Demence Alcheimera slimības gadījumā: ārstēšana

Pašlaik FDA apstiprinātas izmantošanu mēreni Alzheimer četriem acetilholīnesterāzes inhibitoru - takrina, donepezila, rivastigmīna un galanthamine, ar smagu demenci - NMDA-antagonistu memantīna apakštipu glutamāta receptoru.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahidrokridīns) bija pirmais holīnesterāzes inhibitors, ko apstiprināja lietošanai Alcheimera slimībā. Tas ir centriski iedarbīgs, nekonkurējošs atgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors. Kaut arī zāles sintezēja 1945. Gadā, tās spēja inhibēt acetilholīnesterāzi tika konstatēta tikai 1953. Gadā. Dažiem pacientiem ar Alcheimera slimību takīns palēnina simptomu pieaugumu, bet terapeitiskās devas sasniegšanai nepieciešami vairāki mēneši. Par takrīna izmantošana Alcheimera slimība ierobežo nepieciešamība saņemt četras reizes dienā, un bieži monitoringa narkotiku līmeni un risku hepatotoksiskas efektu un blakusparādības no kuņģa-zarnu traktā.

Farmakokinētika

Takrīns labi uzsūcas zarnās, bet tā bioloģisko pieejamību var samazināt par 30-40%, lietojot to kopā ar pārtiku. Zāļu koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu 1-2 stundas pēc zāļu lietošanas. Pastāvīga koncentrācija tiek sasniegta 24-36 stundas pēc regulāras uzņemšanas. Takrīna sadalīšanās tilpums ir 300 l / kg, un eliminācijas pusperiods ir no 2 līdz 3 stundām. Zāles metabolizējas aknās ar CYP1A2 HCYP2D6 izoenzīmiem. Tajā tiek veikta hidroksilēšana un konjugācija, veidojot 1-hidroksi-takrīnu. Tā kā tikai ļoti neliels daudzums takrīna tiek izvadīts caur nierēm, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama.

Farmakodinamika

Pamatojoties uz takrīna farmakoloģisko iedarbību, var pieņemt, ka tā terapeitiskais efekts ir saistīts ar acetilholīna koncentrācijas palielināšanos smadzenēs. Attiecība starp takrīna koncentrāciju plazmā un iekšķīgi lietoto devu ir nelineāra. Sieviešu plazmas koncentrācija takrīnā ir divreiz augstāka nekā vīriešu koncentrācija, iespējams, sakarā ar zemāku CYP1A2 aktivitāti. Tā kā tabakas dūmu komponenti inducē CYP1A2, smēķētājiem līmenis tireļļas serumā ir par trešdaļu zemāks nekā nesmēķētājiem. Takrīna klīrenss nav atkarīgs no vecuma.

Klīniskie pētījumi

Jāpievērš uzmanība būtiskajai dažādo klīnisko pētījumu metožu pareizības dažādībai, novērtējot Alzheimerī slimības takrīna efektivitāti. Tādējādi pirmie pētījumi sniedza daudzsološus rezultātus, bet tos nekontrolēja. Turpmāko pētījumu rezultāti 1980. Gados bija neskaidri, kas izskaidrojams ar metodoloģiskiem nepareiziem aprēķiniem, tostarp nepiemērotu devu izmantošanu vai nepietiekamu ārstēšanas ilgumu. Un tikai pēc diviem labi plānotiem 12- un 30-nedēļu pētījumiem, kuri parādīja takrīna efektivitāti, zāles tika apstiprinātas lietošanai.

Problēmas, kas saistītas ar zāļu lietošanu

Lai iegūtu terapeitisko efektu, dienas deva takrīnam ir jābūt vismaz 80 mg un parasti ir lielāka par 120 mg. Šajā gadījumā minimālais titrēšanas periods, kas nepieciešams, lai sasniegtu devu 120 mg dienā, būtu vismaz 12 nedēļas. Ja rodas blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta vai palielinās transamināžu aktivitāte, titrēšanas periods var tikt palielināts. Takrīna devu jāpārtrauc, ja aknu transamināžu aktivitāte pārsniedz augšējo normas līmeni par koeficientu 5. Tomēr zāļu ievadīšanu var atsākt pēc transamināžu līmeņa normalizēšanās, jo šajā gadījumā lielu skaitu devu, kas pārsniedz sākotnējo līmeni, var panākt, ja titrēšana ir lēnāka. Klīnisko pētījumu laikā nebija nāvējošu rezultātu, ko izraisīja hepatīts. Takrīns jālieto piesardzīgi supraventrikulārās sirds ritma traucējumu un peptiskās čūlas slimības gadījumā, jo zāles pastiprina parasimpātisku darbību.

