Hantingtona slimība

Hantingtona slimība ir autosomāli dominējoša neirodeģeneratīva slimība, kam raksturīga progresējoša kognitīvo spēju pasliktināšanās, nekontrolētas kustības un motorās koordinācijas traucējumi, kas sākas pusmūžā. Diagnozi apstiprina ģenētiskā testēšana. Ārstēšana galvenokārt ir simptomātiska. Ģenētiskā testēšana var būt ieteicama asinsradiniekiem. Džordžs Hantingtons pirmo reizi aprakstīja šo slimību 1872. gadā pēc ģimenes gadījuma izpētes Longailendas iedzīvotāju vidū.

Hantingtona slimības izplatība ir aptuveni 10 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju, un, ņemot vērā tās vēlo sākšanos, aptuveni 30 cilvēkiem no 100 000 ir 50 % risks to attīstīt dzīves laikā. Lai gan slimība visbiežāk parādās vecumā no 35 līdz 40 gadiem, sākuma vecuma diapazons ir diezgan plašs – agrākais sākums ir 3 gadu vecumā un vēlākais – 90 gadu vecumā. Lai gan sākotnēji tika uzskatīts, ka slimībai ir 100 % penetrance, tagad tiek uzskatīts, ka tas ne vienmēr tā ir. Personām, kuras slimības gēnu mantoja no sava tēva, slimība izpaužas vidēji 3 gadus agrāk nekā tām, kuras patoloģisko gēnu mantoja no savas mātes. Aptuveni 80 % pacientu, kuri patoloģisko gēnu mantoja no sava tēva, slimība izpaužas pirms 20 gadu vecuma. Ģenētiskā defekta agrākas izpausmes pēcnācējiem fenomenu sauc par anticipāciju.

[ 1 ]

Kas izraisa Hantingtona slimību?

Hantingtona slimībai nav dzimuma preferences. Tiek parādīta astes kodola atrofija, kur deģenerējas mazie neironi un samazinās neirotransmiteru - gamma-aminosviestskābes (GABA) un vielas P - līmenis.

Par Hantingtona slimības attīstību ir atbildīgs mutants gēns ar palielinātu CAG (cisteīna-alanīna-glicīna) DNS secību skaitu ("paplašināšanos"), kas kodē aminoskābi glutamīnu. Šī gēna produkts, lielais proteīns hantingtīns, satur pārmērīgu poliglutamīna atlikumu daudzumu, kas ar nezināma mehānisma palīdzību noved pie slimības. Jo vairāk CAG atkārtojumu, jo agrāk slimība sākas un jo smagāka ir tās gaita. No paaudzes paaudzē atkārtojumu skaits var palielināties, kas laika gaitā noved pie ģimenes fenotipa saasināšanās.

Neskatoties uz ievērojamo interesi par Parkinsona slimības ģenētiskajām un bioķīmiskajām izmaiņām, slimības gēna meklējumi nebija veiksmīgi līdz pat 20. gs. septiņdesmito gadu beigām. Toreiz Nensija Vekslere un Alans Tobins organizēja Iedzimto slimību fonda sponsorētu semināru, lai apspriestu Hantingtona slimības gēna atrašanas stratēģiju. Deivids Hausmans, Deivids Botšteins un Rejs Vaits, kas piedalījās sanāksmē, ieteica, ka nesen izstrādātās rekombinantās DNS metodes varētu palīdzēt sasniegt šo mērķi. Projekta galvenais uzdevums bija atrast lielu ģimeni ar daudzām Hantingtona slimības paaudzēm, lai iegūtu DNS paraugus. 1979. gadā tika uzsākts Venecuēlas un Amerikas Savienoto Valstu zinātnieku kopīgs projekts, lai izpētītu lielu ģimeni ar Hantingtona slimību, kas dzīvo Maračeibo ezera krastā (Venecuēlā). 1983. gadā Hantingtona slimības gēns tika lokalizēts 4. hromosomas īsās rokas galā (Gusella et al., 1983), un desmit gadus vēlāk tika atklāts, ka šī gēna mutācija sastāv no citozīna-adenīna-guanīna (CAG) trinukleotīda atkārtojumu skaita palielināšanās (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Šīs zinātniskās grupas izstrādātā metodoloģija pašlaik tiek uzskatīta par standartu jaunu gēnu pozicionālai klonēšanai.

