Pneimonijas komplikācijas

Slimības smagumu un pneimonijas pacientu ārstēšanas taktiku lielā mērā nosaka plaušu un ekstrapulmonālu komplikāciju klātbūtne. Nozīmīgākās no tām ir:

1. Plaušu komplikācijas:
   1. akūta elpošanas mazspēja;
   2. parapleurāls eksudatīvs pleirīts un/vai pleiras empiēma;
   3. plaušu abscess;
   4. akūts respiratorā distresa sindroms.
2. Ārpuspulmonālas komplikācijas:
   1. infekciozi toksisks šoks;
   2. sepse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Akūta elpošanas mazspēja

Akūta elpošanas mazspēja neapšaubāmi ir viens no galvenajiem pneimonijas smaguma rādītājiem un var attīstīties dažu stundu vai dienu laikā no slimības sākuma. Akūta elpošanas mazspēja attīstās 60–85 % pacientu ar smagu pneimoniju, un vairāk nekā pusei no viņiem nepieciešama mākslīgā plaušu ventilācija.

Smagu pneimoniju pavada galvenokārt hipoksēmiska (parenhimatoza) elpošanas mazspējas forma, ko izraisa vairāki patogēni mehānismi:

• masīva alveolāra infiltrācija;
• alveolārās-kapilārās membrānas kopējās funkcionālās virsmas samazināšana;
• gāzu difūzijas pārkāpums;
• smagi ventilācijas-perfūzijas attiecību traucējumi.

Pēdējam mehānismam acīmredzot ir izšķiroša nozīme arteriālas hipoksēmijas attīstībā pacientiem ar pneimoniju, jo asins plūsmas saglabāšana slikti vēdināmās vai nevēdināmās alveolās ātri noved pie jauktu venozo asiņu izplūdes sistēmiskās asinsrites artēriju gultnē un alveolārā šuntēšanas attīstības. Liela nozīme šī mehānisma īstenošanā ir nepietiekamai hipoksēmiskai vazokonstrikcijai (Eileha-Liljestranda refleksam) slikti vēdināmās plaušu zonās, kas pasliktina ventilācijas-perfūzijas attiecību.

Cits elpošanas mazspējas veidošanās mehānisms tiek novērots masīva vienas plaušas iekaisuma bojājuma gadījumā. Šādos gadījumos ir ievērojama atšķirība elpošanas apjomos, ko saņem veselas un bojātas plaušas. Saprotamu iemeslu dēļ bojātā (t. i., stingrākā) plauša ieelpošanas laikā saņem ievērojami mazāku elpošanas tilpuma daļu, jo bojātās plaušas elpceļu pretestības pārvarēšanai ir nepieciešams ievērojami lielāks piepildīšanās spiediens. Tas noved pie vēl lielākiem ventilācijas-perfūzijas attiecību traucējumiem un arteriālās hipoksēmijas pasliktināšanās.

Aprakstītais mehānisms ir iemesls, kāpēc daži pacienti ar vienpusēju plaši izplatītu plaušu bojājumu, ko sarežģī elpošanas mazspēja, bieži ieņem piespiedu pozīciju veselajā pusē. Šī pozīcija zināmā mērā izlīdzina veselo un skarto plaušu elpošanas apjomus un papildus veicina zināmu asins plūsmas pārdali veselo plaušu virzienā. Ventilācijas-perfūzijas attiecību pārkāpuma rezultātā asins skābekļa piegāde samazinās un nedaudz uzlabojas.

Jāpiebilst, ka smagas elpošanas mazspējas gadījumā, kad skābekļa apgādes traucējumus pavada pilnīga plaušu ventilācijas samazināšanās, piemēram, elpošanas muskuļu stipra noguruma rezultātā, papildus hipoksēmijai palielinās arī oglekļa dioksīda spiediens arteriālajās asinīs, un attīstās hiperkapnija. Šādos gadījumos mēs runājam par jauktu akūtas elpošanas mazspējas formu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Infekciozi toksisks šoks

Infekciozais toksiskais šoks ir akūtas asinsvadu mazspējas sindroms, kas attīstās infekcijas izraisītāja toksiskās iedarbības rezultātā uz asinsvadu sistēmu. Baktēriju toksīnu masīva iedarbība tieši uz asinsvadu sieniņu noved pie izteiktas venozo asinsvadu paplašināšanās un liela asins tilpuma nogulsnēšanās galvenokārt vēdera dobuma orgānu asinsvadu gultnē. Tā rezultātā samazinās asins plūsma uz labajām sirds kamerām, cirkulējošā asins tilpums, samazinās izsviedes tilpums (SV) un sirds izsviede, kā arī ievērojami pasliktinās perifēro orgānu un audu perfūzija.

