Hantingtona slimība

Huntingtona slimība ir autosomāla dominējoša neirodeģeneratīva slimība, ko raksturo progresīvs kognitīvais traucējums, kas sākas vidējā vecumā, piespiedu kustības un kustību koordinācija. Diagnozi apstiprina ģenētiskā testēšana. Ārstēšana galvenokārt ir simptomātiska. Asins radiniekiem var ieteikt veikt ģenētisko testēšanu. Džordžs Huntingtons pirmo reizi aprakstīja šo stāvokli 1872. Gadā pēc tam, kad bija pārbaudījis ģimenes slimības gadījumus no Long Islandas iedzīvotājiem.

Huntingtona slimības izplatība ir aptuveni 10 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem, un, ņemot vērā tās novēloto rašanos, apmēram 30 cilvēkiem no 100 000 ir 50% risks, ka tas nonāks viņu dzīves laikā. Lai gan slimība visbiežāk izpaužas 35-40 gadu vecumā, vecuma diapazons sākumā ir diezgan plašs: agrākais sākums ir vērojams 3 gadu vecumā un jaunākais - 90 gadu vecumā. Lai gan sākotnēji tika uzskatīts, ka slimību raksturo 100% penetrancija, tagad tiek uzskatīts, ka tas ne vienmēr notiek. Personām, kuras no tēva pārņēma slimības gēnu, slimība parādās vidēji 3 gadus agrāk nekā komforts, kas mantojis patoloģisko gēnu no mātes. Tajā pašā laikā apmēram 80% pacientu, kas mantojuši patoloģisko gēnu no tēva, slimība izpaužas līdz 20 gadiem. Gēnu ģenētiskā defekta agrākās izpausmes parādība pēcnācējiem tiek saukta par gaidīšanu.

[1], [2]

Kas izraisa Huntingtonas slimību?

Huntingtona slimībai nav piedāvājumu. Tiek parādīta caudāta kodola atofija, kur mazinās neironu rašanās, un samazinās neirotransmiteru - gamma-aminoskābes (GABA) un vielu P. Līmenis.

Par Hantingtona slimības attīstību atbild mutants gēns ar paaugstinātu CAG DNS sekvences (cistīna - alanīna - glicīna) skaitu, kas kodē aminoskābes glutamīnu. Šī gēna produkts - liels olbaltumvielu gatinging - satur pārmērīgu poliglutamīna atlikumu daudzumu, kas izraisa nezināmu mehānismu. Jo vairāk atkārtojas CAG, jo agrāk slimība debitē un jo smagāka ir tā gaita. No paaudzes paaudzē var palielināties atkārtojumu skaits, kas laika gaitā noved pie ģimenes fenotipa pasliktināšanās.

Neskatoties uz ievērojamu interesi par Parkinsona slimības ģenētiskajām un bioķīmiskajām pārmaiņām, slimības gēna meklēšana bija neveiksmīga līdz 1970. Gadu beigām. Šajā laikā Nancy Wexler un Allan Tobin (A. Tobins) organizēja darbnīcu, kuru sponsorēja Iedzimtu slimību fonds, lai apspriestu stratēģiju Huntingtona slimības gēna meklēšanai. David Houseman (D. Housman), David Botstein (D. Votstein) un Ray White (R. White), kas piedalījās sanāksmē, ierosināja, ka jaunizveidotās DNS rekombinācijas metodes var palīdzēt sasniegt šo mērķi. Izstrādājamā projekta galvenais uzdevums bija meklēt lielu ģimeni, kuras locekļi daudzās paaudzēs cieta no Huntingtona slimības, lai iegūtu DNS paraugus. 1979. Gadā tika uzsākts Venecuēlas un Amerikas Savienoto Valstu zinātnieku kopīgs projekts, kas ietvēra lielu ģimeni ar Huntingtona slimību, kas dzīvo Maracheibo ezera krastā (Venecuēla). 1983. Gadā Huntingtona slimības gēns atradās 4. Hromosomas īsās rokas beigās (Gusella et al., 1983), un desmit gadus vēlāk tika atklāts, ka šī gēna mutācija ir citokīnu-adenīna-guanīna trinukleotīda (CAG) atkārtojumu skaita pieaugums (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Šīs zinātniskās grupas izstrādātā metodika pašlaik tiek uzskatīta par standartu jaunu gēnu pozicionēšanas klonēšanai.