Lai gan savvaļas tipa gēnam ir 10–28 CAG atkārtojumu posms, Hantingtona slimību izraisošā gēna mutanta formai ir palielināts posms no 39 līdz vairāk nekā 100 CAG atkārtojumiem. Trinukleotīdu atkārtojumu paplašināšanās atklāšana ir palīdzējusi izskaidrot daudzas slimības klīniskās pazīmes. Jo īpaši tika konstatēta apgriezta korelācija starp saslimšanas vecumu un reģiona ar atkārtotiem trinukleotīdiem garumu. Tēva mantojuma paredzēšanu var izskaidrot ar to, ka vīriešiem spermatogenēzes laikā bieži notiek atkārtojumu skaita palielināšanās. Jaunu mutāciju analīze ir parādījusi, ka tās parasti rodas, ja vienam no vecākiem, parasti tēvam, CAG atkārtojumu skaits bija lielāks par 28; šajā gadījumā šo atkārtojumu skaits nākamajā paaudzē palielinājās. Tagad ir noteikts, ka, ja atkārtojumu skaits nepārsniedz 28, tas tiek stabili nodots no paaudzes paaudzē. Ja atkārtojumu skaits ir no 29 līdz 35, tad Hantingtona slimības simptomi neparādās, bet, pārmantojot pēcnācējiem, šī reģiona garums var palielināties. Ja atkārtojumu skaits ir no 36 līdz 39, tad dažos gadījumos (bet ne vienmēr) slimība var izpausties klīniski (nepilnīga penetrance), un, pārmantojot pēcnācējiem, iespējama trinukleotīdu atkārtojumu skaita palielināšanās. Ja atkārtojumu skaits pārsniedz 40, tad slimība rodas gandrīz visos gadījumos, un, pārmantojot pēcnācējiem, iespējama atkārtojumu tālāka paplašināšanās. Atkārtojumu skaita palielināšanās iemesli joprojām nav zināmi.

Hantingtona slimības patomorfoloģija

Hantingtona slimību raksturo neironu zudums galvenokārt astes kodolā un putamenā, un zināmā mērā arī garozā un citās smadzeņu struktūrās. Kopējais smadzeņu svars Hantingtona slimības gadījumā samazinās ne tikai neironu skaita samazināšanās, bet arī baltās vielas zuduma dēļ. Smadzeņu garozā visvairāk tiek skartas V un VI slāņa šūnas. Mikroskopisko un makroskopisko deģeneratīvu izmaiņu smagums (koriģēts atbilstoši vecumam nāves brīdī) korelē ar CAG atkārtojumu skaitu. Detalizēta patoloģiskā izmaiņu analīze vairākos simtos Hantingtona slimības gadījumu ir parādījusi, ka striatuma deģenerācija sākas astes kodola dorsomediālajā daļā un putamena dorsolaterālajā daļā, un pēc tam izplatās ventrāli. Dažādas neironu grupas astes kodolā un putamenā tiek skartas dažādā mērā. Interneironi striatumā paliek relatīvi neskarti, bet daži projekcijas neironi tiek selektīvi skarti. Hantingtona slimības juvenīlajā formā patomorfoloģiskas izmaiņas striatumā ir izteiktākas un izplatītākas, iesaistot smadzeņu garozu, smadzenītes, talāmu un globus pallidus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neiroķīmiskās izmaiņas Hantingtona slimībā

GABA. Neiroķīmiskie smadzeņu pētījumi pacientiem ar Hantingtona slimību atklāja ievērojamu GABA koncentrācijas samazināšanos striatumā. Turpmākie pētījumi apstiprināja, ka Hantingtona slimība ir saistīta ar GABAerģisko neironu skaita samazināšanos, un parādīja, ka GABA koncentrācija ir samazināta ne tikai striatumā, bet arī tā projekcijas zonās - globus pallidus ārējā un iekšējā segmentā un substantia nigra. Hantingtona slimības smadzenēs GABA receptoru izmaiņas tika konstatētas arī, izmantojot receptoru saistīšanās pētījumus un mRNS in situ hibridizāciju. GABA receptoru skaits bija mēreni samazināts astes kodolā un putamenā, bet palielinājās substantia nigra retikulārajā daļā un globus pallidus ārējā segmentā, kas, iespējams, ir saistīts ar denervācijas paaugstinātu jutību.