Tādējādi pneimonijas patogēnu ietekmes uz asinsvadu sistēmu rezultātā attīstās hipovolēmisks šoks, kam raksturīga BCC, sirds izsviedes, CVP (spiediena labajā atriumā) un kreisā kambara piepildīšanās spiediena samazināšanās.

Smagos gadījumos, ja infekcijas izraisītāja toksiskā iedarbība turpinās, orgānu un audu hipoksija, ko pastiprina elpošanas mazspēja un hipoksēmija, izraisa letālus mikrocirkulācijas traucējumus, metabolisko acidozi, DIC sindroma rašanos un asu asinsvadu caurlaidības un perifēro orgānu funkcijas traucējumus.

Infekciozā toksiskā šoka klīniskā aina ir atkarīga no asinsrites mazspējas pakāpes. Infekciozā toksiskā šoka pazīmes bieži parādās smagas lobāras pneimonijas izzušanas stadijā, īpaši kritiski pazeminoties iepriekš paaugstinātai ķermeņa temperatūrai. Pacientam pēkšņi rodas smags vājums, reibonis, troksnis ausīs, acu aptumšošana, slikta dūša un vemšana. Pastiprinās elpas trūkums un sirdsklauves, parādās bagātīgi lipīgi auksti sviedri.

Izmeklēšanas laikā uzmanība tiek pievērsta asai ādas bālumam un redzamām gļotādām, akrocianozei, āda kļūst mitra un auksta. Pārbaudot sirds un asinsvadu sistēmu, atklājas ļoti raksturīgas šoka pazīmes:

• tahikardija līdz 120 sitieniem minūtē un vairāk;
• pavedienveida pulss;
• sistoliskā asinsspiediena samazināšanās līdz 90 mm Hg un zemāk;
• ievērojams pulsa arteriālā spiediena samazinājums (līdz 15-20 mm Hg), kas bieži vien ir saistīts ar strauju sirds izsviedes kritumu;
• izteiktas apslāpētas sirds skaņas.

Smagos gadījumos var attīstīties miegains stāvoklis un pat koma. Auksta, mitra, bāla āda iegūst savdabīgu zemes pelēku nokrāsu, kas norāda uz smagiem perifērās asinsrites traucējumiem.

Ķermeņa temperatūra nokrītas zem 36°C. Pieaug elpas trūkums, elpošanas kustību skaits palielinās līdz 30-35 minūtē. Pulss ir diegveidīgs, biežs, dažreiz aritmisks. Sirds skaņas ir ļoti apslāpētas. Sistoliskais asinsspiediens nav augstāks par 60-50 mm Hg vai nav noteikts vispār.

Nieru darbības samazināšanās izpaužas kā oligūrija, bet smagākos gadījumos - anūrija, ko pavada pakāpeniska urīnvielas un kreatinīna koncentrācijas palielināšanās asinīs un skābju-bāzes līdzsvara (metaboliskās acidozes) pārkāpums.

Sepse

Pašlaik sepse tiek definēta kā vispārēja organisma iekaisuma reakcija uz infekciju, ko mediē endogēni mediatori un kas realizējas orgānos un sistēmās, kas atrodas tālu no primārā bojājuma vietas. Šīs vispārinātās iekaisuma reakcijas galvenās sekas ir vairāku orgānu mazspēja.

Saskaņā ar Amerikas Krūškurvja Ārstu koledžas un Kritiskās aprūpes medicīnas biedrības konsensa konferences (1991) lēmumiem tiek izšķirti pieci viena infekcijas un iekaisuma procesa posmi organismā:

• bakterēmija;
• sepse;
• smaga sepse;
• septisks šoks;
• vairāku orgānu mazspēja.