Blakusparādības

Visbiežāk takrīns izraisa gremošanas trakta blakusparādības. Tie ir dispepsija, slikta dūša, vemšana, caureja, anoreksija, sāpes vēderā. Lietojot šo medikamentu, regulāri jāpārrauga transamināžu darbība, lai savlaicīgi atklātu aknu patoloģiju, taču tā bieži vien ir asimptomātiska. Lai gan daudzu blakusparādību biežums pacientiem, kuri lietoja takrīnu, bija līdzīgs to biežumam placebo kontrolētā grupā, izejas no pētījuma bija daudz biežākas grupā, kas saņēma testējamo zāļu.

Zāļu mijiedarbība

Takrīna un teofilīna vai cimetidīna kombinācijā palielinās abu zāļu koncentrācija serumā, jo tās metabolizē ferments CYP1A2. Tacrine inhibē butilholīnesterāzes, fermenta, kas nodrošina sukcinilholīna degradāciju, aktivitāti, kas var paildzināt muskuļu relaksantu iedarbību.

[4]

Dozēšana

Takrīnu var ordinēt tikai pēc rūpīgas fiziskas pārbaudes un aknu transamināžu aktivitātes noteikšanas. Ārstēšana sākas ar devu 10 mg 4 reizes dienā, pēc tam ik pēc 6 nedēļām palielina par 10 mg, lai sasniegtu 40 mg devu 4 reizes dienā. Titrēšanu var ierobežot blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta, palielināts transamināžu līmenis vai citas blakusparādības. Zāļu toleranci var uzlabot, ja to lieto kopā ar pārtiku, bet biopieejamība tiek samazināta par 30-40%. Ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos nav veikta vēl viena devas palielināšana, un dažreiz ir nepieciešama devas samazināšana. Ja takrīna devu pārtrauc ilgāk par 4 nedēļām, ārstēšanu atsāk ar devu 10 mg 4 reizes dienā.

Aknu uzraudzība un maiņa

Ja pacients panes uzņemšanas takrina, bez ievērojamu pieaugumu aknu transamināžu līmeņi (līmenis alanīnaminotransferāzes (ALT) nepārsniedz augšējo normas robežu, kas ir vairāk nekā 2 reizes), ir ieteicams, lai noteiktu Alt 1 reizi 2 nedēļās 16 nedēļas, pēc tam 1 reizi mēnesī 2 mēnešus, un pēc tam - reizi 3 mēnešos. Ja ALAT līmenis 2-3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ir ieteicams veikt šo pētījumu katru nedēļu. Ja AlAT līmenis virs augšējās normas robežas 3-5 reizes, tas ir nepieciešams, lai samazinātu devu takrīna līdz 40 mg dienā, un katru nedēļu, lai uzraudzītu darbību fermentu. Kad ALAT līmenis normalizējas, var atsākt devas titrēšanu, un transamināžu aktivitāte jānosaka vienu reizi ik pēc 2 nedēļām. Ja ALAT līmenis ir 5 reizes lielāks par normas augšējo robežu, pārtrauciet zāļu lietošanu un turpiniet kontrolēt iespējamās toksiskās hepatīta pazīmes. Ar attīstību dzelti (kopējais bilirubīns līmenī, tādējādi kopumā ir lielāks par 3 mg / dl) vai paaugstinātu jutību simptomi (piemēram, drudzis), ārstēšana būtu takrina pilnībā tika pārtraukta bez turpmākas reģenerāciju. Pētījumos ar aknām takrina efekta 88% pacientu, kas spēj atsākt lietot zāles, un 72% gadījumu bija sasniedzis lielāku devu nekā vienu, kurā narkotiku tika pārtraukta.

Pēc takarīna lietošanas atsākšanas fermentu līmenis asinīs jānosaka katru nedēļu. Pēc transamināžu aktivitātes normalizēšanas, takrīna devu atjauno 10 mg devā 4 reizes dienā. Pēc 6 nedēļām devu var palielināt, ja nav nopietnu blakusparādību, un transamināžu līmenis nepārsniedz trīs reizes un normas augšējo robežu. Pēc transamināžu līmeņa normalizācijas ārstēšanas atsākšana ir pieļaujama arī gadījumos, kad ALAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu līdz pat 10 reizēm. Tomēr, ja paaugstināta jutība pret takrīnu, ko izraisa eozinofilija vai granulomatozais hepatīts, zāļu atkārtota lietošana nav atļauta.

[5], [6], [7], [8]

Takrīna terapeitiskā iedarbība

Tacrine var paildzināt paredzamo dzīvildzi pacientiem ar Alcheimera slimību un mazināt nepieciešamību novietot pacientu aprūpes iestādēs. Divu gadu novērošana 90% no 663 pacientiem, kas piedalījās 30 nedēļu klīniskā pētījumā takrīna, parādīja, ka tie, kas notika 80 mg takrīna diennaktī varbūtību nāves vai izvietojumam institucionālās aprūpes bija mazāks nekā pacientiem , kas paņēma mazākās zāļu devas - izredzes attiecība> 2.7. Kaut arī kontroles grupas neesamība apgrūtina rezultātu vispārināšanu, ietekmes atkarība no devas padara tās daudzsološas.

