Kanceroģenēze: teorijas un posmi

Tagad ir noskaidrots, ka vēzis jeb ļaundabīgs audzējs ir šūnas ģenētiskā aparāta slimība, kurai raksturīgi ilgstoši hroniski patoloģiski procesi jeb, vienkāršāk sakot, kanceroģenēze, kas organismā attīstās gadu desmitiem. Novecojuši priekšstati par audzēja procesa pārejamību ir devuši ceļu modernākām teorijām.

Normālas šūnas pārveidošanās par audzēja šūnu procesu izraisa mutāciju uzkrāšanās genomā, ko izraisa bojājumi. Šo bojājumu rašanās notiek endogēnu iemeslu rezultātā, piemēram, replikācijas kļūdas, DNS bāzu ķīmiskā nestabilitāte un to modifikācija brīvo radikāļu ietekmē, kā arī ārēju ķīmisku un fizikālu cēloņfaktoru ietekmē.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kancerogenitātes teorijas

Audzēja šūnu transformācijas mehānismu izpētei ir sena vēsture. Līdz šim ir piedāvāti daudzi jēdzieni, lai izskaidrotu kanceroģenēzi un mehānismus, ar kuriem normāla šūna pārvēršas vēža šūnā. Lielākā daļa no šīm teorijām ir tikai vēsturiski interesantas vai ir daļa no universālās kanceroģenēzes teorijas, ko pašlaik akceptē lielākā daļa patologu - onkogēnu teorijas. Onkogēnā kanceroģenēzes teorija ir ļāvusi pietuvoties izpratnei par to, kāpēc dažādi etioloģiskie faktori būtībā izraisa vienu slimību. Tā bija pirmā vienotā audzēja izcelsmes teorija, kas ietvēra sasniegumus ķīmiskās, radiācijas un vīrusu kanceroģenēzes jomā.

Onkogēnu teorijas pamatprincipus 20. gs. 70. gadu sākumā formulēja R. Hūbners un G. Todaro, kuri ieteica, ka katras normālas šūnas ģenētiskajā aparātā ir gēni, kuru nelaikā aktivācija vai disfunkcija var izraisīt normālas šūnas kļūšanu par vēzi.

Pēdējo desmit gadu laikā kanceroģenēzes un vēža onkogēnā teorija ir ieguvusi savu moderno formu un to var reducēt līdz vairākiem fundamentāliem postulātiem:

• onkogēni - gēni, kas tiek aktivizēti audzējos, izraisot palielinātu proliferāciju un reprodukciju un nomācot šūnu nāvi; onkogēniem transfekcijas eksperimentos piemīt transformējošas īpašības;
• nemutēti onkogēni darbojas proliferācijas, diferenciācijas un programmētas šūnu nāves procesu galvenajos posmos, atrodoties organisma signalizācijas sistēmu kontrolē;
• ģenētiski bojājumi (mutācijas) onkogēnos noved pie šūnas atbrīvošanās no ārējām regulējošām ietekmēm, kas ir tās nekontrolētas dalīšanās pamatā;
• Mutācija vienā onkogēnā gandrīz vienmēr tiek kompensēta, tāpēc ļaundabīgas transformācijas procesam nepieciešami kombinēti traucējumi vairākos onkogēnos.

Kanceroģenēzei ir arī otra problēma, kas attiecas uz ļaundabīgās transformācijas inhibīcijas mehānismiem un ir saistīta ar tā saukto antionkogēnu (supresorgēnu) funkciju, kuriem parasti ir inaktivējoša ietekme uz proliferāciju un tie veicina apoptozes indukciju. Antionkogēni transfekcijas eksperimentos spēj izraisīt ļaundabīgā fenotipa reversu. Gandrīz katrs audzējs satur antionkogēnu mutācijas gan delēciju, gan mikromutāciju veidā, un inaktivējoši bojājumi supresorgēnos notiek daudz biežāk nekā aktivējošas mutācijas onkogēnos.

Kanceroģenēze ietver molekulāras ģenētiskas izmaiņas, kas ietver trīs galvenās sastāvdaļas: onkogēnu mutāciju aktivāciju, antionkogēnu mutāciju inaktivāciju un ģenētisko nestabilitāti.

