Osteoartrīts: kā tiek sakārtoti locītavu skrimšļi?

Normāla locītavu skrims darbojas divās galvenajās funkcijās: spiediena absorbēšana, deformējot mehāniskās sprieguma laikā un nodrošinot locītavu virsmu gludumu, kas ļauj samazināt berzi, pārvietojoties locītavā. To nodrošina unikālā skrimšļa konstrukcija, kas sastāv no hrontrota, kas iegremdēta ārpusšūnu matricā (ECM).

Pieaugušā normālo locītavu skrimšļus var sadalīt vairākos slāņos vai zonās: virsma vai tangenciāla zona, pārejas zona, dziļa vai radiālā zona un kalcificēta zona. Slānim starp virsmas un pārejas zonām, īpaši starp pāreju un dziļajām zonām, nav skaidru robežu. Savienojums starp nekaļķētu un kalcificētu locītavu skrimsli saucas par "viļņainu malu" - tā ir līnija, ko nosaka, attīrot nokrecētos audus. Kapsulas kalcinētā zona ir relatīvi nemainīga daļa (6-8%) kazpijas kopējā augstumā. Skeleta skrimslāņa kopējais biezums, ieskaitot kalcija virsmas skrimšļa zonu, mainās atkarībā no slodzes noteiktā locītavas virsmas laukumā un locītavu tipa. Starpsavienojamais hidrostatiskais spiediens subchondral kaulā ir svarīga loma normālās skrimšļa struktūras saglabāšanā, palēninot ossifikāciju.

Hondrocīti veido apmēram 2-3% no kopējās audu masas; virsmas (tangenciālajā) zonā tās atrodas gar un dziļā (radiālā) zonā - perpendikulāri skrimšļa virsmai; pārejas zonā hondrocīti veido 2-4 šūnu izkliedētās grupas visā matricā. Atkarībā no locītavu skrimšļa laukuma mainās hroncocītu atrašanās vietas blīvums - augstākais šūnu blīvums virsmas zonā, viszemākais kalcija formā. Turklāt šūnu sadales blīvums svārstās no locītavas līdz locītavai, tas ir apgriezti proporcionāls skrimšļa biezumam un slodzei, kas rodas tās atbilstošajā vietā.

Visbiežāk virspusēji izvietotās hondrocītes ir diska formas un tangenciālajā zonā veido vairākus šūnu slāņus, kas atrodas zem šauras matricas sloksnes; Šīs zonas dziļi novietotās šūnas parasti ir vairāk nevienmērīgas. Pārejas zonā hondrocītam ir sfēriska forma, dažreiz tie tiek apvienoti mazās grupās, kas izkliedētas matricā. Dziļās zonas hondrocīti pārsvarā ir elipsoidā formā, sagrupēti radiāli sakārtotās 2-6 šūnu ķēdēs. Kalcinētā zonā tos sadala vēl sliktāk; daži no tiem ir nekrotiski, lai gan lielākā daļa ir dzīvotspējīgas. Šūnas ieskauj nekalcificēta matrica, starpkūnu telpa ir kalcificēta.

Tādējādi cilvēka locītavu skrims sastāv no hidratēta ECM un tajā iemērcām šūnām, kas veido 2-3% no kopējā audu tilpuma. Tā kā kramtveida audiem nav asins un limfas asinsvadu, mijiedarbība starp šūnām, barības vielu piegāde tām, vielmaiņas produktu noņemšana tiek veikta, izplatot caur ECM. Neskatoties uz to, ka metabolisma hondrocīti ir ļoti aktīvi, tie parasti nav sadalīti pieaugušajiem. Hondrocīti pastāv bez skābekļa vidē, uzskatot, ka to vielmaiņa notiek galvenokārt anaerobos apstākļos.

Katrs hondrocīts tiek uzskatīts par atsevišķu skrimšļa vielmaiņas vienību, kas izolēts no blakus esošajām šūnām, bet ir atbildīgs par VKM elementu ražošanu attiecīgās šūnas tiešā tuvumā un tā sastāvu uzturēšanai.

VCR izstarot trīs daļas, no kurām katrai ir unikāls morfoloģiskā struktūra un specifisku bioķīmisko sastāvu. VCR tieši blakus kbazalnoy hondrocītu membrāna, ko sauc par pericellular, ililakunarnym, matrica. To raksturo ar augstu saistīto šūnu mijiedarbības hialuronskābes no GAG pildvielas saturu ar CD44 līdzīgu receptoriem, un relatīvo trūkumu organizētajos kolagēna šķiedru. Tiešā kontaktā ar pericellular matrica teritoriālo vai kapsulāru, matricas, kas sastāv no tīkla, kas krustojas fibrillar collagens, kas ietver ar atsevišķas šūnas, vai (dažreiz) šūnu grupu veido hondron, un ir iespējams, lai nodrošinātu īpašu mehānisku atbalstu šūnām. Sazinieties hondrocītu matrica ar kapsulāros sasniegto daudzi citoplazmas procesiem bagātas microfilaments un īpašiem matricas molekulas, piemēram, CD44-ankorin un podobnye receptoriem. Lielākā un visvairāk attālināti no bazālo membrānu ECM atdalītas hondrocītu - starpteritoriju matrica satur lielāko skaitu kolagēna šķiedru un proteoglikānu.