Acetilholīns. Acetilholīnu kā neirotransmiteru izmanto lieli neasu interneironi striatumā. Agrīnie pēcnāves pētījumi ar pacientiem ar Hantingtona slimību uzrādīja samazinātu holīna acetiltransferāzes (ChAT) aktivitāti striatumā, kas liecina par holīnerģisko neironu zudumu. Tomēr, salīdzinot ar ievērojamo GABAerģisko neironu samazināšanos, holīnerģiskie interneironi ir relatīvi saudzēti. Tāpēc acetilholīnesterāzes pozitīvo neironu blīvums un ChAT aktivitāte striatumā faktiski ir relatīvi paaugstināta, salīdzinot ar vecumam atbilstošu kontroles grupu.

Viela P. Viela P ir atrodama daudzos vidēji dzeloņainos striatuma neironos, kas galvenokārt projicē uz globus pallidus iekšējo segmentu un substantia nigra un parasti satur arī dinorfīnu un GABA. Hantingtona slimības gadījumā vielas P līmenis striatumā un substantia nigra pars reticularis ir samazināts. Slimības terminālajā stadijā imūnhistoķīmiskie pētījumi ir atklājuši ievērojamu neironu skaita samazināšanos, kas satur vielu P. Agrākās stadijās neironi, kas satur vielu P un projicē uz globus pallidus iekšējo segmentu, ir relatīvi saudzēti, salīdzinot ar neironiem, kas projicē uz substantia nigra pars reticularis.

Opioīdu peptīdi. Enkefalīns atrodas netiešā ceļa vidējā dzeloņainās projekcijas GABAerģiskajos neironos, kas projicējas uz globus pallidus ārējo segmentu un pārnēsā D2 receptorus. Imunohistoķīmiskie pētījumi ir parādījuši, ka enkefalīnu saturošie neironi, kas projicējas uz globus pallidus ārējo segmentu, Hantingtona slimības sākumā zūd. Šīs šūnas acīmredzot iet bojā agrāk nekā P vielu saturošās šūnas, kas projicējas uz globus pallidus iekšējo segmentu.

Kateholamīni. Neironi, kas satur biogēnos amīnus (dopamīnu, serotonīnu) un projicē uz striatumu, atrodas kompaktajā substantia nigra daļā, ventrālajā tegmentum un raphe kodolos. Lai gan noradrenerģiskās projekcijas uz cilvēka striatumu ir minimālas, serotonīna un dopamīna līmenis (uz gramu audu) striatumā ir paaugstināts, kas norāda uz šo aferento projekciju saglabāšanos, neskatoties uz ievērojamu striatuma paša neironu zudumu. Substantia nigra dopamīnerģiskie neironi paliek neskarti gan klasiskajā, gan juvenīlajā Hantingtona slimības formā.

Somatostatīns/neiropeptīds Y un slāpekļa oksīda sintetāze. Somatostatīna un neiropeptīda Y līmeņa mērīšana striatumā Hantingtona slimības gadījumā atklāja 4-5 reizes lielāku līmeni salīdzinājumā ar normāliem audiem. Imūnhistoķīmiskie pētījumi parādīja neiropeptīdu Y, somatostatīnu un slāpekļa oksīda sintetāzi saturošu striatālu interneironu absolūtu saglabāšanos. Tādējādi šie neironi ir rezistenti pret patoloģisko procesu.

Ierosinošas aminoskābes. Ir izteikts pieņēmums, ka selektīva šūnu nāve Hantingtona slimības gadījumā ir saistīta ar glutamāta izraisītu neirotoksisku efektu. Glutamāta un hinolīnskābes (endogēna neirotoksīna, kas ir serotonīna metabolisma blakusprodukts un glutamāta receptoru agonists) līmenis Hantingtona slimības striatumā ir nedaudz izmainīts, taču nesen veikts pētījums, izmantojot MR spektroskopiju, atklāja glutamāta līmeņa paaugstināšanos in vivo. Gliālā enzīma, kas ir atbildīgs par hinolīnskābes sintēzi Hantingtona slimības striatumā, līmenis ir palielināts aptuveni 5 reizes salīdzinājumā ar normu, savukārt enzīma, kas nodrošina hinolīnskābes noārdīšanos, aktivitāte Hantingtona slimības gadījumā ir palielināta tikai par 20–50%. Tādējādi hinolīnskābes sintēze Hantingtona slimības gadījumā var būt palielināta.