Katram no šiem posmiem ir raksturīga sava unikāla klīniskā aina un slimības iznākums. Tādējādi mirstība sepses gadījumā ir vidēji 40–35%, smagas sepses gadījumā no 18 līdz 52% un septiskā šoka gadījumā – no 46 līdz 82%.

Jāatceras, ka visbiežāk sastopamie sepses cēloņi ir:

• plaušu infekcijas, tostarp pneimonija (apmēram 45% no visiem sepses gadījumiem);
• vēdera dobuma infekcijas (apmēram 20%);
• uroģenitālās infekcijas (apmēram 15%).

Zemāk ir norādīti klīniskie un laboratoriskie marķieri pieciem vispārinātā infekcijas-iekaisuma procesa posmiem.

Bakterēmiju raksturo baktēriju klātbūtne asinīs, ko nosaka ar īpašām laboratorijas metodēm.

Sepse ir organisma sistēmiska iekaisuma reakcija uz infekciju. Tā izpaužas ar šādām nespecifiskām pazīmēm:

• ķermeņa temperatūra virs 38°C vai zem 36°C;
• Sirdsdarbības ātrums virs 90 sitieniem minūtē;
• Elpošanas frekvence ir lielāka par 24 sitieniem minūtē vai PaCO2 ir mazāka par 32 mm Hg (hipokapnija);
• leikocitoze vairāk nekā 12 x ¹⁰⁹ /l vai leikocīti mazāk nekā 4 x 109 ^/ l vai joslu nobīde pa kreisi vairāk nekā 10%

Jāuzsver, ka saskaņā ar mūsdienu koncepcijām bakterēmija nav obligāta sepses pazīme; tā ir tikai viena no organisma sistēmiskās iekaisuma reakcijas sākotnējām stadijām. Reālā klīniskā situācijā baktēriju kultūra asinīs tiek konstatēta tikai 30% pacientu ar sepsi (!).

Smaga sepse ir sepse, kas saistīta ar orgānu disfunkciju, samazinātu orgānu asins piegādi vai arteriālu hipotensiju (sistoliskais asinsspiediens 120 mm Hg vai sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās par vairāk nekā 40 mm Hg no sākotnējā līmeņa.

Septisku šoku raksturo arteriāla hipotensija, kas saglabājas, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, kā arī smagi perfūzijas traucējumi un perifēro orgānu un audu hipoksija, kā arī metaboliskās acidozes un oligūrijas/anūrijas rašanās.

Uzskaitītie sepses kritēriji nav specifiski, tāpēc šīs komplikācijas diagnoze, vismaz līdz brīdim, kad parādās audu hipoperfūzijas un/vai pastāvīgas arteriālas hipotensijas pazīmes, ir ārkārtīgi sarežģīta. Vairumā gadījumu arī asins kultūru rezultātu novērtēšana sterilitātes noteikšanai nepalīdz, jo 1/2 vai 2/3 pacientu ar sepsi tie parasti ir negatīvi.

Vēlīnās sepses stadijas (smaga sepse un septisks šoks) klīniskā un laboratoriskā diagnostika ir ticamāka, jo šajos septiskā stāvokļa progresēšanas posmos nespecifiskām iekaisuma sindroma pazīmēm pievienojas diezgan skaidri definētas pastāvīgas arteriālas hipotensijas, audu hipoperfūzijas un iekšējo orgānu disfunkcijas pazīmes.

Atgādināsim, ka smagas sepses un septiska šoka attīstības gadījumā slimības klīniskā aina strauji pasliktinās. Pacientiem pastiprinās hipotoksikācijas, akūtas elpošanas mazspējas un arteriālas hipotensijas pazīmes. Pastiprinās vājums, aizdusa, sirdsklauves, parādās auksti sviedri. Ādas bālums vai dzeltenīga krāsa, akrocianoze liecina par smagiem perifērās asinsrites traucējumiem. Parādās tahikardija virs 120 sitieniem minūtē, diegveidīgs pulss. Sistoliskais asinsspiediens ievērojami pazeminās (zem 90–60 mm Hg). Parādās oligūrija un anūrija. Apziņa ir aptumšota (stupors, koma).

