Hromosomu lūzumu sindromi

Imūndeficīta un hromosomu nestabilitāte ir marķieru ataksija-telangiectasia (A-T) un Nijmegen lūzumu sindroms hromosomas - Nijmegen pārrāvums sindroms (NBS), kas kopā ar Bloom sindromu, xeroderma pigmentosum grupa iekļauti sindromiem ar hromosomu nestabilitāti. Gēni, kas mutācijas izraisa attīstību A-T un NBS ir ATM (ataksija-Teleangiectasia pēc mutācijas) un NBSl attiecīgi. ATM kināzes kodē sintēzi ar tādu pašu nosaukumu, un NBSl - nibrina. Abi proteīni ir iesaistīti remontu divu ķēdes DNS pārtraukumiem un šūnas cikla regulējumu. Šūnas, kas pacientiem ar A-T un NBS ir līdzīga fenotips un raksturo paaugstināta jutība pret radiāciju, defekts šūnas ciklu, klīniskās pašas izpausmes un imunoloģisko traucējumu ir būtiskas atšķirības, lai gan abas slimības ir palielināts ļaundabīgu audzēju un spontānu hromosomu nestabilitāti un hromosomu pārrāvumiem, iesaistot galvenokārt 7 un 14 hromosomas.

Ir zināms, ka šūnu cikls ir sadalīts 4 fāzēs: mitozē (M) un DNS sintēze (S), atdalot ar diviem G1 un G2 pārtraukumiem. Šūnu cikla secība ir šāda: G1-S-G2-M. Pēc jonizējošā starojuma iedarbības rodas divkāršu DNS pārtraukumi. Ja ir DNS remonts, tad šūnu cikls tiek atjaunots, ja nē, šūnu nogalina apoptoja vai attīstās mutanta klons. Parasti šūnu cirkulāciju ar starojuma iedarbību var bloķēt divos kritiskos punktos - pārejā no G1 uz S un / vai no G2 uz M fāzi. A-T un NBS kontrolēts šūnu cikls kritiskajos punktos. ATM olbaltumvielai ir izšķiroša nozīme, lai aktivizētu šūnu cikla regulēšanas veidus, kas tiek realizēti gan G1, gan G2 fāzēs. NBS1 gēns kodē nibīna proteīnu, kas, tāpat kā ATM, ir iesaistīts šūnu cikla regulēšanā.

Parasti divu slāņu DNS pārrāvumi rodas imūnglobulīna un T šūnu receptoru gēnu V (D) J rekombinācijas laikā, pārveides laikā, ar mejozi. Procesi, kas atgādina imūnglobulīna gēnu rekombināciju, rodas smadzeņu neironu nogatavināšanas laikā. Ir skaidrs, ka trūkumu DNS remontam saistīta ar daudziem no šiem gadījumiem, klīnisko un imunoloģisko izpausmēm pacientiem ar NBS un A-T, piemēram, traucējumu sintēzes imūnglobulīnu funkciju dzimumorgāniem un nervu sistēmu.

Ārkārtīgi reti ir apvienots klasisks AT fenotips ar mikrocefāliju un ATM mutācijām, un šis sindroms tiek saukts par "AT-Fresno". Faktiski AT-Fresno ir fenotips, kas atspoguļo AT saistību ar Nijmegen's sindromu.