Kopumā mūsdienu līmenī kanceroģenēze tiek uzskatīta par normālas šūnu homeostāzes traucējumu sekām, kas izpaužas kā reprodukcijas kontroles zudums un šūnu aizsardzības mehānismu pastiprināšanās pret apoptozes signālu iedarbību, t. i., ieprogrammēta šūnu nāve. Onkogēnu aktivācijas un supresorgēnu funkcijas pārtraukšanas rezultātā vēža šūna iegūst neparastas īpašības, kas izpaužas kā nemirstība (immortalizācija) un spēja pārvarēt tā saukto replikatīvo novecošanos. Mutāciju traucējumi vēža šūnā skar gēnu grupas, kas atbild par proliferācijas, apoptozes, angioģenēzes, adhēzijas, transmembrānu signālu, DNS reparācijas un genoma stabilitātes kontroli.

Kādi ir kanceroģenēzes posmi?

Kanceroģenēze, tas ir, vēža attīstība, notiek vairākos posmos.

I stadijas kanceroģenēze - transformācijas (iniciācijas) stadija - ir process, kurā normāla šūna tiek pārveidota par audzēja (vēža) šūnu. Transformācija ir normālas šūnas mijiedarbības ar transformējošu vielu (kancerogēnu) rezultāts. I stadijas kanceroģenēzes laikā rodas neatgriezeniski traucējumi normālas šūnas genotipā, kā rezultātā tā nonāk transformācijai predisponētā stāvoklī (latentā šūna). Iniciācijas stadijā kancerogēns vai tā aktīvais metabolīts mijiedarbojas ar nukleīnskābēm (DNS un RNS) un olbaltumvielām. Šūnas bojājumi var būt ģenētiski vai epigenetiski. Ar ģenētiskām izmaiņām saprot jebkādas DNS sekvenču vai hromosomu skaita izmaiņas. Tās ietver DNS primārās struktūras bojājumus vai reorganizāciju (piemēram, gēnu mutācijas vai hromosomu aberācijas) vai izmaiņas gēnu kopiju skaitā vai hromosomu integritātē.

II stadijas kanceroģenēze ir aktivācijas jeb promocijas stadija, kuras būtība ir transformētās šūnas proliferācija, vēža šūnu klona un audzēja veidošanās. Šī kanceroģenēzes fāze, atšķirībā no iniciācijas stadijas, ir atgriezeniska, vismaz neoplastiskā procesa agrīnā stadijā. Promocijas laikā iniciētā šūna iegūst transformētās šūnas fenotipiskās īpašības izmainītas gēnu ekspresijas rezultātā (epigenetiskais mehānisms). Vēža šūnas parādīšanās organismā ne vienmēr noved pie audzēja slimības attīstības un organisma nāves. Audzēja indukcijai nepieciešama ilgstoša un relatīvi nepārtraukta iedarbība ar promoteru.

Promotoriem ir dažāda ietekme uz šūnām. Tie ietekmē šūnu membrānu stāvokli, kurām ir specifiski promotoru receptori, jo īpaši tie aktivizē membrānas proteīnkināzi, ietekmē šūnu diferenciāciju un bloķē starpšūnu savienojumus.

Augošs audzējs nav sasaldēts, nekustīgs veidojums ar nemainīgām īpašībām. Augšanas procesā tā īpašības nepārtraukti mainās: dažas pazīmes zūd, dažas parādās. Šo audzēja īpašību evolūciju sauc par "audzēja progresiju". Progresēšana ir audzēja augšanas trešais posms. Visbeidzot, ceturtais posms ir audzēja procesa rezultāts.

Kanceroģenēze ne tikai izraisa pastāvīgas izmaiņas šūnas genotipā, bet arī rada dažādas sekas audu, orgānu un organisma līmenī, dažos gadījumos radot apstākļus, kas veicina transformētās šūnas izdzīvošanu, kā arī sekojošu audzēju augšanu un progresēšanu. Pēc dažu zinātnieku domām, šie stāvokļi rodas dziļu neiroendokrīnās un imūnsistēmas disfunkciju rezultātā. Dažas no šīm izmaiņām var atšķirties atkarībā no kancerogēnu vielu īpašībām, kas jo īpaši var būt saistītas ar atšķirībām to farmakoloģiskajās īpašībās. Visbiežāk sastopamās reakcijas uz kanceroģenēzi, kas ir būtiskas audzēja rašanās un attīstībai, ir biogēno amīnu līmeņa un attiecības izmaiņas centrālajā nervu sistēmā, jo īpaši hipotalāmā, kas cita starpā ietekmē hormonāli mediētu šūnu proliferācijas palielināšanos, kā arī ogļhidrātu un lipīdu metabolisma traucējumus un izmaiņas dažādu imūnsistēmas daļu funkcijās.