Bakteriāli grūtniecības neveiksmes cēloņi

Papildus vīrusu infekcijai, bakteriālai infekcijai un baktēriju-vīrusu asociācijām ir nozīmīga loma grūtniecības pārtraukšanā.

Pēdējos gados ir publicēti pētījumi, kas parāda dzimumorgānu normālās mikrofloras traucējumu lomu priekšlaicīgā grūtniecības pārtraukšanā. Sporādiskas grūtniecības pārtraukšanas gadījumā infekcija ir galvenais zaudējuma cēlonis, īpaši grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. Horioamnionīts parasti ir augšupejošas infekcijas rezultāts, kas ir raksturīgāka grūtniecības otrajam trimestrim. Infekcija var tieši ietekmēt augli, un, iespējams, tas ir saistīts ar proinflamatorisku citokīnu aktivāciju, kuriem ir citotoksiska iedarbība. Grūtniecības zaudējums var būt saistīts ar hipertermiju, paaugstinātu prostaglandīnu līmeni un priekšlaicīgu augļa urīnpūšļa plīsumu mikrobu proteāžu dēļ.

Runājot par ieradumu spontāno abortu, infekcijas loma rada daudz strīdīgu jautājumu, un daudzi uzskata, ka infekcijai ieraduma spontānā aborta gadījumā nav tik liela nozīme kā sporādiskā spontānā aborta gadījumā. Tomēr pēdējos gados daudzi pētījumi ir parādījuši infekcijas svarīgo lomu ieraduma spontānā aborta gadījumā.

Bakteriālā vaginoze tiek konstatēta gandrīz pusei sieviešu ar pastāvīgu infekciozas izcelsmes spontāno abortu.

Pēc daudzu pētnieku domām, hlamīdiju infekcija ir sastopama attiecīgi 57,1% un 51,6% sieviešu, kurām ir bijis spontānais aborts. Tiek ierosināta sieviešu, kuras plāno grūtniecību, skrīninga pārbaude uz hlamīdiju klātbūtni. Pēc dažu autoru domām, hlamīdiju darbība tiek veikta ar iekaisuma citokīnu palīdzību. Tomēr lielākā daļa pētnieku uzskata, ka hlamīdiju infekcija ir biežāk sastopama pacientiem ar neauglību, nevis spontāno abortu.

Pēc daudzu autoru domām, B grupas streptokoks bieži ir saistīts ar augļa augšanas aizturi un periodiski tiek atklāts dzemdes kakla kultūrās 15–40 % grūtnieču. Infekcijas rezultātā var rasties priekšlaicīga augļa membrānu plīsums, priekšlaicīgas dzemdības, horioamnionīts un bakteriāls pēcdzemdību endometrīts. Jaundzimušo slimības rodas 1–2 % inficēto māšu. Jaundzimušajiem, īpaši priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, attīstās B grupas streptokoku izraisītas slimības – pneimonija, meningīts, sepse, kas ir ļoti smagas.

Pēc vairuma pētnieku domām, spontānajam abortam raksturīga nevis monoinfekcija, bet gan kombinēta uroģenitālā infekcija, kas bieži notiek subklīniskā formā, tāpēc to ir grūti atklāt.

Lai noskaidrotu oportūnistisko mikroorganismu lomu spontānā aborta attīstībā, mēs kopā ar mikrobioloģijas laboratoriju veicām plašu mikroorganismu (oportūnistisko saprofītu sugu pārstāvju, patogēnu) sugu identifikāciju maksts mikrocenozē, dzemdes kaklā un endometrijā ārpus grūtniecības trīs sieviešu grupās: ar ierastu spontāno abortu ar skaidri infekciozu ģenēzi (horioamnionītu, endometrītu, inficētu augli), ar neattīstītu grūtniecību bez acīmredzamām infekcijas pazīmēm un veselām auglīgām sievietēm.