Lai gan savvaļas tipa gēnam ir 10-28 CAG atkārtošanās posms, Hantingtona slimību izraisošā gēna mutanta forma ir palielinājusies no 39 līdz vairāk nekā 100 CAG atkārtojumiem. Trinukleotīdu atkārtošanās paplašināšana ļāva mums izskaidrot daudzas slimības klīniskās pazīmes. Konkrēti, tika konstatēta apgrieztā korelācija starp sākuma vecumu un vietas ilgumu ar atkārtotiem trinukleotīdiem. Tēva mantojuma paredzēšanu var izskaidrot ar to, ka spermatogenezes laikā vīriešiem bieži notiek atkārtošanās skaita pieaugums. Jaunu mutāciju analīze parādīja, ka tie parasti rodas, ja vienam no vecākiem, parasti tēvam, bija vairāki CAG atkārtojumi, kas pārsniedza 28; šajā gadījumā nākamās paaudzes atkārtojumu skaits palielinājās. Tagad ir konstatēts, ka, ja atkārtojumu skaits nav lielāks par 28, tad tas tiek stabili nosūtīts no paaudzes paaudzē. Ja atkārtojumu skaits ir no 29 līdz 35, tad Huntingtona slimības simptomi neparādās, bet, pārceļoties uz pēcnācējiem, šīs platības garums var palielināties. Ja atkārtojumu skaits ir no 36 līdz 39, tad dažos gadījumos (bet ne vienmēr) slimība var izpausties klīniski (nepilnīga penetrancija), un, nosūtot pēcnācējiem, var rasties trinukleotīdu atkārtojumu skaita pieaugums. Ja atkārtojumu skaits pārsniedz 40, tad slimība notiek gandrīz visos gadījumos, un, pārejot uz pēcnācējiem, ir iespējama atkārtota atkārtošanās paplašināšanās. Atkārtojumu skaita pieauguma iemesli nav zināmi.

Huntingtona slimības patomorfoloģija

Huntingtona slimību raksturo neironu nāve pārsvarā caudāta kodolā un apvalkā, zināmā mērā arī smadzeņu garozā un citās smadzeņu struktūrās. Huntingtona slimības smadzeņu kopējais svars tiek samazināts ne tikai samazinot neironu skaitu, bet arī balto vielu zuduma dēļ. Smadzeņu garozā visvairāk ietekmē V un VI slāņa šūnas. Mikro- un makroskopisko deģeneratīvo izmaiņu smagums (ar vecuma korekciju nāves brīdī) korelē ar CAG atkārtojumu skaitu. Detalizēta patoloģiskā analīze par izmaiņām vairākos simtos Huntingtona slimības gadījumu parādīja, ka striatuma deģenerācija sākas ar caudāta kodola dorsomediālo daļu un apvalka dorsolaterālo daļu, un pēc tam pavairojas vēdera virzienā. Caudatās kodola un korpusa neironu dažādas grupas necieš tādā pašā mērā. Ievietotie neironi striatumā paliek relatīvi neskarti, bet daži projekcijas neironi tiek selektīvi ietekmēti. Huntingtona slimības nepilngadīgajā formā patoloģiskās izmaiņas striatumā ir izteiktākas un biežākas, iesaistot smadzeņu garozu, smadzeņu, talamu, gaišo bumbu.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Neiroloģiskās izmaiņas Huntingtonas slimībā

GABA. Neiroķīmisks smadzeņu pētījums pacientiem ar Huntingtona slimību atklāja būtisku GABA koncentrācijas samazināšanos striatumā. Turpmākie pētījumi apstiprināja, ka Huntingtona slimības laikā GABAergo neironu skaits ir samazināts, un parādīja, ka GABA koncentrācija samazinās ne tikai striatumā, bet arī tās projekcijas zonās - gaišās zemes ārējos un iekšējos segmentos, kā arī materiāla nigrā. Huntingtona slimības smadzenēs tika konstatēta arī GABA receptoru izmaiņas, izmantojot receptoru saistīšanu un mRNS hibridizāciju in situ. GABA receptoru skaits caudāta kodolā un čaumalā bija mēreni samazināts, bet palielinājās materiāla nigras retikulārajā daļā un gaišās pasaules ārējā segmentā, kas, iespējams, ir, sakarā ar denervācijas paaugstinātu jutību.