[9], [10], [11],

Donnezilā

Donepezila hidrohlorīds (2,3-dihidro-5,6-demethoxy-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidīns] metil] -1 H-inden-1-hidrogēnhlorīds), ir kļuvusi par otro acetilholīnesterāzes inhibitoru atļauts ASV lietošanai ar Alcheimera slimību. Tās priekšrocība pār takrīna ir iespēja vienu devu dienā, bez būtiskiem hepatotoksisku efektu un nepieciešamību regulāri uzraudzītu darbību fermentu serumā. Turklāt nav nepieciešama ilgstoša devas titrēšana, un ārstēšanu var uzsākt uzreiz, lietojot terapeitisko devu. Donepezil in vitro salīdzinoši selektīvi bloķē acetilholīnesterāzi un mazina butilholīnesterāzi.

Farmakokinētika

Lietojot, donepezila biopieejamība sasniedz 100%, un ēdiena uzņemšana to neietekmē. Zāles koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu 3-4 stundas pēc zāļu lietošanas ar stabilu izkliedes tilpumu 12 l / kg. Donepezils ir saistīts ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu (75%) un skābu a1-glikoproteīnu (21%). Stabils līmenis plazmā tiek sasniegts pēc 15 dienām, ar iespējamu 4-7 reizes lielāku donepezilā koncentrāciju. Pusē eliminācijas periods ir 70 stundas. Doonezils tiek metabolizēts aknās ar CYP3D4 un CYP2D6 enzīmu palīdzību, un tas tiek pakļauts glikuronizācijai. Rezultātā tiek veidoti divi aktīvie metabolīti, divi neaktīvie metabolīti un daudzi mazi metabolīti - visi izdalās ar urīnu. Saskaņā ar ražotāja teikto aknu slimība (piemēram, nepārstrādāta alkohola ciroze) zāļu aknu klīrenss ir samazināts par 20% salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Ar nieru slimībām donepezila klīrenss nemainās.

Farmakodinamika

Doonepzīls ir nekonkurētspējīgs atgriezenisks acetilholīna hidrolīzes inhibitors. Tādējādi tas pamatā palielina šī neirotransmitera koncentrāciju smadzenēs. Doonepzīls aktīvāk nomāc acetilholīnesterāzi nekā takrīns un 1250 reizes efektīvāk bloķē acetilholīnesterāzi nekā butilholīnesterāzi. Pastāv lineāra korelācija starp intravenozo devu (1-10 mg / dienā) un zāļu koncentrāciju plazmā.

Klīniskie pētījumi

Efektivitāte progresēšanas astmas simptomu, ir pierādīts vairākos klīniskos pētījumos 12 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, pacientiem ar iespējamu diagnozi Alcheimera donepezilu devā 5 mg / dienā izraisīja nozīmīgu uzlabojumu ADAS-Cog (Alcheimera slimības novērtējuma skala / kognitīvās apakšskalā - mēroga novērtēšana Alcheimera slimību / kognitīvās apakšskalas), salīdzinot ar placebo. Lietojot zemākas devas (1 mg un 3 mg dienā), būtiska ietekme netika novērota. Citā 12 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā Donepezīla devās 5 mg un 10 mg izraisīja ievērojamu uzlabošanos ADAS-Cog, salīdzinot ar placebo. Atšķirības starp 5 mg un 10 mg zāļu grupām nebija statistiski nozīmīgas. Kad atkārtota pārbaude Pēc 3 nedēļu attīrīšanās perioda, nav konstatēts terapeitiskais efekts donepezīla. Līdz 12 nedēļas ārstētiem pacientiem ar donepezilu, tas arī bija statistiski nozīmīga (salīdzinot ar placebo grupu) paaugstināšanas mērogā CIVIC-Plus, kas ļauj ārstam, lai novērtētu klīnisko iespaidu, kā rezultātā sarunas ar pacientiem, gan aprūpes pretī tiem.

Donepezīla efektivitāte tika pierādīta 30 nedēļu pētījumā, kurā tika novērtēts pacientu stāvoklis ADAS un CIVIC-Plus skalā. Pirmajās 24 nedēļās pētījums paredzēja aktīvo ārstēšanu un tika ievadīts dubultaklā, ar placebo kontrolētu principu, pēdējās 6 nedēļās bija mazgāšanas periods, kas tika organizēts saskaņā ar abu placebo kontrolējamo principu. Pacienti nejauši tika iedalīti trīs grupās, no kurām vienā viņi bija lietojuši donepezilu devā 5 mg / dienā, citā - 10 mg / dienā (pēc nedēļas devas 5 mg / dienā), trešajā - placebo. Divu nedēļu beigās, lietojot donepesilu, abās pacientu grupās ADAS-Cog un CIVIC-Plus skalas uzlabojās statistiski nozīmīgi (salīdzinājumā ar placebo) uzlabojumi. Pacienti, kas lietoja 5 mg un 10 mg donepezīla, būtiski neatšķīrās. Tomēr līdz 6 nedēļu ilgajam aklo mazgāšanas periodam nebija nozīmīgu atšķirību starp dotajiempezilu un placebo saņēmušajiem pacientiem saskaņā ar ADAS-Cog. Tas norādīja, ka donepezils neietekmē slimības gaitu. Takrīna un donepezila tiešie salīdzinošie pētījumi netika veikti, bet vislielākais ADAS-Cog uzlabošanās ar donepezilu bija zemāks nekā takrīnā.