Hantingtona slimības ierosinošo aminoskābju (EAA) receptoru pētījumi atklāja ievērojamu NMDA, AMPA, kaināta un metabotropo glutamāta receptoru skaita samazināšanos striatumā, kā arī AMPA un kaināta receptoru skaita samazināšanos smadzeņu garozā. Hantingtona slimības vēlīnā stadijā NMDA receptoru praktiski nebija, savukārt preklīniskajā un agrīnajā stadijā tika novērota ievērojama šo receptoru skaita samazināšanās.

Selektīva jutība. Hantingtona slimības gadījumā selektīvi zūd noteikta veida striatālās šūnas. Vidējie dzeloņainie neironi, kas projicējas uz globus pallidus ārējo segmentu un satur GABA un enkefalīnu, iet bojā ļoti agrīnā slimības stadijā, tāpat kā neironi, kas satur GABA un P vielu un projicējas uz substantia nigra retikulāro daļu. Neironu, kas satur GABA un enkefalīnu un projicējas uz globus pallidus ārējo segmentu, zudums dezaktivizē šo struktūru, kas savukārt noved pie subtalāma kodola aktīvas inhibīcijas. Subtalāma kodola aktivitātes samazināšanās acīmredzot var izskaidrot horejas kustības, kas rodas Hantingtona slimības gadījumā. Jau sen ir zināms, ka subtalāma kodola fokālie bojājumi var izraisīt horeju. GABA un P vielas neironu, kas projicējas uz substantia nigra pars reticularis, zudums, visticamāk, ir atbildīgs par Hantingtona slimības gadījumā novērotajiem okulomotoriskajiem traucējumiem. Šis signālceļš parasti kavē substantia nigra pars reticularis neironus, kas projicē uz superior colliculus, kuri savukārt regulē sakādes. Juvenīlās Hantingtona slimības gadījumā iepriekš minētie signālceļi ir nopietnāk skarti, un turklāt striatālās signālceļu projekcijas uz globus pallidus iekšējo segmentu tiek agri zaudētas.

Hantingtona slimības izraisītāja gēna kodētais proteīns hantingtīns ir atrodams dažādās smadzeņu un citu audu struktūrās. Hantingtīns parasti galvenokārt atrodas neironu citoplazmā. Šis proteīns ir atrodams lielākajā daļā smadzeņu neironu, taču jaunākie dati liecina, ka tā saturs ir lielāks matricas neironos nekā striosomu neironos un lielāks projekcijas neironos nekā starpneironos. Tādējādi neironu selektīvā jutība korelē ar to hantingtīna saturu, kas parasti ir sastopams noteiktās neironu populācijās.

Tāpat kā Hantingtona slimības pacientu smadzenēs, pelēm, kurām ir transgēnisks Hantingtona slimības gēna N-terminālais fragments ar palielinātu atkārtojumu skaitu, hantingtīns veido blīvus agregātus neironu kodolos. Šie intranukleārie ieslēgumi veidojas striatālās projekcijas neironos (bet ne interneironos). Transgēnām pelēm ieslēgumi veidojas vairākas nedēļas pirms simptomu parādīšanās. Šie dati liecina, ka hantingtīna proteīns, kas satur palielinātu glutamīna atlikumu skaitu, kuru ieslēgumi kodē trinukleotīdu atkārtojumus vai tā fragmentu, uzkrājas kodolā un tādējādi var pasliktināt tā šūnu funkciju kontroli.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Hantingtona slimības simptomi

Vecumu, kurā Hantingtona slimības pacientiem parādījās pirmie simptomi, ir grūti precīzi noteikt, jo slimība izpaužas pakāpeniski. Personības un uzvedības izmaiņas, viegli koordinācijas traucējumi var rasties daudzus gadus pirms izteiktāku simptomu parādīšanās. Līdz diagnozes noteikšanas brīdim lielākajai daļai pacientu ir horeiskas kustības, smalku kustību koordinācijas traucējumi un lēna brīvprātīgo sakāžu ģenerēšana. Slimībai progresējot, tiek traucēta spēja organizēt savas darbības, samazinās atmiņa, kļūst apgrūtināta runa, palielinās okulomotoriskie traucējumi un koordinētu kustību veikšanas traucējumi. Lai gan slimības agrīnā stadijā nav muskuļu un stājas izmaiņu, tai progresējot, var attīstīties distoniskas pozas, kas laika gaitā var pārvērsties par dominējošu simptomu. Vēlīnā stadijā runa kļūst neskaidra, rīšana kļūst ievērojami apgrūtināta, staigāšana kļūst neiespējama. Hantingtona slimība parasti progresē 15–20 gadu laikā. Terminālajā stadijā pacients ir bezpalīdzīgs un nepieciešama pastāvīga aprūpe. Letāls iznākums nav tieši saistīts ar pamatslimību, bet gan ar tās komplikācijām, piemēram, pneimoniju.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demence Hantingtona slimības gadījumā

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ICD-10 kods

P02.2. Demence Hantingtona slimības gadījumā (G10). 

