Hormonu terapijas lietošana netipiskas endometrija hiperplāzijas gadījumā

Endometrija vēzis (EK) ir vadošā nozoloģiskā forma onkoginekoloģisko slimību vidū, un divām trešdaļām pacientu pieder pie pirmā patogēnā varianta un viņiem ir pirmsvēža izmaiņas, kas notiek pirms šī procesa - atipiska endometrija hiperplāzija (AGE). Mūsdienu tendences vēža un pirmsvēža slimību ārstēšanā ir orgānu saglabāšanas metožu izmantošana, un esošajām pieejām pacientu ar atipisku endometrija hiperplāziju ārstēšanai ir atšķirīga efektivitāte - no pilnīgas izārstēšanas līdz recidīvam un tālākai progresēšanai. Šāda efektivitātes rādītāju atšķirība ir saistīta ar patoloģisko procesu bioloģiskajām īpašībām endometrijā un prasa meklēt jaunus prognostiskos marķierus. ESR gēna metilēšana var būt bioloģisks marķieris, kas nosaka patoloģiskā procesa agresivitāti endometrijā un ārstēšanas efektu. Turklāt 15-40% endometrija vēža gadījumu audzējam ir augsta ģenētiskā nestabilitāte, ko atklāj mikrosatelītu marķieru analīzes rezultāts - mikrosatelītu nestabilitāte (MSI+). Tas nozīmē, ka DNS remonta enzīmu gēni var būt mutanti. Tiek pieņemts, ka MSI attīstās labdabīgā endometrija patoloģijā un veicina slimības progresēšanu, kas prasa turpmākus pētījumus.

Tādējādi, nosakot saistību starp atipiskas endometrija hiperplāzijas ārstēšanas efektivitāti un pamatā esošajiem molekulārajiem bojājumiem, paveras iespējas identificēt jaunus marķierus, lai uzlabotu terapijas rezultātus un endometrija karcinomas profilaksi.

Pētījuma mērķis bija izpētīt atipiskas endometrija hiperplāzijas klīnisko efektivitāti, recidīvu biežumu un progresēšanu, izmantojot hormonu terapiju pacientiem atkarībā no vecuma, MSI klātbūtnes un ESR gēna metilēšanas.

Kopumā tika izmeklēti 67 pacienti ar atipisku endometrija hiperplāziju vecumā no 35 līdz 69 gadiem, vidējais vecums bija 55,7±5,3 gadi. Pacienti tika iedalīti 3 grupās: 1. grupa - pacienti ar MSI (n = 15); 2. grupa - pacienti ar ESR gēna metilēšanu (n = 22), 3. grupa - pacienti ar MSI un ESR gēna metilēšanu (n = 10). Kontroles grupā bija 20 pacienti ar AGE bez pētāmajām gēnu patoloģijām. Visos gadījumos diagnoze tika morfoloģiski pārbaudīta pēc diagnostiskās kuretāžas un/vai histeroskopijas ar mērķtiecīgu biopsiju. Audu histoloģiskā izmeklēšana tika veikta saskaņā ar standarta metodiku.

Visiem pacientiem MSI+ klātbūtne un ESR gēna metilēšana audos tika pētīta, izmantojot polimerāzes ķēdes reakcijas metodi. Pēc DNS izolēšanas no audiem (hiperplastiska endometrija) ESR gēna promotera reģiona metilēšana tika noteikta, izmantojot fenola metodi, kurai DNS tika apstrādāta ar metiljutīgiem restrikcijas enzīmiem. MSI+ genoma klātbūtne tika noteikta, izmantojot BAT 25 un BAT 26 marķierus. Pētījumi tika veikti Harkivas Medicīnas akadēmijas Pēcdiploma izglītības Virola laboratorijā. Visiem pacientiem tika veikta hormonu terapija saskaņā ar shēmu saskaņā ar Ukrainas Veselības ministrijas 2004. gada 31. decembra protokolu Nr. 676. Hormonu terapijas efektivitāte tika novērtēta pēc sūdzību, recidīvu un slimības progresēšanas biežuma. Pētījuma rezultātā iegūtie dati tika apstrādāti, izmantojot vispārpieņemtas variācijas statistikas metodes, izmantojot χ2- kritēriju.