Problēmas, kas saistītas ar zāļu lietošanu

Donepezilam nav hepatotoksiskas iedarbības. Tā kā donepezīls palielina parasimpātiskās sistēmas darbību, jāuzmanās, parakstot zāles pacientiem ar supraventrikulāriem sirds ritma traucējumiem, tostarp sinusa mezgla vājuma sindromu. Pabeidzot parasimpatomimētisko efektu, donepezil spēj izraisīt kuņģa-zarnu trakta disfunkciju un paaugstināt kuņģa sulas skābumu. Ārstēšana donepezila būtu rūpīgi jānovēro pacienti, ņemot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), un ir bijusi peptiska čūlas slimība, jo risks zarnu trakta asiņošana. Lietojot 10 mg dienā, slikta dūša, caureja un vemšana tiek novērota biežāk nekā lietojot 5 mg dienā.

Blakusparādības

Darījumazila visbiežāk novērotās blakusparādības ir caureja, slikta dūša, bezmiegs, vemšana, krampji, nogurums un anoreksija (9.6. Tabula). Parasti viņi ir viegli un iet ar ārstēšanas turpināšanu. Blakusparādības biežāk sastopamas sievietēm un gados vecākiem pacientiem. Slikta dūša, caureja un vemšana ir donepezilas visbiežāk sastopamās blakusparādības, kas ir ārstēšanas pārtraukšanas cēlonis. Vienā no iepriekš minētajiem pētījumiem pacienti, kas lieto 10 mg dienā (agrāk viņi lietoja 5 mg / nedēļā nedēļā), biežāk atteicās ārstēties nekā pacienti, kas lietoja 5 mg dienā. Atklātā pētījuma fāzē ar palielinot devu līdz 10 mg / dienā vairāk nekā 6 nedēļas nablyudalisrezhe aprakstīta blakus iedarbība nekā to ātri titrēšanas līmenis bija tāds pats kā UY pacientiem, kas ārstēti ar 5 mg / dienā.

Zāļu mijiedarbība

In vitro pētījumi liecina, ka ievērojama daļa no saņemtā narkotiku saistās ar plazmas olbaltumvielām un var pārvietot citas zāles (furosemīds, varfarīna, digoksīna) no to saistību ar olbaltumvielām. Tomēr, vai šī parādība ir klīniski nozīmīga, joprojām nav skaidrs. Šis jautājums ir ļoti nozīmīgs, jo daudzi pacienti ar Alcheimera slimību vienlaicīgi lieto vairākas zāles. Lai gan ražotājs saka, ka donepezila saistīšanos ar albumīnu neietekmē furosemīda, varfarīnu vai digoksīnu, joprojām nav skaidrs, kā rīcības dopenezila pacientiem ar uztura trūkumu vai kaheksija. Filmu kompānija arī ziņo, ka dopenezil nav būtiskas ietekmes uz farmakokinētikas efektu varfarīna, teofilīna, cimetidīnu, digoksīna, vienlaikus apstiprinot šo pozīciju dati netiek sniegta. Sakarā ar butilholīnesterāzes blokādi, ir iespējama sukcinilholīna darbība. Zāles, kas inhibē CYP2D6 vai CYP3A4, var inhibēt donepezīna metabolismu, kā rezultātā palielinās abu savienojumu līmenis serumā. Turpretim induktori CYP2D6 vai CYP3A4 var palielināt donepezīla elimināciju.

Dozēšana un lietošana

Donepezils ir pieejams tabletēs, kas satur 5 mg un 10 mg dopenzilahidrohlorīda. Ieteicams sākt ārstēšanu ar 5 mg devu vienu reizi dienā. Lai mazinātu blakusparādības, kas rodas pret zāļu maksimālās koncentrācijas fona, to parasti izraksta vakarā, savukārt pīķa koncentrācija plazmā samazinās miega laikā. Klīnisko pētījumu rezultāti neļauj viennozīmīgi atrisināt jautājumu, vai ir ieteicams palielināt donepezilu no 5 līdz 10 mg dienā. Lai gan statistiski nozīmīgas šo divu devu efektivitātes atšķirības netika novērotas, novērota tendence palielināt devas efektivitāti 10 mg dienā, salīdzinot ar devu 5 mg / dienā. Pacientam un ārstam kopīgi jāizlemj, vai ir lietderīgi palielināt zāļu devu līdz 10 mg dienā. Pusi noārdīšanās periods ir 70 stundas, bet šis rādītājs tika noteikts jauniešiem, un līdzīgi pētījumi netika veikti gados vecākiem cilvēkiem. Tā kā farmakokinētiskās un farmakodinamiskās izmaiņas gados vecākiem cilvēkiem var izraisīt pusperioda periodu zāļu pieaugumu, pacienti šajā vecuma grupā ir ieteicams lietot devu 5 mg / dienā. Pieredze rāda, ka devas palielināšana no 5 mg līdz 10 mg dienā jālieto ne agrāk kā 4-6 nedēļas, rūpīgi ievērojot terapeitiskās un iespējamās blakusparādības.