ECM sadalījums departamentos ir precīzāk norobežots pieaugušā locītavā, nevis saslimušajās locītavās. Katra departamenta relatīvais lielums atšķiras ne tikai dažādās locītavās, bet pat tajā pašā skrimsā. Katrs hondrocyts rada matricu ap to. Iesniegts pētījumi nobriedis hondrocītus skrimšļa veica aktīvas vielmaiņas kontroli pār to pericellular un teritoriālajās matricām ir mazāk aktīvi kontrole starpteritoriju matricas, kas var būt vielmaiņas "inertiem".

Kā minēts iepriekš, locītavas skrimslis galvenokārt sastāv no plašas ECM, sintezētās un regulē hondrocītu. Audu makromolekulas un to koncentrācija mainās visā dzīves lai atbilstu mainīgajām funkcionālajām prasībām. Tomēr joprojām nav skaidrs: šūnas sintezēt visu matricu, tajā pašā laikā vai noteiktā posmā saskaņā ar fizioloģiskajām vajadzībām. No makromolekulu koncentrācija, vielmaiņas līdzsvaru starp tiem, definēt attiecības un mijiedarbības bioķīmiskās īpašības, un līdz ar to funkciju locītavu skrimšļa ietvaros locītavu. Galvenā sastāvdaļa VCR pieaugušo locītavas skrimšļa ir ūdens (65-70% no kopējās masas), kas ir cieši tajā savienots ar īpašu fizikālo īpašību makromolekulu skrimšļa audos, kas satur šādus collagens, proteoglikānu un non-kolagēna glikoproteīni.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Kreisas bioķīmiskais sastāvs

Kolagēna šķiedras sastāv no kolagēna fibrilāra proteīna molekulām. Zīdītājiem kolagēna īpatsvars veido vienu ceturtdaļu no visām olbaltumvielām organismā. Kolagēns veido fibrilārus elementus (kolagēna fibrils), kas sastāv no struktūras apakšvienībām, ko sauc par tropokollagenu. Tropokollagen molekulā ir trīs ķēdes, kas veido trīskāršu spirāli. Šāda struktūra tropocollagen molekulas, kā arī struktūra kolagēna šķiedru, kad šīs molekulas ir izkārtoti paralēli garenvirzienā ar konstantu nobīdi aptuveni 1/4 no garuma un nodrošinātu augstu elastību un izturību no audiem, kurā tie atrodas. Pašlaik ir zināmi 10 ģenētiski dažādi kolagēna veidi, kas atšķiras a-ķēdes ķīmiskajā struktūrā un / vai to savākšanā molekulā. Visvairāk pētītie pirmie četri kolagēna veidi spēj veidot līdz pat 10 molekulārām izoformām.

Kolagēna fibrils ir daļa no ārpusšūnu telpas lielākajā daļā saistaudu, ieskaitot skrimšļa audus. Nešķīstoša trīsdimensiju tīklā citi sabojājamie komponenti, piemēram, proteoglikāni, glikoproteīni un audos specifiski proteīni, ir "sašveidoti" no sabrukšanas kolagēna šķiedrām; dažreiz tie ir kovalenti saistīti ar kolagēna elementiem.

Fibrilās organizētās kolagēna molekulas veido apmēram 50% skābā organiski sauso atlikumu (10-20% no dabīgā skrimšļa). Nobriedušiem skrimšļiem aptuveni 90% kolagēnu ir II tipa kolagēni, kurus konstatē tikai noteiktos audos (piemēram, stiklveida, embrionālais muguras smadzenes). II tipa kolagēns attiecas uz kolagēna molekulu pirmās klases (veidojošām fibrillām). Papildus tam cilvēka kolagēna IX, XI tipa un neliela skaita VI tipa tipos ir nobriedis locītavu skrimslis. IX tipa kolagēna šķiedru relatīvais daudzums kolagēna fibrilos samazina no 15% augļa skrimšļa līdz apmēram 1% no bullēs nobriedušam skrimšlim.

Kolagēna I tipa molekulas sastāv no trim identiskiem polipeptīdu a, (II) ķēdēm, sintezētas un izdalītas precolagēna prekursoru formā. Kad gatavās kolagēna molekulas tiek izdalītas ārpusšūnu telpā, tās veido fibrils. Nobriestā locītavā sastopamā skrimšļa kolagēna II tipa fibrilārās pasakas, kurās vairāk "biezās" molekulas atrodas dziļos audu slāņos un vairāk "plānas" - horizontāli virsmas slāņos.