Acetilholīns. Acetilholīnu izmanto kā neirotransmiteru lieliem neredzamiem starpkultūru neironiem striatumā. Sākotnējos pēcnāves pētījumos pacientiem ar Huntingtona slimību striatumā tika konstatēta holīnecetiltransferāzes (HAT) aktivitātes samazināšanās, kas varētu liecināt par holīnergisko neironu zudumu. Tomēr, salīdzinot ar ievērojamu GABAergo neironu skaita samazināšanos, kolinergie interkalētie neironi saglabājas relatīvi neskarti. Līdz ar to acetilholīnesterāzes pozitīvo neironu blīvums un HAT aktivitāte striatumā faktiski ir salīdzinoši paaugstināta salīdzinājumā ar kontrolēm, kas ir līdzsvarotas vecumā.

Viela R. Viela P ir atrodama daudzos striatuma vidējos stiloidos neironos, kurus galvenokārt projicē uz gaišās bumbas un materiālās nigras iekšējo segmentu un parasti satur arī dorforph un GABA. Huntingtona slimības laikā tiek samazināts vielas P līmenis strijā un materiāla nigras retikulārā daļa. Slimības terminālā stadijā, izmantojot imūnhistoķīmiskos pētījumus, atklājās būtisks neironu, kas satur vielu R, skaita samazināšanās. Agrākos posmos neironi, kas satur vielu P un projicēti uz gaišās bumbas iekšējā segmenta, ir salīdzinoši konservēti, salīdzinot ar neironiem, kas izvirzās uz melnās vielas retikulāro daļu.

Opioīdu peptīdi. Enkefalīns atrodams netiešā ceļa mediāli veidotā projekcijā GABAergiskie neironi, kas izvirzās uz gaišās bumbiņas ārējā segmenta un kam paši ir D2 receptori. Izmantojot imūnhistoķīmiskus pētījumus, tika pierādīts, ka Huntingtona slimības agrīnā stadijā tiek zaudēti enkefalīnu saturoši neironi, kas izvirzās uz gaišās bumbas ārējā segmenta. Acīmredzot šīs šūnas mirst agrāk nekā šūnas, kas satur vielu P un izvirzās uz gaišās lodītes iekšējo segmentu.

Katekolamīni. Neironi, kas satur biogēnos amīnus (dopamīnu, serotonīnu) un projicēti uz striatuma, atrodas kompaktijā nigras, ventrālā vāka un šuvju kodolu daļā. Kaut arī noradrenerģiskās prognozes cilvēku striatumā ir minimālas, serotonīna un dopamīna līmenis (audu gramos) striatumā ir paaugstināts, kas norāda uz šo afferentu projekciju drošību, ņemot vērā izteiktu striatāla neironu zaudējumu. Būtiskas nigras dopamīnerģiskie neironi saglabājas neskarti gan klasiskajā, gan nepilngadīgajā Huntingtona slimības formā.

Somatostatin / neuropeptīds Y un slāpekļa oksīda sintetāze. Mērot somatostatīna un neiropeptīda Y līmeni strantumā Huntingtona slimībā, atklājās viņu 4-5 reizes lielāks pieaugums salīdzinājumā ar normāliem audiem. Izmantojot imūnhistoķīmiskos pētījumus, tika konstatēts intersticiālu striatuma neironu, kas satur neopeptīdu Y, somatostatīnu un slāpekļa oksīda sintetāzi, absolūtā drošība. Tādējādi šie neironi ir rezistenti pret patoloģisko procesu.

Aizraujošas aminoskābes. Ir ierosināts, ka selektīvā šūnu nāve Huntingtona slimībā ir saistīta ar glutamāta izraisītu neirotoksisku iedarbību. Glutamāts, un quinolinic skābes līmeni (endogēno neurotoxin, kas ir blakus produkts metabolismu serotonīna agonistu un ir glugamatnyh retsptorov) striatum zonā Hantingtona slimības ar nedaudz izmainīta, bet nesen pētījumā, izmantojot MR - spektroskopiju atklāja in vivo pieaugumu glutamāta. Glīn enzīma līmenis, kas ir atbildīgs par hinolīnskābes sintēzi Hiatingtonas slimības strijā, palielinās par aptuveni 5 reizēm, salīdzinot ar normu, bet Hiningtona slimības gadījumā fermenta aktivitāte, kas nodrošina hinolīnskābes noārdīšanos, palielinās tikai par 20-50%. Tādējādi hiningtona slimības hinolīnskābes sintēzi var uzlabot.