[12], [13], [14], [15]

Galantamīns

Konkurētspējīgs attieksjams acetilholīnesterāzes inhibitors, kas neietekmē butirilholīnesterāzi. Turklāt alosteriskās iedarbības dēļ tas spēj palielināt nikotīna holīnerģisko receptoru jutību. Daudzcentru pētījumos ASV un Eiropā tika parādīts, ka zāles, lietojot devas 16 mg / dienā un 24 mg / dienā, uzlabo ADAS skalu, kas atspoguļo runas, atmiņas un molekulāro funkciju stāvokli. Blakusparādības novēroja 13% pacientu, kuri lietoja 16 mg / dienā, un 17% pacientu lietoja 24 mg / dienā. Šobrīd zāļu lietošana Alcheimera slimībā ir apstiprināta FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmīns

"Pseudo-apgriežams" holīnesterāzes karbamāta inhibitors ar selektīvo darbību hipokampos un smadzeņu garozā. 26 nedēļu ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā zāles bija efektīvākas par placebo, kurām bija labvēlīga ietekme uz atmiņu un citām kognitīvām funkcijām, kā arī pacienta ikdienas aktivitātēm. Lielākām devām (6-12 mg / dienā) bija nozīmīgāka ietekme nekā mazākajām devām (1-4 mg). Viens no efektivitātes pētījuma pēdējiem neatšķīrās no placebo. Ārstēšana parasti sākas ar 1,5 mg devu 2 reizes dienā, pēc tam to var pakāpeniski palielināt līdz 3 mg 2 reizes dienā, 4,5 mg 2 reizes dienā, 6 mg 2 reizes dienā, ņemot vērā efektu. Intervālam starp devu palielināšanu jābūt vismaz 2-4 nedēļām. Blakusparādības (ieskaitot svara zudumu) novēro aptuveni pusē pacientu, kas lieto lielas zāļu devas, un 25% gadījumu to ir jāatceļ.

Memantine - amantadīnu atvasinājums, zemu afinitāti noncompetitive NMDA receptoru antagonists un modulatora glutamāterģiskās pārraidi. Dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ir pierādīts, ka Alcheimera slimības pacientiem ar mērenu līdz smagu demenci pacientiem, kas saņem memantīna ir atzīmēts palēninātu progresēšanu izziņas defektu, palielināt motivāciju, motora darbība, mājsaimniecības neatkarību pacientu un samazinātu slogu aprūpētājiem par viņiem. Sākumdevai memantīna - 5 mg / dienā, attiecībā uz tās nedēļas palielināta līdz 10 mg / dienā, 2-3 nedēļu laikā ar nelielu efektu - līdz 20 mg / dienā. Turpmākajā devā, ja nepieciešams, var palielināt līdz 30 mg dienā.

Eksperimentālās farmakoloģiskās pieejas Alcheimera slimības ārstēšanai

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Holīnesterāzes inhibitori

Fizostigmīns ir īslaicīgas darbības atgriezenisks holīnesterāzes inhibitors, kuram nepieciešama bieža ievadīšana. Tās lietošana ir ierobežota ar biežiem perifēro holīnerģiskiem efektiem, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu. Izgatavots fizostigmīna ilgstošas darbības veids perorālai lietošanai, efektivitāte, kas pierādīta III fāzes klīniskajos pētījumos, bet biežo blakusparādību dēļ pašlaik to neizmanto.

Eptastigmine - ilgstošas darbības formu fizostigmina (geptilfizostigmin), kas bijusi zināma pozitīva ietekme, Alcheimera slimības, lai gan līkne "devas un reakcijas" bija apvērstā U-forma. Sakarā ar bieži blakusparādības no kuņģa-zarnu traktā, kā arī ziņots par agranulocitoze narkotiku nav ieteicams lietot Alcheimera slimību.

Metrionāts ir neatgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors, kas ķīmiskajā struktūrā ir līdzīgs indīgajai gāzei. Metrionāts bloķē acetilholīnesterāzi daudz lielākā mērā nekā butilholīnesterāze. Pašlaik to lieto, lai ārstētu šistosomiozi. In vivo zāles pārvērš par dihlorvosu - organiskās holīnesterāzes ilgstošas darbības inhibitoru. Pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem un agrīnās klīniskās izpētes rezultāti ir devuši daudzsološus rezultātus, taču toksicitātes dēļ šobrīd zāles pašlaik nav apstiprinātas lietošanai Alcheimera slimībā.