II tipa procollagen gēnā tika atrasts eksons, kas kodē cisteīnam bagātu N-termināla propeptīdu. Šis eksons nav izteikts nobriedušam skrimšlim, bet agrīnā attīstības stadijā (prehondrogēnēzija). Sakarā ar šī eksona klātbūtni procollagen II tipa molekula (II A tips) ir garāka nekā II tipa kolagēns. Iespējams, šāda veida procolagēna izpausme kavē šūnu skrimšļa ECM elementu uzkrāšanos. Tas var būt loma skrimšļa patoloģijas attīstībā (piemēram, nepietiekama reparatīva atbildes reakcija, osteofītu veidošanās utt.).

II tipa kolagēna šķiedru tīkls nodrošina stiepes izturības funkciju, un tas ir nepieciešams audu tilpuma un formas uzturēšanai. Šo funkciju pastiprina kovalentā un savstarpēji saikne starp kolagēna molekulām. VKM enzīms liziloksidazā veido hidroksilizīna aldehīdu, kas pēc tam tiek pārvērsts par daudzvalentu aminoskābes hidroksilizilpiridinolīnu, kas veido ķēdēs šķērssaistes. No vienas puses, šīs aminoskābes koncentrācija pieaug ar vecumu, tomēr nobriedušā skrimšļa tā praktiski nemainās. No otras puses, locītavu skrimšļos, ar vecumu veidojas dažāda veida šķērssiju koncentrācijas palielināšanās ar vecumu, kas veidojas bez enzīmu līdzdalības.

Aptuveni 10% no kopējā kolagēna skrimšļa audu daudzuma ir tā sauktie mazie kolagēni, kas daudzējādā ziņā nosaka šo audu unikālo funkciju. Collagen tips IX pieder pie III klases molekulām korotkospiralnyh un unikāls grupas FACIT-kolagēna (šķiedra-Associated Collagen ar pārtraukts Triple -helices - fibrilu-saistīta kolagēna ar pārtraukto trīskāršās spirāles). Tas sastāv no trim ģenētiski atšķirīgām ķēdēm. Viens no tiem - _2- ķēde - tiek vienlaicīgi glikozilēts ar hondroitīna sulfātu, kas šo molekulu vienlaicīgi pastiprina. Starp IX kolagēna spirāles un II tipa kolagēna segmentiem tiek noteiktas gan nobriedušas, gan nenobriedušas hidroksipiridīna šķērssaistes. Kolagēns IX var arī darboties kā starpmolekulārs-starpfibrilārs "savienotājs" (vai tilts) starp blakus esošajām kolagēna šķiedrām. Kolagēna IX molekulas veido savstarpējas saiknes, kas palielina fibrilāro trīsdimensiju tīkla mehānisko stabilitāti un aizsargā to no enzīmu iedarbības. Tie nodrošina arī izturību pret deformāciju, ierobežojot proteoglikānu pietūkumu tīklā. Kolagēna IX molekulā papildus anjonu CS ķēdei ir katjonu joma, kas nodrošina augstas maksas filtru un tendence mijiedarboties ar citām matricas makromolekulām.

Kolagēna XI tips ir tikai 2-3% no kopējās kolagēnu masas. Tas pieder pie kolagēnu pirmās klases (veidojošām fibrillām) un sastāv no trim dažādām a-ķēdēm. Kopā ar II un IX kolagēna tipiem X tipa kolagēns veido locītavu skrimšļa heterozitātes fibrillus. Kolagēna XI tipa molekulas atrodas II tipa kolagēna fibrilā ar imūnelekromikroskopijas palīdzību. Varbūt viņi organizē kolagēna II tipa molekulas, kontrolējot fibrilu sānu augšanu un nosakot heterotīpu kolagēna šķiedras diametru. Turklāt kolagēns XI ir iesaistīts šķērsojošo savienojumu veidošanā, bet pat nobriedušā skrimšļa gadījumā šķērsvirziena obligācijas paliek nenobriedušu divvērtīgo ketoamīnu formā.

Daži VI tipa kolagēna veidi, kas ir vēl viens īstermiņa staru molekulu III klases pārstāvis, tika atrasts locītavu skrimsā. VI tipa kolagēns veido dažādas mikrofibrilas un, iespējams, ir koncentrēts hondruna kapsulas matricā.