Nesen sepses diagnosticēšanai ir izmantoti daži jauni laboratorijas parametri. Tie ietver citokīnu koncentrācijas noteikšanu, kuriem ir vadošā loma organisma vispārinātās iekaisuma reakcijas uz infekcioziem (vai neinfekcioziem) bojājumiem patogenezē. Ir pierādīta ievērojama citokīnu - IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, kā arī audzēja nekrozes faktora - TNF-α (TNF) koncentrācijas palielināšanās. Tomēr ir jāņem vērā citokīnu universālā loma citu patoloģisko procesu patogenezē un to koncentrācijas palielināšanās iespēja sirds mazspējas, pankreatīta, pēc masveida operācijām utt. gadījumā.

Vēl viens diagnostikas tests, ko izmanto sepses diagnozes apstiprināšanai, ir viena no akūtās fāzes olbaltumvielām - prokalcitonīna - satura noteikšana. Ir pierādīts, ka šī proteīna saturs virs 5 mg/ml ir jutīgāks un specifiskāks sepses marķieris nekā citokīnu, C-reaktīvā proteīna un dažu klīnisko indikatoru līmenis.

Lai dinamiski novērtētu audu perfūzijas stāvokli un pacientu ar sepsi ārstēšanas efektivitāti, ieteicams noteikt šādus rādītājus:

• laktāta koncentrācija asinīs (parasti mazāka par 2 mEq/l);
• kuņģa gļotādas PCO2 noteikšana kuņģa tonometrijas laikā (parasti mazāk nekā 45 mm Hg);
• jauktas venozās asins piesātinājuma noteikšana (normāli 70-80%);
• skābekļa piegādes noteikšana (parasti vairāk nekā 600 ml/min/m2 ⁾.

Visbeidzot, individuālai adekvātai septiskā šoka terapijai daudzos gadījumos ir indicēts dinamiski noteikt vairākus hemodinamiskos parametrus, tostarp izmantojot labās sirds kateterizāciju ar Swan-Ganz katetru.

Vairāku orgānu mazspēja

Vairāku orgānu mazspējas sindroms ir organisma ģeneralizētās iekaisuma reakcijas (sepse) progresēšanas pēdējais posms. Sindromam raksturīga divu vai vairāku orgānu sistēmu smaga disfunkcija pacientam ar akūtu infekcijas slimību (tostarp pneimoniju), kad homeostāzi vairs nav iespējams uzturēt bez ārējas iejaukšanās. Vairāku orgānu mazspēja ir visbiežākais tūlītējais nāves cēlonis pacientiem, kas hospitalizēti intensīvās terapijas nodaļās.

Progresējošu dažādu orgānu sistēmu disfunkciju izraisa, pirmkārt, vispārēja asinsvadu caurlaidības palielināšanās un endotēlija bojājumi, ko izraisa pārmērīgi augsta citokīnu, leikotriēnu, aktīvo O2 metabolītu un arahidonskābes produktu līmeņa ietekme uz orgāniem. Visbiežāk attīstās centrālās nervu sistēmas, aknu un nieru disfunkcija, DIC sindroms un akūts respiratorā distresa sindroms. Tajā pašā laikā vienas orgānu sistēmas bojājums uz sepses fona palielina letāla iznākuma risku vidēji par 15-20%.

Pneimonijas smaguma novērtējums

Objektīvs pneimonijas smaguma novērtējums ir nepieciešams, lai izstrādātu optimālu pacientu aprūpes taktiku, galvenokārt, lai izlemtu par pacientu ar pneimoniju hospitalizācijas lietderību slimnīcā vai intensīvās terapijas nodaļā (ITN). Pneimonijas smagumu nosaka daudzi faktori: patogēna bioloģiskās īpašības, iespējamie tā iekļūšanas mehānismi plaušu elpošanas daļās, iekaisuma procesa izplatība plaušās, komplikāciju klātbūtne, smagas vienlaicīgas slimības, pacientu vecums, viņu sociālais statuss utt.

