HIV / AIDS patoģenēze

Katrs vīrusa veids ietekmē noteiktu šūnu tipu. Vīrusa spēju iekļūt šūnā nosaka konkrēta vīrusa mērķa šūnas receptora klātbūtne, kā arī iespēja vīrusa genomam integrēties šūnas genomā. Ir zināms, ka šūnā var būt receptori dažādu veidu vīrusiem un konkrēta vīrusa receptori var būt dažādu veidu šūnās.

HIV receptors ir diferencējošs CD4 antigēns, kā arī nespecifisks, neatkarīgi no CD4 komponentu klātbūtnes. CD4 ir glikoproteīns ar molekulmasu 55 000, kas pēc būtības ir līdzīgs dažiem imūnglobulīnu reģioniem. Līdzīgai struktūrai ir vīrusa gp 120 olbaltumviela, kas nosaka spēju infiltrēties HIV šūnā. CD4 receptoru saturošo šūnu bojājuma pakāpe ir atkarīga no šo šūnu membrānas šūnu blīvuma. Vislielākais blīvums atrodams limfocītu T-helperu subpopulācijā, kas nosaka slimības patoģenēzi. Papildus galvenajam HIV-1-CD4 receptoram - ir vairāki kopreceptori, jo īpaši, ķīmiskie receptori, kas nepieciešami, lai HIV iekļūtu šūnā. Cilvēkiem bija izdalītas apmēram 40 šādas olbaltumvielas, tās sadalīja alfa un beta chemokīnos. Gallo laboratorijā 1995. Gadā tika izdalīti ķīmiski no CD8 limfocītiem un divi proteīni no makrofāgiem. 1996.gadā Bergers atklāja HIV kopreceptoru, ko sauc par CCCR4. 1996. Gadā tika atklāts vēl viens HIV-1-CCR5 vienlaikus receptors. Tika konstatēts, ka ilgtermiņa saskarsme ar HIV inficētiem un bez inficēšanās notiek ar mutācijām CCR5 receptoru.

Cilvēka organismā ir vairākas imūnkomponentes, somatiskās un citas šūnas, kurām ir HIV receptori.

HIV apvalks satur pirmās un otrās klases cilvēka histoloģisko saderību, tādēļ vīrusa iekļūšana organismā neizraisa atgrūšanas reakciju. Ar glikoproteīna gpl20 vīruss tiek fiksēts uz mērķa šūnas virsmas, un glikoltroteīns gp41 nodrošina vīrusa apvalka sapludināšanu ar mērķa šūnu membrānu. Vīrusa dubultās virknes RNS iekļūst šūnā, kur enzīmu reversās transkriptāzes sintezē idiāna ķēdes provīro DNS. Tad tiek izveidots dubultsienas DNS, kas ievietots šūnas DNS, izmantojot integrāzi. Vīrusu DNS kļūst par matricu, no kuras RNS tiek pārtraukta, savācot jaunu vīrusu daļiņu.

HIV infekcijas cikls

HIV izplatība visbiežāk rodas caur dzemdes kakla sistēmas gļotādu. Vīruss tiek ievadītas CD4 izsakot iespiestās dendrītisko šūnu, kas ir cervicovaginal epitēlijā, limfmezglu un limfātisko faringeālā gredzenu gadījumā orālo seksu.

HIV inficēto šūnu veidi

TPP šūnas	Audumi un orgāni
T-limfocīti, makrofāgi	Asinis
Lackergans šūnas	Āda
Follikālas dekristāliskas šūnas	Limfodeli
Alveolyarnıe makrofagi	Viegls
Epitēlija šūnas	Stīvs zarnas, nieres
Dzemdes kakla šūnas	Dzemdes dzemdes kakls
Oligodendroglia šūnas	Smadzenes

Tomēr, klīniskās izpausmes primāro HIV infekciju galvenokārt dēļ apakšgrupā vīrusu iekļūstot makrofāgos. HIV gp120 tropisms uz makrofāgu nosaka reakcijā ar CCR5 molekulas, kas pārstāvēti sarežģītās hemokīna makrofāgu receptoriem. Šis vīruss ir attiecīgi subpolulyatsiya R5 title atšķirībā X4 mijiedarbojas c CXCR4 receptoru T limfocītus. HIV inficētiem šūnas saplūst ar CD4 + T šūnu, kā rezultātā vīrusa izplatību reģionālajos limfmezglos, kur vīruss tiek noteikts pēc 2 dienām, un asinsriti uz tālām orgāni (liesā, smadzenēs un limfmezglos), pēc tam vēl 3 dienas pēc inficēšanās.

Zarnu gļotādas ir iespējams arī ieejas vārti infekcija, kas ir pierādīts vairākos pētījumos, kuros pierādīta zaudējumu CD4 šūnu atrodas zarnu gļotādā, kas radītu nesamērīgu zudumu priekšlaicīgas T šūnu kuņģa-zarnu traktā, salīdzinot ar perifērās asinīs.