Proteoglikāni ir proteīni, kuriem ir kovalenti piesaistīta vismaz viena glikozaminoglikāna ķēde. Proteoglikāni pieder pie vienas no vissarežģītākajām bioloģiskajām makromolekulām. Visplašākie proteoglikāni atrodas VKM skrimšī. Kolagēna šķiedru tīklā iekļuvušie "hermētiski", hidrofīli proteoglikāni pilda savu galveno funkciju - viņi informē par skrimšļiem spēju atgriezeniski deformēties. Tiek uzskatīts, ka proteoglikāni veic vairākas citas funkcijas, kuru būtība nav pilnīgi skaidra.

Aggrecan ir galvenais locītavu skrimšļa proteoglikāns: tas ir aptuveni 90% no kopējās proteoglikānu masas audos. Tās 230 kD kodola proteīns tiek glikozilēts ar vairākiem kovalenti saistītiem glikosaminoglikāna ķēdēm, kā arī N-terminālajiem un C-terminālajiem oligosaharīdiem.

Glikozaminoglikānu ķēde no locītavu skrimšļa, kas veido aptuveni 90% no kopējā svara, makromolekulu - keratan sulfate (pārstāv secība no sulfatēto disaharīds N-atsetilglyukozamingalaktoza vairākiem sulfātu porcijās un citu monosaccharide atlikumiem, piemēram, siālskābes) un hondroitīna sulfāts (pārstāv secība no disaharīds no N-acetilgalaktozamīna, glikuronskābi, sulfāta estera, katrs savienots ar ceturto vai sestajam oglekļa atoma N-atsetilg lactosamine).

Kopas pamatā ir trīs globular (G1, G2, G3) h divi interglobular (E1 un E2) domēni. N-termināla reģionā ir G un G2 domēni, kas atdalīti ar E1 segmentu, kura garums ir 21 nm. C3-domēns, kas atrodas pie C-gala, kas atdalīta no G ₂ garāks (aptuveni 260 nm) E2 segmenta, kura tur vairāk nekā 100 hondroitīna sulfātu ķēdes apmēram 15-25 keratan sulfātu ķēdes un O-saistītas oligosaharīdi. N-linked oligosaharīdi atrasti galvenokārt laikā G1 un C2 domēniem un E1-segmentu, kā arī pie G ₃ -regiona. Glikozaminoglikānu ir sagrupētas abiem reģioniem visvairāk pagarināts (tā saukto reģiona bagāti ar hondroitīna sulfātu) ķēde satur Hondroitīns sulfāts un apmēram 50% no keratan sulfātu ķēdes. Reģions, kas bagāts ar keratāna sulfātiem, ir lokalizēts E ₂ segmentā pie G1 domēna un atrodas reģionā, kurā ir daudz hondroitīna sulfātu. Aggrecan molekulas saturēt arī fosfātu esterus, vietēja galvenokārt uz ksilozes atliekām ka hondroitīna sulfāta ķēdes ir pievienotas ar galveno proteīna; tie ir atrodami arī kodolproteīna serīna atliekos.

C-gala segments no C ₃ domēniem vysokogomologichen lektīna, saskaņā ar kuru, proteoglikānu molekulas var tikt ierakstīti ECM, saistoties ar noteiktiem ogļūdeņražu struktūrām.

Nesenajos pētījumos novērots ekspozīcija, kas kodē EGF līdzīgo (epidermas augšanas faktora) apakšdomēnu G ₃. Izmantojot anti-EGF poliklonālās antivielas, EGF-veida epitops tika lokalizēts 68 kD peptīda veidā cilvēka locītavu skrimšļa kopumā. Tomēr tā funkcijām ir nepieciešams precizējums. Šī apakšdomēna ir atrodama arī adhēzijas molekulu struktūrā, kas kontrolē limfocītu migrāciju. Tikai par vienu trešdaļu no aggrecan molekulu, kas izolēti no nobriedušas cilvēka locītavu skrimšļu saturēt nebojātas C ₃ domēniem; iespējams, tas ir saistīts ar faktu, ka ECM agregāta molekulas var samazināt izmēru ar enzīmu ceļu. Dalītā fragmentu turpmākā likteņa un funkcija nav zināma.

Galvenais funkcionālā segments ir aggrecan molekula glikozaminoglikannesuschy E ₂ -segment. Teritorija, bagāta ar keratāna sulfātiem, satur amīnu skābes prolinu, serīnu un treonīnu. Lielākā daļa serīna un treonīna atliekas O-glikozilēts N-atsetilgalaktozaminovymi atlikumi, tie izraisa sintēzi dažu oligosaharīdu, kas tiek iestrādāta keratan sulfātu ķēdēm, tādējādi pagarinot tos. Pārējā E ₂ segmentā ir vairāk nekā 100 serīna-glicīna sekvences, kurās sērija nodrošina hondroitīna sulfāta ķēdes sākumā piestiprinājumu ksilosila atlikumiem. Parasti un hondroitīna-6-sulfate un hondroitīna-4-sulfāta pastāvēt vienlaicīgi saskaņā ar tiem pašiem proteoglikānu molekulām ar tādu attiecība mainās atkarībā no lokalizācijas skrimšļu un personas vecuma.