Demence attīstās kā viena no sistēmiska deģeneratīvi-atrofiska procesa izpausmēm ar dominējošiem bojājumiem smadzeņu striatālajā sistēmā un citos subkoekālajos kodolos. Tā tiek mantota autosomāli dominējošā veidā.

Parasti slimība izpaužas dzīves trešajā vai ceturtajā desmitgadē ar horeoformu hiperkinēzi (īpaši sejā, rokās, plecos, gaitā), personības izmaiņām (uzbudināmas, histēriskas un šizoīdas personības anomālijas), psihotiskiem traucējumiem (īpaša depresija ar drūmumu, drūmumu, disforiju; paranoīdu garastāvokli).

Īpaši svarīga diagnostikā ir horeoformas hiperkinēzes, demences un iedzimtas demences kombinācija. Šai demencei raksturīgi šādi faktori:

• lēna progresēšana (vidēji 10–15 gadi): disociācija starp atlikušo spēju rūpēties par sevi un acīmredzamu intelektuālu nekompetenci situācijās, kurās nepieciešams produktīvs garīgais darbs (konceptuāla domāšana, jaunu lietu apguve);
• izteikta garīgās veiktspējas nevienmērība, kuras pamatā ir rupji uzmanības traucējumi un pacienta attieksmes nepastāvība (“saraustīta” domāšana, līdzīga hiperkinēzei);
• acīmredzamu augstāku kortikālo funkciju pārkāpumu netipiskums;
• apgriezta saistība starp demences pieaugumu un psihotisko traucējumu smagumu.

Ņemot vērā lielo psihotisko (paranoisko greizsirdības, vajāšanas maldu) un disforisko traucējumu īpatsvaru slimības klīniskajā ainā, ārstēšanu veic, izmantojot dažādus neiroleptiskos līdzekļus, kas bloķē dopamīnerģiskos receptorus (fenotiazīna un butirofenona atvasinājumus) vai samazina dopamīna līmeni audos (rezerpīnu).

Tiek lietots haloperidols (2–20 mg/dienā), tiaprīds (100–600 mg/dienā) ne ilgāk kā trīs mēnešus, tioridazīns (līdz 100 mg/dienā), rezerpīns (0,25–2 mg/dienā) un pretkrampju līdzeklis klonazepāms (1,5–6 mg/dienā). Šīs zāles palīdz mazināt hiperkinēzi, izlīdzināt afektīvo spriedzi un kompensēt personības traucējumus.

Garīgo traucējumu stacionārā ārstēšana tiek veikta, ņemot vērā vadošo sindromu, vecumu un pacienta vispārējo stāvokli. Ambulatorajā ārstēšanā terapijas principi ir vienādi (nepārtraukta kustību traucējumu uzturošā terapija, periodiska zāļu maiņa). Ambulatorajā ārstēšanā tiek izmantotas mazākas neiroleptisko līdzekļu devas.

Vieglas un vidēji smagas demences rehabilitācijas pasākumi ietver ergoterapiju, psihoterapiju un kognitīvo treniņu. Ir nepieciešams sadarboties ar ģimenes locekļiem un sniegt psiholoģisku atbalstu cilvēkiem, kas rūpējas par pacientu. Galvenā slimības profilakses metode ir pacienta tuvāko radinieku medicīniskā un ģenētiskā konsultēšana ar nosūtījumu uz DNS analīzi, lemjot par bērna ieņemšanu.

Prognoze parasti ir nelabvēlīga. Slimības gaita ir lēna progresējoša, un slimība parasti noved pie nāves pēc 10-15 gadiem.

[ 18 ]

Hantingtona slimības diagnoze

Diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz tipiskiem simptomiem, ģimenes anamnēzi un ģenētiskajiem testiem. Astes kodola galvas atrofijas dēļ MRI un CG slimības vēlīnā stadijā atklāj smadzeņu kambaru palielināšanos.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]