Viremia eksperimentālo dzīvnieku modeļos ar intravaginālu vīrusa ievadīšanu tika novērots no 5 līdz 30 dienu inficēšanās dienas, sasniedzot maksimumu serokonversijas brīdī. Nesenie pētījumi, izmantojot RT-PCR bija jutīgi pret četriem kopijas / ml, tika konstatēts, ka periods straujš vīrusu slodzi, jo 23 no 69 gadījumiem, pirms 9-25 dienas ar apgrozībā zemas devas (<100 kopijas / ml) vīrusu.

Imūnpatogēni, HIV infekcija galvenokārt izpaužas kā imūnās sistēmas T- un B-saišu deficīts. B-limfocītu poliklonāla aktivācija izraisa, no vienas puses, hipergammaglobulinēmiju un, no otras puses, pavājina to spēju radīt neitralizējošu antivielu vīrusu. Cirkulējošo imūnkompleksu skaits palielinās, parādās antivielas pret limfocītiem, kas vēl vairāk samazina CD4 + T-limfocītu skaitu. Ir autoimūnas procesi.

Imūnglobulīnu koncentrācija serumā palielinās, bet tiek konstatēta imūnglobulīnu subklases līmeņa disproporcija. Tādējādi IgG1 un IgG3 saturs pacientiem palielinās, un IgG2 un IgG4 koncentrācija ievērojami samazinās. Skaidrs, ka samazināšana IgG2 sakarā ar augsto jutību pacientu stafilokoki, pneimokoku, Haemophilus influenzae.

Tādējādi HIV infekcijas imūnsistēmas sabrukšana ir sistēmiska, ko izraisa T-un B-saišu dziļa nomākšana pret šūnu imunitāti. Gaitā HIV infekcijas, ir regulāra maiņa tūlītēju paaugstinātu jutību un vēlīnā tipa humorālo imunitāti un nonspecific aizsardzības faktoriem, funkcionālo aktivitāti limfocītu un monocītu / makrofāgu.

Palielina līmeni serumā imūnglobulīnu, cirkulējošo imūno kompleksu, produkti katabolismu šūnu receptoriem, ir raksturīgas izmaiņas nukleīnskābes un aktivitāte imūnās šūnas, minētajām lielajām metabolisko enzīmu cikliem.

Nplndu ar CD4 + limfocītu deficītu slimības dinamikā palielinās CD8 + limfocītu, NK šūnu, neitrofilu funkcionālā nepietiekamība. Imūnā stāvokļa pārkāpumu klīniski izpaužas infekcijas, alerģiskas, autoimūnas un limfoproliferatīvi sindromi. Tas viss nosaka visu HIV infekcijas klīniku.

Sākotnējās slimības stadijās organismā tiek ražotas vīrusa neitralizējošās antivielas, kas nomāc brīvi cirkulējošus vīrusus, bet neietekmē vīrusu šūnas (proviurus). Laika gaitā (parasti pēc 5-6 gadiem) imūnsistēmas aizsardzības spējas ir noplicinātas, vīruss uzkrājas asinīs.

Citopātisks iedarbība HIV noved pie sakāves asins šūnu, nervu, sirds un asinsvadu, kaulu un muskuļu, endokrīno un citām sistēmām, kas nosaka attīstību vairāku orgānu mazspēju, ko raksturo attīstību klīniskajām izpausmēm un stabilu progresēšanu HIV infekciju.

Jutība pret HIV ulyudey vispārējās un definētas genotipus, fenotipa polimorfisms personām, kas var būt kā ierobežojums iespēju HIV infekcijas un paātrinātu vai palēninot klīnisko infekcijas simptomi. Tika identificētas starpnozaru atšķirības infekcijas dinamikā un HIV infekcijas progresēšanā. Visvairāk jutīgie pret HIV ir negroidas rases pārstāvji, mazāk - eiropieši un vismazāk - mongoloīdi.

Inkubācijas periods HIV infekcijas ilgst no 2 nedēļām līdz 6 mēnešiem vai ilgāk, pēc kura 50-70% no gadījumiem, periods primāro klīniskas izpausmes kā kopējā vīrusu sindroms: drudzis (9b%) limfaadenopatii (74%), apsārtuma maculopapular- izsitumi uz sejas, ķermeņa, ekstremitāšu (70%), mialģija vai arthralgias (54%). Citas retāk sastopamas simptomi, piemēram, caureja, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, palielinātas aknas un liesa. Neiroloģiskie simptomi novēro apmēram 12% pacientu, un kas raksturīga ar attīstību meningoencefalītu vai aseptiska meningīta.