Mugurskābes molekulu struktūra cilvēka locītavu skrimšļa matricā notiek ar vairākām izmaiņām nobriešanas un novecošanas procesā. Ar novecošanu saistītās izmaiņas ietver hidrodinamikas lieluma samazināšanos hondroitīna sulfātu vidējās ķēdes garuma izmaiņu rezultātā, keratāna sulfāta ķēdes skaita un garuma palielināšanos. Ar vairākām izmaiņām aggrecan molekulā tiek veikta arī proteolītisko enzīmu (piemēram, agerkanāzes un stromelizīna) iedarbība uz kodola olbaltumvielām. Tas noved pie agreerāna molekulu kodola proteīna vidējā garuma samazināšanās.

Agregāna molekulas tiek sintezētas ar hondrocītām un izdalītas ECM, kur tās veido agregātus, kas stabilizēti saistošo olbaltumvielu molekulās. Šī agregācija ietver ļoti specifisku ne kovalentu un kooperatīvu mijiedarbību starp glikuronskābes kvēldiegu un gandrīz 200 molekulām aggrecans un saistošos proteīnus. Glikuronskābe ir ekstracelulāra, nesulfurētā lineārā glikozaminolikarīns ar lielu molekulmasu, kas sastāv no vairākām N-acetilglukamīna un glikuronskābes secīgi saistītajām molekulām. Agregāna G1 domēna saistītās cilpas reversīvi mijiedarbojas ar pieciem secīgi izvietotiem hialuronskābes disaharīdiem. Saistošais olbaltumvielu saturs, kas satur līdzīgas (augsta homoloģiskas) pāra cilpas, mijiedarbojas ar C1 domēnu un hialuronskābes molekulu un stabilizē agregāta struktūru. C1-domēna hialuronskābes saistošais olbaltumvielu komplekss veido ļoti stabilu mijiedarbību, kas aizsargā G1 domēnu un saistošo proteīnu no proteolītisko enzīmu iedarbības. Tika identificētas divas saistoša proteīna molekulas ar molekulmasu 40-50 kD; tie glikozilēšanas pakāpi atšķiras viens no otra. Hialuronskābes-aggreka saistīšanas vietā atrodas tikai viena saistoša proteīna molekula. Trešā, mazākā, saistošā olbaltuma molekula veidojas no lielākām olbaltumvielām ar proteolītisku šķelšanos.

Aptuveni 200 aggrecan molekulas var saistīties ar vienu hialuronskābes molekulu, veidojot 8 μm kopgarumu. Šūnu saistīta matricu, kas sastāv no pericellular un teritoriālo divīziju pildvielu saglabāt savu attiecības ar šūnu, saistoties (via vītni hialuronskābes) ar SD44 līdzīgu receptoriem uz šūnu membrānu.

Agregātu veidošanās ECM ir sarežģīts process. Nesen sintezētās aggrecan molekulas nekavējoties izpaužas spēja saistīties ar hialuronskābi. Tas var kalpot par regulēšanas mehānismu, kas ļaundabīgi sintezētām molekulām ļauj sasniegt matricas starpteritorijas zonu, pirms tās tiek imobilizētas lielos agregātos. Nesen sintezētu aggrecan molekulu un saistošo olbaltumvielu skaits, kas spēj veidot agregātus, mijiedarbojoties ar hialuronskābi, būtiski samazinās ar vecumu. Turklāt, ņemot vērā vecumu, ievērojami samazinās cilvēka locītavu skrimšīšanā izolēto pildvielu lielums. Daļēji tas ir saistīts ar hialuronskābes un agrekānskābes molekulu vidējā garuma samazināšanos.

Sadaļas skrimsā ir divu veidu agregāti. Pirmā veida agregātu vidējais lielums ir 60 S, otra tipa (ātri nogulsnētie "superagregāti") agregāti ir 120 S. Pēdējais ir raksturīgs saistošā olbaltumvielu molekulu pārpilnība. Šādu superagregātu klātbūtnei, iespējams, ir svarīga loma audu darbībā; audu atjaunošanas laikā pēc ekstremitāšu imobilizēšanas locītavu skrimšļa vidējā slāņā konstatē augstāku koncentrāciju osteoartrīta skartā locītavā slimības sākuma stadijā, to izmēri ir būtiski samazināti.

Papildus agrerkānam, locītavu skrimsā ir vairāki mazāki proteoglikāni. Biglikanam un dekrinam, molekulām ar dermatāna sulfātu molekulām ir attiecīgi aptuveni 100 un 70 kD; to pamatproteīna masa ir aptuveni 30 kD.