[28], [29]

Muskariīna receptoru agonisti

Līdz šim ir identificēti pieci muskariīna receptoru (M1-M5) tipi, kas iesaistīti kognitīvo un posturālo funkciju kontrolē. Šie receptori ir konjugēti ar G proteīnu, un tie atrodas smadzenēs un autonomajā nervu sistēmā. M1 receptori visbiežāk sastopami tajās smadzeņu daļās, kas ir atbildīgas par atmiņu un mācīšanos, un tās neietekmē Alcheimera slimības progresēšanu. Īpaši interesējas ir M4 receptori, jo to blīvums smadzeņu garozā Alcheimera slimībā palielinās. Ar sistēmisku ievadīšanu muscarinic receptoru agonisti nespēj imitēt normālu impulsu stimulāciju receptoriem, kas, iespējams, ir iemesls to jutīguma samazināšanai (desensibilizācijai). Tomēr, saskaņā ar dažiem avotiem, receptoru tonizējoša stimulācija var būt svarīga uzmanības un pietūkuma procesos. Muscarinic receptor agonistu klīniskie pētījumi liecina, ka tiem var būt pozitīva ietekme. Iespējams, ka šīs zāles var būt noderīgākas vēlīnā slimības stadijā, kad ievērojami samazinās presineaptisku holīnerģisko neironu skaits vai kombinācijā ar holīnesterāzes inhibitoriem.

Milamelīns. Nespecifiski daļēji agonisti muskariīna receptori, uzlabojot kognitīvo funkciju laboratorijas modelī. Zāles labi panes gan ar veselu, gan slimu Alcheimera slimību. Milamelīna Kaut arī deva nepieciešama stimulācijai centrālās acetilholīns sistēmu, zemākas devas nodrošinot aktivizāciju perifērās holīnerģiskas sistēmas, ja izmanto narkotiku iespējamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana, vēdera krampji sāpīga. Pašlaik notiek daudzcentru pētījums par milamelīnu Alcheimera slimībā.

Xanomelīns. Daļējs M1 un M4 receptoru agonists. Pētījumi parādīja, ka zāļu vispārēja apmierinoša tolerance, bet vairākos gadījumos sakarā ar gremošanas trakta blakusparādībām un arteriālo hipotensiju zāles bija jāatceļ. III fāzes pētījumā tika parādīta zināma pozitīva ksenomelīna iedarbība uz "neziņas" simptomiem. Tika arī pētīta preparāta transdermālā ievadīšanas forma.

Nikotīns

Nikotīna holīnerģiskie receptori arī spēlē nozīmīgu lomu kognitīvās funkcijās. Sasaistot ar presineaptikas receptoriem, nikotīns atvieglo acetilholīna un citu neirotransmiteru atbrīvošanos no mācīšanās un atmiņas procesiem. Pamatojoties uz to, var pieņemt, ka nikotīna receptoru agonisti var būt efektīvi Alcheimera slimībā.

Pacientiem ar Alcheimera slimību, izmantojot patomorfoloģiskus pētījumus un funkcionālu neiroizplatību, nikotīna receptoru skaits samazinājās. Ņemot vērā pacientus ar nikotīna Alcheimera slimību, viņi samazina uzmācīgo kļūdu skaitu. Nikotīna ārstēšanā tika novērota tā blakusiedarbība afektīvajam stāvoklim. Nikotīnu var ievadīt transdermāli vai intravenozi. Var pieņemt, ka pēc slimības progresēšanas nikotīna efektivitāte samazināsies - paralēli nikotīna receptoru skaita un jutīguma samazināšanai.

Neironu nāves mehānismi. Alcheimera slimības ārstēšanas perspektīvas ir saistītas ar tādu zāļu attīstību, kas var ietekmēt neironu bojājumu un nāves mehānismus.

Citi līdzekļi, kas ietekmē glu-

Kā jau minēts, glutamaterģiskās transmisijas uzlabošana var veicināt apoptozes un šūnu nāves attīstību. Tādēļ, lietojot Alcheimera slimību, var būt lietderīgi lietot aniracetāmu un ampakoniju.

Aniracetāms ir pirolidīna atvasinājums, kas ietekmē metabotropus un AMPA jutīgos glutamāta receptorus. Pozitīva šo receptoru modulācija var veicināt holīnerģisko pārnešanu. Laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem ar eksperimentāli inducētiem kognitīviem traucējumiem aniratsetam uzlaboja testu veiktspēju. Dažos klīniskajos pētījumos aniraksetāma spēja pozitīvi ietekmēt kognitīvo funkciju parādīta arī citos autoros. Lietojot šo zāļu, tika novērota apjukums, nogurums, trauksme, trauksme, bezmiegs un dažas citas blakusparādības, taču netika pieprasīta zāļu lietošanas pārtraukšana. Šīs zāles būtiski neietekmēja aknu darbību.