Akūtā fāze HIV infekcijas ilgst no dažām dienām līdz 2 mēnešiem, un bieži vien paliek neatklāti, jo līdzību tā izpausmēm ar gripas simptomiem un citām kopīgām infekcijas. Turklāt dažiem pacientiem tas ir asimptomātisks. Mikrobioloģiski, šis periods ir raksturīgs ar pakāpenisku kāpumu vīrusa daudzumu asinīs, perifēros audos un šķidrumos izdala, kas pārsniedz, saskaņā ar pētījumu 10 ⁸ kopijas / ml. Epidemioloģiski, primāro HIV infekciju, ir bīstama saistībā ar ļoti infekciozu ķermeņa šķidrumiem (asins, spermas, siekalu, gļotu izlādes), un jo trūkst izpratnes par infekcijas pārvadātājs, turpina dzīvot "augsts risks" dzīves. Noteikšana HIV RNS ar polimerāzes ķēdes reakciju izmanto, lai apstiprinātu diagnozi HIV antivielu šajā laikposmā nevar noteikt, tās parādās pēc 1 mēneša laikā pēc inficēšanās ar 90-95% no tiem, kas inficēti, 6 mēnešu laikā y atlikušos 5-9%, un vēlāk - 0,5-1%.

Nākamais HIV infekcijas periods ir raksturīgs ar vīrusa noturību organismā sakarā ar iekļaušanos skarto šūnu genomā. Par to. Attīstības stadijā specifiska vīrusa imunitāte ir galvenokārt saistīts ar CD8 + citotoksisku limfocītu un pavada 100-1000 reizes samazinot RNS satura vīrusu apgrozībā līdzsvara punktu un pazresheniem akūtu vīrusu simptomu pacientam līdz sešiem mēnešiem. Daudz pezhe pēc akūta infekcija posmā sākas pastāvīgs generalieovannoy limfadenopātija (PGL), kā arī izņēmuma gadījumos, slimība progresē līdz nekavējoties AIDS.

PGL raksturo palielinātus limfmezglus un divām vai vairākām grupām, kas līdz 1 cm vai vairāk pieaugušajiem un līdz 0,5 cm bērniem (izņemot pieaugušiem cirkšņos limfmezglu), saglabājas vismaz 3 mēnešus. Visizplatītākie ir dzemdes kakla, pakauši, asiņainie limfmezgli.

Klīniski ir divi dabiska HIV infekcijas veida varianti: tipisks progresējošs un ilgstošs neprogresējošs. Pirmajā grupā, dabiskā slimības gaitā, novēro progresējošu T-šūnu samazināšanos, kas savukārt traucē pretvīrusu atbildes reakcijas attīstību.

Otro grupu neoficiāli attiecina uz HIV inficētām personām, kuras inficētas vismaz pirms 8 gadiem, bet kuriem CD4 skaits ir lielāks par 500 / cm3 un kuri nesaņem antiretrovīrusu terapiju. Šīs pacientu grupas citoloģijas īpatnība ir HIV-specifisko T-palīgu proliferatīvās atbildes reakcijas klātbūtne.

Nesenie pētījumi atbildot uz primāro infekciju parādīja, ka terapija agrīnā stadijā pēc serokonversijas noved pie 10-20 reizes palielināt skaita augsti aktivizēts un proliferācijas un CD38 + Ki-67 + šūnu CD4T šūnas paužot hemokīnu receptora CCR5. Šīs šūnas arī aktīvi izdalās gamma interferonu, reaģējot uz HIV stimulēšanu ar antigēniem. Vēlu sākums terapijas HIV izdodas niecīgu iedzīvotāju datu cilmes šūnas, izraisot strauju pretvīrusu darbību un nespēju tās reģenerāciju.

Vairākos pētījumos ir aprakstīts arī tādu cilvēku populācijas klātbūtne, kuri nav uzņēmīgi pret HIV infekciju, neskatoties uz pastāvīgu kontaktu ar vīrusu. Ģenētiskie testi parādīja, ka ir 9 gēni, kas potenciāli saistīti ar HIV rezistenci. Starp tiem 4 tika saistīti ar T šūnu funkciju, ieskaitot gēnu CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. CCR5d32 alēles, kas satur nukleotīdu dzēšanu galvenajā HIV receptorā, pētījumi liecina par jutīguma pret vīrusu samazināšanos, kas noved pie lēnākas progresēšanas un tādējādi veiksmīgas T-šūnu imunitātes veidošanos pret vīrusu.

Pēc šiem soļiem, kuru ilgums var atšķirties 2-3 līdz 10-15 gadiem, sāk simptomātiska hroniskā fāzē par HIV infekciju, ko raksturo ar dažādu vīrusu infekciju, baktēriju, sēnīšu izcelsmes, kas vēl notiek diezgan labvēlīgi un kultivē parasto terapeitisku līdzekļu. Ir atkārtotas augšējo elpceļu slimības - vidusauss iekaisums, sinusīts, tracheobronhīts; virsējā ādas bojājumi - lokalizēts ādas un gļotādu forma atkārtota herpes simplex, herpes zoster, atkārtots kandidāze gļotādu, ēdes, seboreja.

Tad šīs izmaiņas kļūst dziļākas, nereaģē uz standarta ārstēšanas metodēm, iegūstot ilgstošu raksturu. Pacienti zaudē svaru, drudzis, nakts svīšana, caureja.

Pieaugošā imūnsupresijas fona gadījumā rodas smagas progresējošas slimības, kuras nenotiek cilvēkam ar normāli funkcionējošu imūnsistēmu. Šo slimību WHO definē kā AIDS indikatoru vai oportūnistisku infekciju.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],