Locītavu skrimslis cilvēka biglycan molekulas ir divas ķēdes dermatāna sulfātu, bet biežāk sastopami decorin - tikai viena. Šīs molekulas ir tikai neliela daļa no proteoglikānu šajā locītavu skrimšļa, taču tie var būt arī daudz, kā arī lielus agregātus proteoglikānu. Mazie proteoglikānu mijiedarbojas ar citām makromolekulām ECM, ieskaitot kolagēna šķiedru, fibronektīnu, augšanas faktoriem, un citi. Decorin sākotnēji lokalizēts uz virsmas kolagēna šķiedru un kavē kolagēna fibrillogenesis. Rod stingri saglabāts proteīnu ar šūnu piesaistīšanas domēna saskaņā ar fibronektīnu, tādējādi, iespējams, inhibējot saistošais no tā uz virsmas šūnu receptoriem (integrīna). Sakarā ar to, ka gan decorin un biglycan saistās ar fibronektīnu un kavē šūnu adhēziju un migrāciju, kā arī trombu veidošanos, tie spēj nomākt audu remonta procesu.

Šūnu skrimšļa fibromodulīns ir proteoglikāns, kura molekulmasa ir 50-65 kD un saistīta ar kolagēna fibriliem. Tās kodols proteīns, kas ir homologs dekoru un bigakana kodola proteīniem, satur lielu daudzumu tirozīna sulfāta atlikumu. Šī glikozilētā fibromodulīna forma (agrāk saukta par 59 kD matricas proteīnu) var piedalīties kolagēna fibrilu struktūras veidošanās un uzturēšanas regulēšanā. Fibromodulīns un dekorīns atrodas kolagēna šķiedru virsmā. Tādējādi, kā norādīts iepriekš, pirms šķiedru diametra palielināšanās jāievēro selektīvs šo proteoglikānu (kā arī IX kolagēna molekulu) izņemšana.

Sastāva skrimšļa satur VKM vairākus proteīnus, kuri neietilpst ne proteoglikāna, ne kolagēna formā. Viņi mijiedarbojas ar citām makromolekulām, veidojot tīklu, kurā tiek iekļautas lielākās VKM molekulas.

Anchorin, proteīns ar masu 34 kD, tiek lokalizēts uz hondrocītu virsmas un šūnu membrānā, mediē mijiedarbību starp šūnu un matricu. Tā kā tā ir augsta afinitāte pret II kolagēna tipu, tā var darboties kā mehānoreceptors, kas pārraida signālu par mainīto spiedienu uz hondrocīta fibrilu.

Fibronektīns ir visbiežāk sastopamo skrimšļa audu sastāvdaļa, kas nedaudz atšķiras no asins plazmas fibronektīna. Tiek ieteikts, ka fibronektīns veicina matrices integrāciju, mijiedarbojoties ar šūnu membrānām un citām matrices sastāvdaļām, piemēram, II kolagēna un trombospondīnu. Fibronektīna fragmenti negatīvi ietekmē hondrocītu metabolismu - inhibē agrerāna sintēzi, stimulē kataboliskos procesus. Pacientiem ar osteoartrozi kopējā šķidrumā konstatēja augstu fibronektīna fragmentu koncentrāciju, tādēļ viņi var piedalīties slimības patogēnos vēlākos posmos. Iespējams, ka citu matricu molekulu fragmenti, kas saistās ar hondrocītu receptoriem, arī ir tādi paši.

Olbaltumvielas olbaltumvielu olbaltumvielu olbaltumvielu (OMPC), kas ir trombospondīna supersīdi, ir pentamērs ar pieciem identiskiem apakšvienībām ar molekulmasu apmēram 83 kD. Tie ir daudzos locītavu skrimšņos, it īpaši proliferējošo šūnu slānī augošajos audos. Tādēļ, iespējams, OMPCH piedalās šūnu augšanas regulēšanā. Pie daudz zemākas koncentrācijas, ECM ir atrodams nobriedis locītavu skrimslis. Matricas proteīnus sauc arī par:

• pamata matrices proteīns (36 kD), kam ir liela afinitāte pret hondrocītiem, var mediēt šūnu mijiedarbību ECM, piemēram, audu pārveidošanas laikā;
• GP-39 (39 kD) tiek izteikts locītavu skrimšļa virsmas slānī un sinovialālajā membrānā (tā funkcijas nav zināmas);
• 21 kD proteīns tiek sintezēts ar hipertrofijas hondrocītiem, mijiedarbojas ar X tipa kolagēnu, var darboties "viļņu līnijas" zonā.