Ampakīni. Pacientiem ar Alcheimera slimību smadzenēs konstatēts, ka glugamāta AMPA receptoru skaita samazināšanās var izraisīt kalcija homeostāzes un neironu bojājumus. Ampakīni spēj palielināt AMPA receptoru aktivitāti un atvieglot mācīšanās un atmiņas procesus, uzlabojot ilgtermiņa potenciāciju. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ar II fāzes ampakoniem, kas tika veikti ar veseliem pieaugušiem vīriešiem, parādījās zāļu spēja uzlabot tūlītēju reprodukciju. Pašlaik turpina pētīt ampakīna CX-516 drošību un efektivitāti.

Līdzekļi, kas samazina oksidatīvo stresu

Brīvas radikālas oksidēšanās var izraisīt neironu bojājumus BA un citās neirodeģeneratīvajās slimībās. Turklāt brīvie radikāļi var veicināt beta-amyloid toksisko ietekmi Alcheimera slimībā (Pike, Cotman, 1996). Tādējādi antioksidanti var būt efektīvi astmas gadījumā.

E vitamīns un selegilīns. E vitamīns un selegilīnam piemīt antioksidanta iedarbība. Divus gadus, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā konstatēja, ka pacientiem ar vidēji smagu Alcheimera slimību (atbilstoši Klīnisko demence vērtējumu skalā - Klīniskā demence vērtējuma skalas), E vitamīnu (2000 SV / dienā) un selegelin (10 mg / dienā) atsevišķi un kombinācijā atlikt dažus notikumus, par kuru parādīšanos kalpojuši par etalonu, lai novērtētu efektivitāti: nāves, izmitināšanu iestādē par aprūpi, no funkcijām, kas saistītas ar pašapkalpošanās zaudēšanu. Tas nav pastiprināt efektu novērotā ar kombināciju selegelina un vitamīnu E. Neviens no narkotiku vai to kombinācijas nebija uzlabotu kognitīvās funkcijas, salīdzinot sākotnējā vai indeksu ar placebo ārstētiem pacientiem.

Idebenons Idebenons ķīmiskajā struktūrā ir tuvu ubikinonam - oksidatīvās fosforilēšanas starpproduktam. In divvietīgu placebo kontrolētā pētījumā idebenona lietošana līdz 360 mg / dienā ir pozitīva ietekme uz pacientiem ar Alcheimera slimību. Pacientiem, kas idebenona, pēc 6 un 12 mēnešu ārstēšanas, atzīmēti ar labvēlīgāku novērtējumu skalas ADAS (ieskaitot izziņas NEAKTĪVĀ ADAS-Cog) un lielāks rezultāts par klīniskās Global Impression nekā pacientiem, kas saņēma placebo. Šobrīd Amerikas Savienotajās Valstīs notiek idibenona III fāzes klīniskie pētījumi.

Augu ekstrakti Ginkgo biloba, iespējams, satur antioksidantu un antiholīnesterāzes darbību, tika plaši pārbaudīti Alcheimera slimībā. Vairāki pētījumi liecina, ka tiem var būt neliela pozitīva ietekme uz dažām kognitīvām funkcijām, taču tām salīdzinoši neliela ietekme uz vispārējo stāvokli. Ir nepieciešams veikt vairāk pētījumu par šo zāļu iedarbīgumu. Kalcija kanālu blokatori. Tā kā kalcija homeostāzes bojājums var būt viens no neironu bojājuma un nāves mehānismiem, tika veikti klīniskie pētījumi par kalcija kanālu blokatoriem (kalcija antagonistiem) Alcheimera slimībā.

Nimodipīns. Saskaņā ar dažiem ziņojumiem, nimodipīns spēj uzlabot mācīšanās un atmiņas procesus cilvēkiem un laboratorijas dzīvniekiem, lai gan šie rezultāti netika apstiprināti citi autori. Tas ir iespējams, ka pastāv selektīva jutība neironu ar noteiktu devu nimodipīnu, kas ir atkarīga no optimālo līmeni kalcija šūnā. Tādējādi vienā pētījumā pacientiem ar Alcheimera atmiņas indeksi (bet ne citu kognitīvo funkciju) uzlabota saņemot nimodipīnu relatīvi mazu devu (90 mg / dienā), bet augstāku devu (180 mg / d) ietekme narkotiku nav atšķiras no placebo efekta.