Pašlaik klīnicistu vidū visplašāk izmantotā skala ir Pneumonia PORT (The Patient Pneumonia Outcomes Research Team - PORT), ko 1997. gadā izstrādāja M. Fains un viņa kolēģi. M. Faina skala ļauj ātri stratificēt pacientu ar pneimoniju pēc slimības smaguma pakāpes un prognozes. Skalā tiek ņemts vērā pacientu vecums un dzimums, vienlaicīgu slimību klātbūtne, kā arī klīniskie un laboratoriskie dati, kas atspoguļo iekaisuma procesa smagumu plaušās un nozīmīgāko komplikāciju klātbūtni.

Sadzīvē iegūtas pneimonijas (PORT) smaguma pakāpes novērtējums (saskaņā ar M. Fine et al., 1997)

Raksturīgs	Punkti
Demogrāfiskie dati
Vīrieša vecums	Vecums gados
Sievietes vecums	(Vecums gados - 10)
Uzturēšanās pansionātā	+ 10
Saistītās slimības
Ļaundabīgi audzēji	+ 30
Aknu slimības	+ 20
Sastrēguma sirds mazspēja	+ 10
Cerebrovaskulāras slimības	+ 10
Nieru slimības	+ 10
Apziņas traucējumi	+ 20
Pulss >125 sitieni minūtē	+ 10
Elpošanas ātrums > 30 minūtē	+ 20
Sistoliskais asinsspiediens < 90 mmHg	+ 20
Ķermeņa temperatūra < 35°C vai > 40°C	+ 15
Laboratoriskie un radioloģiskie dati
Hematokrīts < 30%	+ 30
PH < 7,35	+ 30
Seruma urīnviela > 10,7 mmol/l	+ 20
Seruma nātrija līmenis <130 mEq/l	+ 20
Seruma glikozes līmenis > 13,9 mmol/l	+ 10
Pa02 < 60 mm Hg. Art. (vai piesātinājums 02 < 90%)	+ 10
Pleiras izsvīdums	+ 10

Saskaņā ar M. Fine skalu visus pacientus ar pneimoniju var iedalīt vienā no 5 pneimonijas smaguma pakāpēm, kas atšķiras ar piešķirto balonu skaitu.

• I klase - mazāk nekā 70 punkti (pacienti ir jaunāki par 50 gadiem, nav vienlaicīgu slimību vai nelabvēlīgu klīnisko un laboratorisko pazīmju);
• II klase - vairāk nekā 70 punkti;
• III klase - 71–90 punkti;
• IV klase - 91–130 punkti;
• V klase — vairāk nekā 130 punkti.

Tika konstatēta cieša korelācija starp M. smalkās skalas klasi un pacientu ar kopienā iegūtu pneimoniju mirstības līmeni. Tādējādi pacientu ar I-III klasi mirstības līmenis svārstās no 0,1% līdz 2,8%, palielinās līdz 8,2% pacientiem ar IV klasi un strauji palielinās pacientiem ar V klasi, sasniedzot 29,2%. Tādējādi pacientiem ar vieglu pneimonijas gaitu, kas pieder pie I un II klases, ir ļoti zems nāves risks un viņi var saņemt ārstēšanu ambulatori. Pacientiem ar vidēji smagu pneimoniju (III un IV klase) tiek parādīta ārstēšana specializētā slimnīcā. Pacientiem, kuriem piešķirta V klase, raksturīga vissmagākā pneimonijas gaita, augsts nāves risks un, protams, nepieciešama hospitalizācija ORIG.

Sabiedrībā iegūtas pneimonijas pacientu mirstība atkarībā no slimības smaguma pakāpes (saskaņā ar M. Fine et al., 1997)

Klase	Punktu skaits	Mirstība, %	Ieteikumi ārstēšanas vietai
Es	<70 gadi Vecums līdz 50 gadiem, papildu punktus nedod	0,1	Ambulatorā aprūpe
II.	<70	0,6	Ambulatorā aprūpe
III.	71.–90. gads	2.8	Slimnīcā
IV.	91–130	8.2	Slimnīcā
V	>130	29.2	Slimnīcā (intensīvās terapijas nodaļā)

Kopumā PORT skala diezgan apmierinoši atspoguļo kopienā iegūtas pneimonijas smagumu, taču praksē to ne vienmēr var izmantot pacientu ātrai stratifikācijai, īpaši ambulatoros apstākļos, jo tās ieviešanai nepieciešami vairāki laboratorijas izmeklējumi. Tāpēc praktiskajā darbā tiek izmantoti citi, pieejamāki ieteikumi pneimonijas smaguma novērtēšanai.