Iegūtie dati par hormonu terapijas klīnisko efektivitāti reproduktīvās un perimenopauzes pacientēm ar atipisku endometrija hiperplāziju atkarībā no MSI+ un ESR gēna metilēšanas klātbūtnes parādīja, ka aciklisku asiņainu izdalījumu biežums pirms ārstēšanas procentuāli bija aptuveni vienāds neatkarīgi no mikrosatelītu nestabilitātes, ESR gēna epigenetiskā traucējuma vai abu veidu ģenētisko traucējumu klātbūtnes pacientēm. Pēc 3 mēnešu ārstēšanas aciklisku asiņainu izdalījumu biežums pacientu kontroles grupā un abu veidu traucējumu klātbūtnē samazinājās 1,5 reizes, sievietēm MSI+ klātbūtnē - 1,25 reizes un grupā ar ESR gēna metilēšanu - 1,4 reizes. Pēc ārstēšanas beigām analizētais simptoms tika konstatēts daudz retāk, un vislielākais klīniskais efekts tika novērots pacientu kontroles grupā (sūdzību biežums samazinājās 6 reizes). Citās pacientu grupās aciklisku asiņainu izdalījumu biežums samazinājās mazākā mērā un bija atkarīgs no ģenētisko izmaiņu veida. Vislabākais klīniskais efekts tika sasniegts pacientiem ar ESR gēna epigenetiskiem traucējumiem (sūdzību biežums samazinājās 3,5 reizes), bet vissliktākais - pacientu grupā ar MSI+ fenotipa un ESR gēna ekspresijas traucējumu kombināciju (sūdzību biežums samazinājās 1,5 reizes).

Pirms ārstēšanas sākuma analizētajās grupās sākotnēji atšķīrās premenstruālās un postmenstruālās asiņošanas biežums: visretāk asiņošana radās pacientu grupā ar abiem ģenētisko traucējumu veidiem (30%) un biežāk pacientiem ar ESR gēna metilēšanu (45% gadījumu).

Ārstēšanas efektivitātes starpposma analīze uzrādīja skaidru pozitīvu dinamiku visās pacientu grupās. Pēc terapijas pabeigšanas vislabākais efekts tika iegūts kontroles grupā un 2. grupā - sūdzību biežums samazinājās attiecīgi 8 un 5 reizes. Pacientu ar mikrosatelītu nestabilitāti (1. grupa) vai abiem ģenētisko traucējumu veidiem (3. grupa) ārstēšanas efektivitāte bija zemāka (sūdzību biežums samazinājās 3 reizes).

Menorāģijas biežums pirms ārstēšanas svārstījās no 33,3 % pacientiem ar MSI+ fenotipu līdz 50 % pacientiem kontroles grupā. Ārstēšanas efekts pēc 3 mēnešiem tika konstatēts visās pacientu grupās (no 1,25 reizēm MSI+ fenotipa klātbūtnē līdz 2,5 reizēm kontroles grupā). Pēc ārstēšanas pabeigšanas menorāģijas biežums ievērojami samazinājās, taču arī efektivitātes svārstības bija nozīmīgas. Vislielākais efekts tika novērots kontroles grupā un 1. grupas pacientiem (menorāģijas biežums samazinājās attiecīgi 10 un 5 reizes).

Pirms ārstēšanas 20–31,8 % gadījumu tika novērotas ar menstruācijām saistītas sāpes vēdera lejasdaļā. Ārstēšanas efektivitātes starpposma analīze uzrādīja pozitīvu dinamiku visās pacientu grupās, izņemot pacientes ar MSI+. Vienlaikus pēc 6 mēnešiem ārstēšanas efektivitāte tika konstatēta visās grupās: sūdzību biežums kontroles grupā samazinājās 5 reizes; grupā ar ESR gēna epigenetisku traucējumu — 3,5 reizes; un pacientēm ar MSI+ un ar abiem ģenētisko traucējumu veidiem ar menstruācijām saistītas sāpes vēdera lejasdaļā izzuda.

Sāpes vēdera lejasdaļā, kas nav saistītas ar menstruācijām, bija retāk sastopamas nekā menstruāciju laikā, un to biežums svārstījās no 13,3% (1. grupa) līdz 20,0% (3. grupa). Terapijas rezultātu izvērtēšana 3 mēnešus pēc tās uzsākšanas atklāja pozitīvu rezultātu visās pacientu grupās, izņemot pacientes ar MSI+ kombināciju ar ESR gēna metilēšanu. Pēc ārstēšanas pabeigšanas tās efektivitāte tika novērota visās pacientu grupās, un to raksturoja ar menstruācijām nesaistītu sāpju vēdera lejasdaļā izzušana, izņemot pacientes ar ESR gēna disfunkciju, kurām šī simptoma biežums samazinājās 3 reizes.

