izraisīt desmitkārtīgas 5-fluoruracila daudzuma svārstības pacienta asinīs infūzijas laikā.

"Izmantojot ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu ķīmijterapijas devu, mēs zinām, ka diviem cilvēkiem var būt pilnīgi atšķirīga toksicitāte nekā 5-fluoruracilam. Vienam pacientam var būt ārstēšanas cikli ar minimālu toksicitāti un pēc tam cikls ar šausmīgu toksicitāti. Kaut kas mainījās šajā jomā. Pacientu metabolizētā ķīmijterapija no viena cikla uz nākamo Mūsu novecojušā dozēšanas metode šīs izmaiņas nefiksē, un rezultātā cieš pacienti,” stāsta Dana-Fārbera vēža institūta klīniskais onkologs un darba autors Duglass Rubinsons.

Viens no veidiem, kā mēģināt kompensēt ķīmijterapijas farmakokinētikas atšķirības, ir stratēģija, ko sauc par terapeitisko zāļu uzraudzību, kurā pacients viena ārstēšanas cikla beigās nodrošina asins paraugu. Pēc tam, kad šajā paraugā ir analizēta zāļu koncentrācija, devu var pielāgot, ja nepieciešams, nākamā cikla sākumā (parasti pēc divām nedēļām 5-fluoruracilam).

Ir pierādīts, ka šī pieeja sniedz labākus rezultātus pacientiem, taču tā nav plaši izmantota ķīmijterapijām, piemēram, 5-fluoruracilam.

MIT pētnieki vēlējās izstrādāt līdzīga veida uzraudzību, taču automatizētā veidā, kas varētu personalizēt zāļu devu reāllaikā, tādējādi nodrošinot labākus rezultātus pacientiem.

Slēgtā cikla sistēmā zāļu koncentrāciju var nepārtraukti uzraudzīt, un šī informācija tiek izmantota, lai automātiski pielāgotu ķīmijterapijas zāļu infūzijas ātrumu, lai saglabātu devu mērķa diapazonā.

Šī slēgtā cikla sistēma ļauj personalizēt zāļu dozēšanu, lai ņemtu vērā medikamentus metabolizējošo enzīmu līmeņu maiņas diennakts ritmus, kā arī visas pacienta farmakokinētikas izmaiņas kopš pēdējās ārstēšanas, piemēram, ķīmijterapijas izraisītu orgānu toksicitāti.

Lai ķīmijterapijas dozēšana būtu precīzāka, MIT inženieri ir izstrādājuši veidu, kā nepārtraukti izmērīt zāļu daudzumu pacienta organismā stundu ilgas infūzijas laikā. Tas palīdzēs kompensēt atšķirības, ko izraisa ķermeņa uzbūve, ģenētika, zāļu toksicitāte un diennakts svārstības. Avots: pētnieku nodrošināti.

Jaunajā pētnieku izstrādātajā sistēmā, kas pazīstama ar nosaukumu CLAUDIA (Closed-Closed AUtomated Drug Infusion regulator), tiek izmantots komerciāli pieejams aprīkojums katram solim. Asins paraugus ņem ik pēc piecām minūtēm un ātri sagatavo analīzei. Tiek mērīta 5-fluoruracila koncentrācija asinīs un salīdzināta ar mērķa diapazonu.

Starpība starp mērķa un izmērīto koncentrāciju tiek ievadīta kontroles algoritmā, kas pēc tam pielāgo infūzijas ātrumu, ja nepieciešams, lai saglabātu devu koncentrācijas diapazonā, kurā zāles ir efektīvas un nav toksiskas.

"Mēs esam izstrādājuši sistēmu, kurā mēs varam nepārtraukti izmērīt zāļu koncentrāciju un atbilstoši pielāgot infūzijas ātrumu, lai saglabātu zāļu koncentrāciju terapeitiskajā logā," saka DeRidder.

Ātrā pielāgošana

Izmēģinājumos ar dzīvniekiem pētnieki atklāja, ka, izmantojot CLAUDIA, viņi spēja noturēt organismā cirkulējošo zāļu daudzumu mērķa diapazonā aptuveni 45 procentos laika.

Zāļu līmenis dzīvniekiem, kuri saņēma ķīmijterapiju bez CLAUDIA, saglabājās mērķa diapazonā vidēji tikai 13 procentus laika. Šajā pētījumā pētnieki nepārbaudīja zāļu līmeņu efektivitāti, taču tiek uzskatīts, ka koncentrācijas saglabāšana mērķa logā nodrošina labākus rezultātus un mazāku toksicitāti.

CLAUDIA spēja saglabāt 5-fluoruracila devu mērķa diapazonā pat tad, ja tika ievadītas zāles, kas inhibē DPD enzīmu. Dzīvniekiem, kas tika ārstēti ar šo inhibitoru bez pastāvīgas uzraudzības un pielāgošanas, 5-fluoruracila līmenis palielinājās līdz astoņām reizēm.

Šai demonstrācijai pētnieki manuāli veica katru procesa posmu, izmantojot gatavu aprīkojumu, bet tagad plāno automatizēt katru darbību, lai uzraudzību un devas pielāgošanu varētu veikt bez cilvēka iejaukšanās.

Lai izmērītu zāļu koncentrāciju, pētnieki izmantoja augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometriju (HPLC-MS) — metodi, ko var pielāgot praktiski jebkura veida zāļu noteikšanai.

“Mēs paredzam nākotni, kurā mēs varam izmantot CLAUDIA jebkuram medikamentam, kam ir piemērotas farmakokinētiskās īpašības un kuras ir nosakāmas ar HPLC-MS, ļaujot personalizētu dozēšanu daudzām dažādām zālēm,” saka DeRidder.