Tādējādi Amerikas Torakālās biedrības izstrādātie kritēriji ir paredzēti, lai identificētu pacientu grupu ar smagu pneimoniju, kam nepieciešama beznosacījumu hospitalizācija intensīvās terapijas nodaļā. Šajā gadījumā tiek identificētas galvenās un mazāk izteiktas smagas pneimonijas pazīmes;

Nelieli kritēriji ietver:

• elpošanas kustību skaits > 30 minūtē;
• smaga elpošanas mazspēja (PaO2/FiJ2 < 250);
• divpusēja vai multilobāra pneimonija;
• sistoliskais asinsspiediens < 90 mmHg;
• diastoliskais asinsspiediens < 60 mmHg

Galvenie kritēriji ietver:

• mākslīgās ventilācijas nepieciešamība (skatīt 2. nodaļu);
• infiltrāta tilpuma palielināšanās plaušās par 50% vai vairāk 48 stundu laikā pēc terapijas sākuma;
• akūta nieru mazspēja (diurēze < 80 ml 4 stundu laikā vai kreatinīna līmenis serumā > 2 mg/dl, ja anamnēzē nav HRN klātbūtnes pazīmju);
• septisks šoks vai nepieciešamība lietot vazopresorus ilgāk par 4 stundām.

Vērā ņemami ir S. V. Jakovļeva (2002) darbā sniegtie smagas slimnīcā iegūtas pneimonijas kritēriji. Saskaņā ar šiem kritērijiem, lai pneimoniju novērtētu kā smagu, ir nepieciešams vismaz viens galvenais un papildu simptoms, kas parādīts tabulā.

Smagas kopienā iegūtas pneimonijas kritēriji (saskaņā ar S. V. Jakovļevu, 2002)

Galvenie kritēriji	Papildu kritēriji (ja iespējama laboratorijas testēšana)*
Akūta elpošanas mazspēja (elpošanas ātrums > 30 sitieni minūtē un hemoglobīna skābekļa piesātinājums < 90%)	Leikopēnija
Arteriāla hipotensija (sistoliskais asinsspiediens < 90 mmHg un/vai diastoliskais asinsspiediens < 60 mmHg)	Hipoksēmija
Divpusēja vai daudzlobāra plaušu slimība	Hemoglobīns <100 g/l
Akūta nieru mazspēja	Hematokrīts < 30%
Apziņas traucējumi
Smaga vienlaicīga patoloģija (sastrēguma sirds mazspēja, aknu ciroze, dekompensēts cukura diabēts, hroniska nieru mazspēja)
Ārpusplaušu infekcijas avots (meningīts, perikardīts utt.)

* Lai pneimoniju novērtētu kā smagu, nepieciešama vismaz viena galvenā un papildu simptoma klātbūtne.

Tabulā redzams, ka ierosinātie kritēriji ņem vērā M. Fine et al. un Amerikas Torakālās biedrības ieteikumus, taču tie atšķiras no tiem ar savu vienkāršību un praktisko koncentrēšanos uz pacientu ar pneimoniju stratifikāciju, ko var veiksmīgi veikt pat ambulatorajā stadijā un slimnīcu uzņemšanas nodaļā.

Jāpiebilst, ka aptuveni 10% no sabiedrībā iegūtās pneimonijas un aptuveni 25% nozokomiālās pneimonijas var klasificēt kā smagu pneimoniju, kuras ārstēšanai nepieciešama intensīvās terapijas nodaļa.

Visbiežāk sastopamie patogēni, kas izraisa smagu pneimoniju, ir:

• pneimokoks (Sfrepfococcus pneumoniae);
• Legionella (Legionella spp.);
• Staphylococcus aureus;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Klebsiella.

Šo mikroorganismu, īpaši Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus un Klebsiella, izraisītai pneimonijai ir ļoti augsts mirstības līmenis (31% līdz 61%). Haemophilus influenzae, Mycoplasma un Chlamydia ļoti reti izraisa smagu pneimoniju.

Šie dati jāņem vērā arī, novērtējot iespējamo pneimonijas nelabvēlīgo iznākumu risku.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]