Tādējādi veiktā hormonu terapijas klīniskās efektivitātes analīze reproduktīvā un perimenopauzes vecuma pacientēm ar atipisku endometrija hiperplāziju atkarībā no MSI+ klātbūtnes un ESR gēna disfunkcijas ļāva mums konstatēt vairākas tendences. Pirmkārt, lielākajai daļai pacientu visās grupās pirms ārstēšanas sākuma bija līdzīgs sūdzību biežums. Atšķirības bija menorāģijas un mazākā mērā sāpju vēdera lejasdaļā biežumā. Tomēr šie simptomi nebija atkarīgi no analizētajām ģenētiskajām slimībām. Otrkārt, ārstēšanas efektivitātes analīze, kas veikta pēc 3 mēnešiem, parādīja, ka šajā posmā ir skaidra tendence samazināt tipisko simptomu biežumu. Šī tendence saglabājas arī turpmākajos ārstēšanas mēnešos. Tāpēc ārstēšanas efektivitātes starpposma analīze ir svarīgs terapijas posms, kas jāveic, lai noteiktu un koriģētu turpmāko taktiku. Treškārt, reproduktīvā un perimenopauzes vecuma pacientēm ar atipisku endometrija hiperplāziju ārstēšanas efektivitāte analizētajās grupās bija atšķirīga. Vislielākais slimības simptomu biežuma samazinājums tika novērots pacientu kontroles grupā, bet pārējās grupās efektivitāte bija 1,5–3 reizes zemāka un bija atkarīga arī no ģenētiskā traucējuma veida. Tādējādi vismazākais simptomu biežuma samazinājums tika novērots pacientu grupā ar genoma mikrosatelītu nestabilitātes kombināciju ar ESR gēna ekspresijas pārkāpumu.

Reproduktīvā vecuma pacientiem, neatkarīgi no MSI+ klātbūtnes un ESR gēna metilēšanas, bija labāki ārstēšanas rezultāti.

Reproduktīvā vecuma pacientu ārstēšanas efektivitātes analīze liecina, ka kontroles grupā recidīvu nebija. ESR gēna epigenetisko traucējumu klātbūtne pacientiem pasliktināja ārstēšanas rezultātus, un 28,6% gadījumu tika konstatēta atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīva. Sliktākie rezultāti tika reģistrēti pacientu grupā ar MSI+ fenotipu, un gadījumā, ja pacientiem bija genoma mikrosatelītu nestabilitāte kombinācijā ar ESR gēna traucētu funkciju, tika sasniegti nedaudz labāki rādītāji. Runāt par iegūto rezultātu ticamību ir nepareizi, jo ir mazs pacientu skaits ar genoma mikrosatelītu nestabilitāti vai MSI+ kombināciju ar ESR gēna metilēšanu. Tomēr kopumā sievietēm šajā vecuma periodā, attīstoties ģenētiskām slimībām, raksturīga ievērojama hormonu terapijas efektivitātes samazināšanās.

Perimenopauzes pacientes sliktāk reaģēja uz ārstēšanas metodēm. Tādējādi atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīvu biežums kontroles grupā bija 22,2%. Ģenētisko traucējumu attīstība sievietēm bija saistīta ar ievērojamu ārstēšanas efektivitātes samazināšanos. Ievērojami sliktāki rezultāti salīdzinājumā ar kontroles grupu tika iegūti pacientu grupās ar genoma mikrosatelītu nestabilitāti (60,0% recidīvu gadījumu, p < 0,05) un ar MSI+ kombināciju ar ESR gēna metilēšanu (66,7% recidīvu gadījumu, p < 0,01). Pacientēm ar ESR gēna ekspresijas traucējumiem ārstēšanas rezultāti bija 2,3 reizes sliktāki nekā kontroles grupā (p > 0,05). Šīs vecuma kategorijas sieviešu īpatnības ietver ne tikai būtisku atšķirību atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīvu biežumā atkarībā no ģenētiskajiem faktoriem, bet arī to ievērojamo procentuālo daļu - vairāk nekā pusē novērojumu gadījumu tika konstatēti recidīvi un atipiskas hiperplāzijas progresēšana endometrija karcinomā.