Endometrija lentes nokasījumu mikrobioloģiskie pētījumi sievietēm trīs grupās parādīja, ka asimptomātiska mikroorganismu noturība endometrijā tika konstatēta 67,7% sieviešu ar infekciozas izcelsmes spontāno abortu, 20% sieviešu ar neattīstītu grūtniecību anamnēzē un netika konstatēta kontroles grupā. Endometrijā tika konstatēti vairāk nekā 20 oportūnistisku mikroorganismu veidi. Kopumā tika izolēti 129 celmi, tostarp obligātie anaerobi, kas veidoja 61,4% (bakteroīdi, eubaktērijas, peptostreptokoki utt.), mikroaerofili - 31,8% (dominēja dzimumorgānu mikoplazmas un difteroīdi) un fakultatīvie anaerobi - 6,8% (D, B grupas streptokoki, epidermas stafilokoki). Tikai 7 sievietēm bija monokultūras, bet pārējām bija 2-6 mikroorganismu veidu asociācijas. Mikroorganismu augšanas kvantitatīvais novērtējums parādīja, ka masīva endometrija izsēšanās (103–105 ^CFU/ ml) notika tikai 6 no 50 sievietēm ar pozitīviem endometrija kultūras rezultātiem. Visām šīm sievietēm bija aerobās-anaerobās asociācijas un mikoplazmas, kurās dominēja koliformas baktērijas vai D grupas streptokoki. Šīm pacientēm bija visplašākā anamnēze spontāno spontāno abortu skaita ziņā. Pārējām sievietēm mikrofloras daudzums endometrijā bija robežās no 102 līdz ^5x105 CFU ^/ ml endometrija homogenāta.

Tika noteikta skaidra saistība starp mikroorganismu klātbūtni endometrijā un morfoloģiskām izmaiņām endometrija struktūrā. Histoloģiskā "hroniska endometrīta" diagnozes pārbaude tika veikta, kad menstruālā cikla I fāzē iegūtajā endometrija stromā tika konstatēti infiltrāti, kas galvenokārt sastāv no limfocītiem, plazmas šūnām, kā arī histocītiem un neitrofiliem, kas atbilst literatūras datiem. Hroniska iekaisuma procesa histoloģiskās pazīmes tika konstatētas 73,1% no izmeklētajām sievietēm pamatgrupā un 30,8% sieviešu salīdzinošajā grupā, un kontroles grupas sievietēm tās netika konstatētas.

Salīdzinot menstruālā cikla pirmajā fāzē iegūtos paralēlās endometrija histoloģiskās un mikrobioloģiskās izmeklēšanas rezultātus, tika konstatēts, ka mikroorganismu izolēšanas gadījumos no endometrija 86,7% gadījumu tika konstatētas histoloģiskas iekaisuma pazīmes. Tajā pašā laikā, histoloģiski diagnosticējot hronisku endometrītu, 31,6% sieviešu tika konstatētas sterilas endometrija kultūras. Šie rezultāti norāda, no vienas puses, uz oportūnistisko mikroorganismu vadošo lomu iekaisuma procesa saglabāšanā endometrijā, no otras puses, uz mūsu nepilnīgo hroniska endometrīta izraisītāju noteikšanu, galvenokārt, acīmredzot, vīrusu un hlamīdiju etioloģijas dēļ, jo aptuveni 1/3 pārbaudīto hroniska endometrīta histoloģisko diagnozi neapstiprināja patogēna izolācija.

Turklāt tika konstatēts, ka, saglabājoties mikroorganismiem endometrijā, 70% sieviešu novēroja disbiozes izpausmes maksts mikrocenozē. Tajā pašā laikā sieviešu grupā ar sterilām endometrija kultūrām maksts mikrocenozes sastāvs lielākajai daļai pacientu (73,3%) atbilda normas kritērijiem.

Disbiotiskās izpausmes maksts mikrocenozē sastāv no straujas laktofloras daudzuma samazināšanās, tādu mikroorganismu kā gardnerellas, bakteroīdi, fusobaktērijas, vibrio pārsvara, t.i., šajā sieviešu grupā maksts mikroflorā dominēja obligātā anaerobā komponente, savukārt sieviešu grupā ar sterilām endometrija kultūrām maksts mikrocenozē vadošā sastāvdaļa bija laktobaktērijas.