Hantingtona slimības eksitējošo aminoskābju receptoru (HAC) pētījumi atklāja būtisku NMDA-, AMPA-, kaināt- un metabotropo glugamat receptoru skaita samazināšanos striatumā, kā arī AMPA un kaināta receptorus smadzeņu garozā. Huntingtona slimības vēlīnā stadijā NMDA receptoriem praktiski nebija, pirmsklīniskajos un agrīnajos posmos šo receptoru skaits ievērojami samazinājās.

Selektīvā jutība. Huntingtona slimības gadījumā dažu veidu striatāla šūnas selektīvi mirst. Vidējie stilizētie neironi, kas izvirzīti uz gaišās lodītes ārējā segmenta un satur GABA un enkefalīnu, jau mirst ļoti agrīnā slimības stadijā, kā arī neironi, kas satur GABA un vielu P un projicē materiāla nigras retikulāro daļu. Neironu, kas satur GABA un enkefalīnu, zudums un projicēšana uz gaišās lodītes ārējā segmenta traucē šo struktūru, kas savukārt noved pie subthalamic kodola aktīvas inhibīcijas. Subtalamiskā kodola aktivitātes samazināšanos acīmredzot var izskaidrot ar horeingtonas slimības horeiformālajām kustībām. Jau sen ir zināms, ka subtalamiskā kodola fokusa bojājumi var būt korea cēlonis. Neironu, kas satur GABA un vielu P, zudums un projekcija uz materiāla nigras retikulāro daļu, iespējams, var būt okulomotorisko traucējumu cēlonis, kas novērots Huntingtonas slimībā. Šis ceļš parasti nomāc materiāla nigras retikulārās daļas neironus, izvirzoties uz četrstūra augšējiem kalniem, kas savukārt regulē saccādes. Huntingtona slimības nepilngadīgajā formā iepriekš minētie ceļi cieš smagāk un, papildus tam, striatāla projekcijas uz gaišās bumbas iekšējo segmentu tiek zaudētas agri.

Huntingtīna proteīns, ko kodē gēns, kura mutācija izraisa Huntingtona slimību, tiek atklāta dažādās smadzeņu struktūrās un citos audos. Parasti huntingtīnu galvenokārt konstatē neironu citoplazmā. Olbaltumvielas tiek konstatētas lielākajā daļā smadzeņu neironu, bet, kā liecina jaunākie dati, tā saturs matricā ir augstāks nekā striosomu neironiem, un projekcijas neironiem ir augstāks nekā starpkultūru neironos. Tādējādi neironu selektīvā jutība korelē ar huntingtīna saturu tajos, kas parasti ir pārstāvēta dažās neironu populācijās.

Tāpat kā Huntingtona slimības smadzenēs, Huntingtona slimības gēna N-terminālajam fragmentam transgēnās pelēs ar paaugstinātu atkārtojumu skaitu neironu kodolos huntingtīns veido blīvus agregātus. Šīs intranukleārās ieslēgumi veidojas striatāla projekcijā (bet ne starpkultūru) neironos. Transgēnās pelēs ieslēgumi veido vairākas nedēļas pirms simptomu rašanās. Šie dati liecina, ka huntingtīna proteīns, kas satur palielinātu glutamīna atlikumu skaitu, kuru iekļaušana kodē trinukletīda atkārtošanos, vai tās fragments uzkrājas kodolā, kā rezultātā var ciest tā veikto šūnu funkciju kontrole.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Huntingtona slimības simptomi

Vecumu, kurā pirmie simptomi parādījās pacientiem ar Huntingtona slimību, ir grūti precīzi noteikt, jo slimība izpaužas pakāpeniski. Personības un uzvedības izmaiņas, nelieli koordinācijas traucējumi var rasties daudzus gadus pirms izteiktāku simptomu parādīšanās. Līdz diagnozes laikam vairumā pacientu ir konstatētas horeiskās kustības, smalku kustību koordinācijas traucējumi un patvaļīgu saccāžu veidošanās palēnināšanās. Kad slimība progresē, tiek traucēta spēja organizēt savas aktivitātes, samazinās atmiņa, kļūst grūti runāt, palielinās okulomotoriskie traucējumi un traucēta koordinētu kustību darbība. Lai gan slimības sākumposmā nav vērojamas muskuļu un stāju izmaiņas, tās progresēšanas dēļ var attīstīties dystoniskas pozas, kas laika gaitā var kļūt par dominējošo simptomu. Vēlā stadijā runas kļūst nesaprotamas, rīšana kļūst daudz grūtāka, staigāšana kļūst neiespējama. Huntingtona slimība parasti progresē 15–20 gadu laikā. Termināļa stadijā pacients ir bezpalīdzīgs un tam ir nepieciešama pastāvīga aprūpe. Nāvējoši iznākumi nav tieši saistīti ar primāro slimību, bet tās komplikācijām, piemēram, pneimoniju.