Analizētajās grupās pacientu ar atipisku endometrija hiperplāziju menopauzes laikā skaits bija neliels, kas neļauj runāt par rezultātu ticamību. Tomēr šajā vecuma kategorijā konstatētās tendences sakrīt ar rezultātiem, kas iegūti pacientiem citās vecuma grupās. Šajā sakarā mums ir vairāk iemeslu runāt par korelācijas klātbūtni starp recidīvu biežumu un ģenētiskiem traucējumiem. Jo īpaši kontroles grupā atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīvu biežums bija viszemākais. Sliktākie rezultāti tika iegūti pacientu grupās ar MSI+ fenotipu un mikrosatelītu nestabilitātes kombinācijas gadījumā ar ESR gēna epigenetiskiem traucējumiem. Pacientu ar ESR gēna metilēšanu ārstēšanas rezultāti bija 2 reizes sliktāki nekā kontroles grupā.

Tādējādi veiktā analīze norāda uz būtiskām recidīvu un slimības progresēšanas biežuma atšķirībām pacientiem ar atipisku endometrija hiperplāziju, savukārt ārstēšanas rezultāti ir atkarīgi no vecuma un MSI+ un/vai ESR gēna metilēšanas klātbūtnes pacientei. Vislabākie ārstēšanas rezultāti tika iegūti reproduktīvā vecuma sievietēm. Recidīvu un slimības progresēšanas biežums pacientiem palielinājās līdz ar vecumu. Tomēr genoma mikrosatelītu nestabilitāte, ESR gēna epigenetiskie traucējumi vai to kombinācijas klātbūtne pacientiem samazina ārstēšanas efektivitāti. Šāda atkarība novērojama visu vecuma grupu sievietēm un tai ir skaidra saistība ar traucējumu veidu. Jo īpaši ESR gēna ekspresijas traucējumi noved pie ticama atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīvu biežuma pieauguma (3 reizes salīdzinājumā ar kontroles grupu, p < 0,01). Genoma mikrosatelītu nestabilitātes diagnoze pacientiem ir saistīta ar vēl lielāku (1,4 reizes salīdzinājumā ar pacientiem ar ESR gēna metilēšanu) recidīvu un slimības progresēšanas skaita pieaugumu. MSI+ un ESR gēna metilēšanas kombinācija pacientiem nedaudz samazināja ārstēšanas efektivitāti, salīdzinot ar pacientu grupu, kurai bija tikai genoma mikrosatelītu nestabilitāte (attiecīgi 70,0 un 66,6% recidīvu). Iegūtie dati liecina, ka ģenētiskas slimības MSI+, ESR gēna metilēšanas vai to kombinācijas klātbūtne pacientiem ar atipisku endometrija hiperplāziju daudzkārt samazina standarta hormonu terapijas efektivitāti. Šāds ārstēšanas efektivitātes samazinājums, mūsuprāt, var būt saistīts ar šādu aspektu. Iepriekš minētās ģenētiskās slimības ietekmē ne tikai atipiskas hiperplāzijas attīstību un ārstēšanas efektivitāti, bet ir arī faktori endometrija hiperplāzijas progresēšanā bez atipijas līdz atipiskai un pēc tam līdz karcinomai.

Veiktais pētījums ļauj mums izdarīt šādus secinājumus.

Mikrosatelītu nestabilitātes klātbūtne genomā, ESR gēna metilēšana vai to kombinācija pacientiem ar atipisku endometrija hiperplāziju nepiemīt raksturīgām klīniskām izpausmēm.
Kā papildu kritēriju tās efektivitātes novērtēšanā var izmantot atipiskas endometrija hiperplāzijas klīnisko izpausmju biežuma un smaguma samazināšanos hormonu terapijas laikā.

Neatkarīgi no pacientu vecuma, standarta hormonu terapijas efektivitāte atipiskas endometrija hiperplāzijas gadījumā ievērojami samazinās, ja pacientiem tiek diagnosticēta MSI+, ESR gēna metilēšana vai abu šo slimību kombinācija.

Augsts atipiskas endometrija hiperplāzijas recidīvu un progresēšanas biežums, lietojot hormonu terapiju pacientiem ar MSI+ vai MSI+ kombināciju ar ESR gēna metilēšanu, prasa savlaicīgu terapijas korekciju vai radikālāku ārstēšanas metožu izmantošanu.

Prof. N. A. Ščerbina, M. A. Kartašova. Hormonu terapijas lietošana atipiskas endometrija hiperplāzijas gadījumā pacientiem ar mikrosatelītu nestabilitāti un esr gēna metilēšanu // Starptautiskais medicīnas žurnāls - Nr. 4 - 2012