Runājot par dzemdes kakla kanāla mikrofloru, sterilas izdalījumu kultūras abās grupās bija relatīvi reti sastopamas (8% un 37,8% sieviešu pamatgrupā un salīdzinājuma grupā, bet statistiski nozīmīgi retāk pamatgrupas sievietēm). Gadījumos, kad pamatgrupas sievietēm dzemdes kakla gļotās tiek konstatēta mikroorganismu augšana, vairāku baktēriju sugu asociācijas ir ievērojami biežākas. Sievietēm ar mikroorganismu noturību endometrijā dzemdes kakla kanālā 4 reizes biežāk tiek atrasti tādi vadošie strutaini iekaisuma procesu patogēni kā Escherichia, Enterococci, dzimumorgānu mikoplazmas un obligātās anaerobi (bakteroīdi, peptostreptokoki). Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia dzemdes kakla kanālā tika atrastas tikai pacientēm ar mikroorganismu noturību endometrijā.

Disbiotisko procesu attīstība apakšējo dzimumorgānu mikrocenozē ir vadošā patogenētiskā saikne endometrija augšupejošās infekcijas mehānismā, īpaši pacientiem ar išēmiski-dzemdes kakla nepietiekamību. Ņemot vērā, ka maksts mikrocenozes sastāvs ir hormonāli atkarīgs stāvoklis, maksts kolonizācijas rezistences līmeņa samazināšanās var būt saistīta ar hormonālo mazspēju, kas radās lielākajai daļai mūsu pacientu.

Jaunākie pētījumi liecina, ka hroniska endometrīta gadījumā mainās lokālā imunitāte. Ja veselu sieviešu endometrijā ārpus grūtniecības B, T, NK šūnas un makrofāgi ir nenozīmīgā daudzumā, tad hroniska endometrīta gadījumā lokālā līmenī strauji aktivizējas šūnu un humorālās iekaisuma reakcijas. Tas izpaužas kā leikocītu infiltrācijas palielināšanās endometrijā, T limfocītu, NK šūnu un makrofāgu skaits, kā arī strauja IgM, IgA un IgG titru palielināšanās. Lokālo imūnreakciju aktivizēšanās var izraisīt placentas nostiprināšanās traucējumus, horiona invāziju un attīstību un galu galā grūtniecības pārtraukšanu, ja tā notiek hroniska endometrīta gadījumā.

Ilgstoša vīrusu-baktēriju infekcija var izraisīt inficēto šūnu antigēnu struktūras izmaiņas, pateicoties faktiskajiem inficētajiem antigēniem, kas iekļauti virsmas membrānu struktūrā, un jaunu šūnu antigēnu veidošanos, ko nosaka šūnu genoms. Šajā gadījumā attīstās imūnreakcija uz heterogenizētiem autoantigēniem, kas noved pie autoantivielu parādīšanās, kas, no vienas puses, destruktīvi ietekmē paša organisma šūnas, bet, no otras puses, ir aizsargreakcija, kuras mērķis ir uzturēt homeostāzi. Autoimūnas reakcijas, endometrija vīrusu-baktēriju kolonizācija ir vieni no visbiežāk sastopamajiem etioloģiskajiem faktoriem, kas izraisa DIC sindroma hroniskās formas attīstību.

Grūtniecības gadījumā autoimūnas reakcijas un infekcijas aktivācija var izraisīt izplatītas intravaskulāras koagulācijas attīstību, lokālas mikrotrombozes rašanos placentas zonā ar infarktu veidošanos, kam seko placentas atdalīšanās.

Tādējādi hroniska jaukta vīrusu-bakteriāla infekcija pacientiem ar ierastu spontāno abortu, kas ilgstoši saglabājas organismā un paliek bez simptomiem, noved pie hemostāzes un imūnsistēmas aktivizēšanās vietējā līmenī, kas ir tieši iesaistītas augļa olšūnas nāves un atgrūšanas procesos.

Hroniska endometrīta apstākļos grūtniecības laikā imūnsistēma, kas evolucionāri ir apņēmusies atpazīt un likvidēt svešus antigēnus, var izraisīt nepietiekamu mātes ķermeņa reakciju uz grūtniecības attīstību.