[24], [25], [26], [27]

Demence Huntingtona slimībā

[28], [29], [30], [31]

ICD-10 kods

Р02.2. Demence Huntingtonas slimībā (G10). 

Demence attīstās kā viena no sistēmiskās deģeneratīvās atrofijas procesa izpausmēm ar primāro smadzeņu un citu subhecalālo kodolu sistēmas bojājumu. Mantojums ir autosomu dominējošs

Parasti šī slimība izpaužas trešajā vai ceturtajā dzīves desmitgadē ar horeiformu hiperkinezi (īpaši sejā, rokās, plecos, gaitā), personības izmaiņām (uzbudināmiem, histēriskiem un šizoīdiem personības anomāliju veidiem), psihotiskiem traucējumiem (īpaši depresija ar drūmi, drūmumu, disforiju; paranojas garastāvoklis).

Diagnozei īpaši svarīga ir horeofīna hiperkinezes, demences un iedzimta sloga kombinācija. Šai demencei raksturīgi šādi aspekti:

• lēna progresēšana (vidēji 10–15 gadi): pastāvīga spēja diskutēt par sevi un acīmredzama intelektuālā neatbilstība situācijās, kurās nepieciešams produktīvs garīgais darbs (konceptuālā domāšana, jaunu lietu apguve);
• smaga garīgās darbības neveiksme, kas balstās uz nopietniem uzmanības pārkāpumiem un pacienta attieksmes nepastāvību („pēkšņa” domāšana, pēc analoģijas ar hiperkinezi);
• acīmredzamu augstāku kortikālo funkciju pārkāpumu netipiskums;
• atgriezeniskā saikne starp demences pieaugumu un psihotisko traucējumu smagumu.

Ņemot vērā psihisko (paranoīdo greizsirdību, vajāšanu) un disforu traucējumu īpatsvaru slimības klīniskajā attēlā, ārstēšana tiek veikta, izmantojot dažādus neiroleptiskus līdzekļus, kas bloķē dopamīnerģiskos receptorus (fenotiazīnu un butirofenona atvasinājumus) vai samazina dopamīna līmeni audos (reserpīns).

Haloperidols (2–20 mg / dienā), tiaprīds (100–600 mg dienā) ne ilgāk kā trīs mēnešus, tioridazīns (līdz 100 mg / dienā), rezerpīns (0,25–2 mg / dienā), pretkrampju klonazepāms (1 \ t, 5-6 mg / dienā). Šīs zāles veicina hiperkinezes samazināšanos, afektīvās spriedzes izlīdzināšanu, personības traucējumu kompensāciju.

Slimnīcā psihisko traucējumu ārstēšana tiek veikta, ņemot vērā pacienta vadošo sindromu, vecumu un vispārējo stāvokli. Ambulatorajā ārstēšanā terapijas principi ir vienādi (nepārtraukta kustību traucējumu uzturēšanas terapija, periodiska zāļu aizstāšana). Neiroleptisko līdzekļu mazāku devu ambulatorā lietošana.

Vieglas vai vidēji smagas demences rehabilitācijas pasākumi ietver nodarbinātības terapiju, psihoterapiju un kognitīvo apmācību. Nepieciešams strādāt ar ģimenes locekļiem, psiholoģisko atbalstu cilvēkiem, kuri rūpējas par slimniekiem. Galvenā slimības profilakses metode ir pacienta tuvu radinieku medicīniska un ģenētiska konsultēšana ar DNS analīzi, lemjot par to, vai dzemdēt.

Prognoze parasti ir nelabvēlīga. Slimības gaita ir lēni progresējoša, slimība parasti izraisa nāvi 10-15 gados.

[32], [33]

Hantingtona slimības diagnostika

Diagnoze tiek veikta, pamatojoties uz tipiskiem simptomiem, ģimenes vēsturi un ģenētiskās testēšanas datiem. Caudāta kodola, MRI un CG galvas atrofija slimības vēlajā stadijā atklāj smadzeņu kambara paplašināšanos.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]