Turklāt ir acīmredzams, ka hondrocīti ekspresē nedeglikozilētas mazu neagregatizētu proteoglikānu formas noteiktos skrimšļa attīstības posmos un patoloģiskos apstākļos, bet šobrīd tiek pētīta to specifiskā funkcija.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Locītavas skrimšļa funkcionālās īpašības

Agregānas molekulas nodrošina locītavu skrimšļa spēju veikt atgriezenisku deformāciju. Tie demonstrē specifisku mijiedarbību ārpusšūnu telpā un neapšaubāmi ir nozīmīga ECM organizācija, struktūra un funkcija. Kaklasavainās audos aggrecane molekulas sasniedz koncentrāciju 100 mg / ml. Agregagāna molekulas skrimstīs saspiež līdz 20% no tilpuma, ko tās ieņem šķīdumā. Kolagēna fibrilu izveidots trīsdimensiju tīkls informē audus par tās raksturīgo formu un novērš proteoglikānu skaita palielināšanos. Kolagēna tīkla iekšienē neitralizēti proteoglikāni satur lielu negatīvu elektrisko lādiņu (satur lielu skaitu anjonu grupas), kas ļauj mijiedarboties ar intersticiāla šķidruma mobilajām katijonu grupām. Sadarbojoties ar ūdeni, proteoglikāni nodrošina tā saukto pietūkuma spiedienu, ko kolagēna tīkls novērš.

Ūdens klātbūtne ECM ir ļoti svarīga. Ūdens nosaka audu apjomu; kas saistīts ar proteoglikāniem, tas nodrošina izturību pret kompresiju. Turklāt ūdens nodrošina molekulu transportēšanu un difūziju ECM. Augstu blīvumu negatīvais lādiņš lielos proteoglikānos, kas fiksēti audos, rada "izslēgtu tilpuma efektu". Koncentrēts proteoglikānu šķīduma poru lielums ir tik mazs, ka lielu globulīnu olbaltumvielu izplatīšanās audos ir stipri ierobežota. VKM atbaida mazus negatīvi uzlādējamus (piemēram, hlorīda jonus) un lielus (piemēram, albumīnu un imūnglobulīnus) proteīnus. Šūnu izmērs blīvā kolagēna fibrilo un proteoglikānu tīklā ir samērīgs tikai ar dažu neorganisko molekulu (piemēram, nātrija un kālija, bet ne kalcija) izmēriem.

VKM kolagēna fibrillos ir daudz ūdens. Fizikālķīmiskās un biomehāniskās skrimšļu īpašības nosaka ekstrafibrilāra telpa. Ūdens saturs fibrilārajā telpā ir atkarīgs no proteoglikānu koncentrācijas nefibrilārajā telpā un palielinās, samazinot pēdējo koncentrāciju.

Proteoglikānu fiksētais negatīvais uzlādes līmenis nosaka ekstrakleozes barotnes jonu sastāvu, kurā ir augsta koncentrācija brīvos katijonos un zemās koncentrācijās brīvi anjoni. Tā kā aggrecan molekulu koncentrācija palielinās no virsmas līdz skrimšļa dziļai zonai, audu joniskā vide mainās. Neorganisko jonu koncentrācija ECM rada lielu osmotisko spiedienu.

Skrimšļa īpašības kā materiāls ir atkarīgi no kolagēna fibrilu, proteoglikānu un audu šķidrās fāzes mijiedarbības. Strukturālās un sastāva izmaiņām sakarā ar neatbilstību starp sintētisko un katabolisma procesos, un degradāciju makromolekulu pēc fiziskas traumas, būtiski ietekmēt materiāla īpašības skrimšļus un maina savu funkciju. Tā koncentrācijas un izplatīšanu par makro-molekulārā organizāciju proteoglikānu un collagens mainīties atkarībā no dziļuma skrimšļa zonas mainīt biomehāniskās īpašības katras zonas. Tā, piemēram, virsmas laukums ar savu augsto koncentrāciju kolagēna šķiedru atsavināti tangenciāli attiecībā pret zemo koncentrāciju proteoglikānu ir visvairāk izrunāts neitralizētu stiepjas īpašības, sadalot slodzi vienmērīgi audu virsmu. Pārejas un dziļās zonās augsta proteoglikāna koncentrācija rada spiedes slodzes pārnešanai audu īpašības. Līmenī "viļņotas līnijas" skrimšļa materiālu īpašības ievērojami atšķiras no elastīga nekaltsifitsirovannoy zonas uz cietā mineralizeti skrimšļus. "Vibrētas līnijas" zonā audu izturību nodrošina kolagēna tīkls. Krombīna fibrils nešķērso kakla daļas; savienojumā ar osteochondral audu spēka īpašas kontūras tiek sniegta Robeža starp zonas nekaltsifitsirovannogo un pārkaļķojušies skrimslis formā pirkstveida outgrowths neregulāriem, kas "aizver" divas kārtas, un novērš to atdalīšanu. Pārkaļķojušies skrimslis ir mazāk blīvs nekā subchondral kaulu, tāpēc tas veic funkciju starpposma slānis, kas mīkstina spiedes slodzi uz skrimšļus un subchondral kaulu pārraida to.