Nervu augšanas faktors

Nervu augšanas faktors (NGF) ir viela, kas nepieciešama holīnerģisko neironu izdzīvošanai, atjaunošanai un funkcionēšanai. NGF tiek pārvadīts ar neironiem atpakaļ virzienā un saistās ar receptoriem smadzeņu, hippokampu un smadzeņu garozā priekšējā priekšējā reģionā. Tas izraisa acetilholīna sintēzes palielināšanos, palielinot acetilholīna transferāzes, fermentu, kas nodrošina šī neirotransmitera sintēzi, ražošanu. Nepārtrauktās dabas NGF īpašības tika atklātas primātiem eksperimentā ar neironu bojājumu. Vienā no klīniskajiem pētījumiem 3 pacientiem, kuri injicēja intravenozu infūziju, palielinājās smadzeņu asins plūsma, uzlabojās vārdiskā atmiņa un palielinājās nikotīna receptoru blīvums. Acīmredzot NGF regulē nikotīna receptoru stāvokli un spēj palielināt glikozes metabolismu smadzenēs. Bet, tā kā tas nespēj iekļūt asins-smadzeņu barjerā, tā klīniskais pielietojums ir ierobežots. To vielu lietošana, kas var iekļūt asins-smadzeņu barjerā un pastiprināt endogēno NGF darbību, var būt efektīva Alcheimera un citās neirodeģeneratīvajās slimībās.

Estrogēni

Estrogēni var novērst amiloidāta nogulsnēšanos smadzenēs un veicināt holīnerģisko neironu izdzīvošanu un augšanu. Nelielā placebo kontrolētā pētījumā 17-P-estradiola lietošana 5 nedēļas noved pie uzlabotas uzmanības un verbālās atmiņas. Epidemioloģiskie dati netieši apstiprina, ka estrogēni var aizkavēt Alcheimera slimības iestāšanos. Kad Perspektīvas pētījums par lielu grupu sieviešu, no kuriem 12,5% lietoja estrogēnu aizstājterapiju pēc menopauzes, ir jāatzīmē, ka sievietes, kuras lieto estrogēnus, Alcheimera slimība attīstījusies vēlāk dzīvē, nekā sievietēm, kas neņēma hormonus. Relatīvais risks saslimt ar Alcheimera slimību attīstās sievietēm, kas nebija lietojuši estrogēnu pēc menopauzes, bija trīs reizes lielāks nekā sievietēm, kuras lieto estrogēnu aizstājterapiju - pat pēc tam, kontrolējot tautības, izglītības un genotipa alveja. Papildu apstiprinājums pozitīvā estrogēnu efektu iegūta izmeklēšanā pensionēto sieviešu - norādīja, ka sievietēm, kas lieto estrogēnu, risks saslimt ar Alcheimera slimību attīstās bija zemāks nekā priekiem, kuri nesaņēma hormonu aizstājterapiju. Pozitīvs rezultāts bija atkarīgs no ievadīšanas ilguma un estrogēna devas. Sievietēm, kas cieš no Alcheimera slimības, pacientiem, kas saņem estrogēnu atzīmēti samazināšanos smaguma lēni viļņu aktivitāti EEG, palielināts smadzeņu asins plūsmu šajā jomā mehānisko garozā un bazālās daļas frontālās garozā SPECT datus. Sievietēm ar Alcheimera slimību MMSE novērtējuma (Mini-Mental State Examination) palielināšanās tika novērota 3 un 6 nedēļas pēc estrogēna lietošanas sākuma. Tomēr divos nesenos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos neizdevās apstiprināt estrogēnu spēju kavēt Alcheimera slimības progresēšanu.

[30], [31], [32], [33]

Kombinētā ārstēšana

Tā kā Alcheimera slimības patoģenēze, šķiet, ir daudzfaktorāla rakstura, šķiet loģiski, ka tā ārstēšanai izmanto vairāku zāļu kombināciju. Ir iespējams, ka nākotnē, ārstējot Alcheimera slimības izmantos kombinēto (daudzveidīgas) pieeju, kas ir līdzīga tai, ko pašlaik izmanto, lai ārstētu hipertensijas, sirds slimības, vēzis un AIDS. Retrospektīvā analīze 30 nedēļu izmēģinājuma takrīna parādīja, ka ievērojama uzlabošanās funkcionālā un kognitīvajām spējām tika novērota sievietēm, kas lietoja estrogēnu, tajā pašā laikā. Ir pierādījumi par holīnesterāzes inhibitoru un glutamaterģiskā memantīna kombinācijas pozitīvo efektu. Tomēr tikai provizorisks pētījums par holīnesterāzes inhibitoru kombināciju ar estrogēniem, memantīnu vai citām zālēm noteiks to efektivitāti un tiks rekomendēts kā standarta terapija. Divu vai vairāku zāļu kombinācija ne vienmēr palielina iedarbību. Piemēram, kad pārbaudīta E vitamīnu un selegelīns ir pierādīts, ka katrs no formulējumiem bija pārāks par placebo vairākos novērtēto "noncognitive" rādītājus, bet, kad apvienojuši šīs narkotikas netika novērotas papildus pastiprinājums efektu. Kombinēta terapija Alcheimera slimība ir saistīta ne tikai apvienot vairākas narkotikas, bet arī kombinācija narkotiku terapiju ar iedarbības psihosociālo faktoru, lai labotu kognitīvās un uzvedības traucējumi, kas rodas Alcheimera slimību.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]