Slodzes laikā rodas sarežģīts trīs spēku sadalījums - stiepšanās, griešana un kompresija. Locītavu matrica deformē izraidīšanas dēļ ūdens (un arī uz šūnu vielmaiņas līdzekļi) no slodzes zonas, palielina koncentrācija jonu šķidruma interstitsialnoi. Ūdens kustība tieši ir atkarīga no liekās slodzes ilguma un izturības un kavējas ar proteoglikāna negatīvo lādiņu. Jo proteoglikānu laiku audu deformācijas vairāk cieši piespiež otru, tādējādi efektīvi palielinot negatīvo lādiņu blīvumu un bezgalīgās pretīgs negatīvu maksas spēkus savukārt palielinātu izturību pret tālāku deformāciju auduma. Galu galā deformācija sasniedz līdzsvara stāvokli, pie kam ārējie spēki ir sabalansēti iekšējais slodze pretestības spēki - uzbriestošu spiediens (mijiedarbība ar joniem proteoglikānu) un mehānisko spriegumu (mijiedarbība proteoglikānu un collagens). Kad slodze tiek izvadīta, kramtveida audi iegūst sākotnējo formu, sūkājot ūdeni kopā ar barības vielām. Baseline (donagruzochnaya) forma audi tiek sasniegts, kad pietūkums spiediens ir balstīts uz izturību proteoglikānu kolagēna tīkla izplatīšanu.

The biomehāniskās īpašības locītavu skrimšļa balstās uz strukturālo integritāti auduma - kolagēna, proteoglikānu sastāvs kā cietai fāzei, un ūdens un jonu tajā izšķīdinātu kā šķidrās fāzes. No slodzes locītavas skrimšļa hidrostatiskais spiediens ir aptuveni 1-2 atm. Šis hidrostatiskais spiediens var palielināties in vivo līdz 100-200 atm. Stacionāros un līdz 40-50 atm. Pētījumi in vitro liecina, ka hidrostatiskais spiediens 50-150 ATM (fizioloģiskā) īsu laiku rada mērenu izaugsmi skrimšļa anabolisko, 2 stundas - noved pie šķidra skrimšļa zudumu, bet neizraisa nekādas citas izmaiņas. Jautājums paliek, cik ātri hroncīdi reaģē in vivo uz šāda veida slodzi.

Induktīvs hidratācijas samazinājums ar proteoglikānu koncentrācijas palielināšanos noved pie pozitīvi slodzīgu jonu piesaistes, piemēram, H ⁺ un Na ⁺. Tas noved pie izmaiņām ECM kopējā jonu sastāvā un pH un hondrocītos. Ilgstoša slodze veicina pH samazināšanos un vienlaicīgu proteoglikānu sintēzes samazināšanos hondrocītos. Iespējams, ka ārpuscelulu jonu vides ietekme uz sintētiskajiem procesiem ir daļēji saistīta ar tā ietekmi uz ECM sastāvu. Nesen sintezētās aggrecan molekulas vāji skābā vidē vēlāk nekā normālos apstākļos nogatavojas agregētā formā. Iespējams, ka pH samazināšanās aptuveni hondrocītos (piemēram, slodzes laikā) ļauj vairāk nesen sintezētām agreerāna molekulām sasniegt starpteritoriālo matricu.

Kad slodze tiek likvidēta, ūdens atgriežas no sinoviālās dobuma, ar šīm barības vielām. Skrimslis ietekmēts ar osteoartrītu, proteoglikānu koncentrācija tiek samazināta, tādēļ, iekraušanas ūdens kustas ne tikai vertikāli sinoviālā dobumā laikā, bet arī citos virzienos, tādējādi samazinot enerģijas hondrocītus.

Imobilizācija vai maza slodze izraisa ievērojamu samazināšanos sintētisko procesos skrimslis proteoglikānu saturu, un, lai gan pieaugums dinamiskā slodze izraisa nelielu pieaugumu, proteoglikānu sintēzi un saturu .. Intense izmantošanas (20km dienā 15 nedēļas), suņiem izraisīja izmaiņas saturā proteoglikānu jo īpaši straujš to koncentrācijas samazināšanās virsmas zonā. Ir bijusi zināma atgriezeniska skrimšļa mīkstināšanās un apakšdomēna kaula pārveidošana. Tomēr liela statiskā slodze izraisīja skrimšļa bojājumus un vēlāku deģenerāciju. Turklāt Aggrecan ECM zudums izraisa novirzes, kas raksturīgas osteoartrozei. Agregānas zudums noved pie ūdens piesaistes un paliekošo mazo proteoglikānu daudzuma pietūkuma. Agregānas šķīdināšana palīdz samazināt lokālo fiksēto maksu blīvumu un galu galā noved pie osmolaritātes izmaiņām.