Jaunākie pētījumi liecina, ka vairāk nekā 60% sieviešu ar ieraduma izraisītu spontāno abortu asins šūnas (limfokīni un monocīti) pēc inkubācijas ar trofoblastu šūnām in vitro rada šķīstošus faktorus, kam ir toksiska ietekme uz embrija un trofoblastu attīstības procesiem. Sievietēm ar neskartu reproduktīvo funkciju un kurām spontāno abortu izraisījuši ģenētiski vai anatomiski iemesli, šī parādība nav konstatēta. Bioķīmiskie pētījumi ir atklājuši, ka embriotoksiskās īpašības pieder citokīniem, ko ražo 1. tipa CD4+ šūnas, un jo īpaši interferonam.

Interferona sistēma veidojās filoģenēzē vienlaikus ar imūnsistēmu, taču tā atšķiras no pēdējās. Ja imūnsistēmas mērķis ir uzturēt organisma olbaltumvielu vides noturību, tās funkcija ir atpazīt un iznīcināt organismā iekļuvušos svešķermeņus, tostarp vīrusus un baktērijas, tad interferons aizsargā organismu no svešas ģenētiskās informācijas izplatīšanās un savu ģenētisko materiālu no destruktīvas iedarbības. Atšķirībā no imūnsistēmas, interferona sistēmai nav specializētu orgānu un šūnu. Tā pastāv katrā šūnā, jo katra šūna var tikt inficēta un tai ir jābūt sistēmai svešas ģenētiskās informācijas, tostarp vīrusu nukleīnskābju, atpazīšanai un likvidēšanai.

Atkarībā no ražošanas avota interferoni tiek iedalīti

• I tips — neimūns (tas ietver α-IFN un β-IFN). Šāda veida interferonu ražo visas kodolšūnas, tostarp neimunokompetentās;
• II tips - imūnsistēmas - y-IFN - tā ražošana ir imūnkompetentu šūnu funkcija un tiek realizēta imūnās atbildes procesā.

Katram interferona tipam ir savs gēns. Interferona gēni atrodas 21. un 5. hromosomā. Parasti tie atrodas represētā stāvoklī, un to aktivizēšanai ir nepieciešama indukcija. Indukcijas rezultātā izdalītais IFN tiek izdalīts no šūnām asinīs vai apkārtējā starpšūnu šķidrumā. Sākotnēji tika uzskatīts, ka interferona galvenā bioloģiskā loma ir tā spēja radīt imunitātes stāvokli pret vīrusu infekciju. Tagad ir noskaidrots, ka interferonu iedarbība ir daudz plašāka. Tie aktivizē šūnu imunitāti, pastiprinot dabisko killeru citotoksicitāti, fagocitozi, antigēnu prezentāciju un histosaderības antigēnu ekspresiju, monocītu un makrofāgu aktivāciju utt. Interferona pretvīrusu iedarbība ir saistīta ar divu enzīmu - proteīnkināzes un 2-5' oligoadenilāta sintetāzes - sintēzes indukciju šūnas iekšienē. Šie divi enzīmi ir atbildīgi par imunitātes stāvokļa pret vīrusu infekciju izraisīšanu un uzturēšanu.

Lai gan interferona sistēma neaizkavē vīrusa daļiņas iekļūšanu organismā, tā krasi ierobežo tā izplatību. Vienlaikus interferona antiproliferatīvā un imunomodulējošā iedarbība var sniegt būtisku ieguldījumu interferona pretvīrusu efekta īstenošanā. Interferona sistēma var bloķēt ar vīrusu inficēto šūnu proliferāciju un vienlaikus konfigurēt gandrīz visas imūnsistēmas saites, lai iznīcinātu patogēnu. Tādā veidā tiek savienota imūnsistēmas un interferona sistēmas mijiedarbība. Šajā gadījumā interferons ir pirmā aizsardzības līnija pret vīrusu, un imūnsistēma iesaistās nedaudz vēlāk. Atkarībā no interferona devas tas ietekmē antivielu veidošanos B šūnās. Antivielu veidošanās procesu regulē T-palīgi. T-palīgi, atkarībā no uz tiem ekspresētajiem galvenā histokompatibilitātes kompleksa antigēniem, tiek iedalīti divos Th1 un Th2 apakštipos. Citokīni, tostarp γ-IFN, nomāc antivielu veidošanos. Visu veidu interferoni stimulē praktiski visas makrofāgu funkcijas un veicina NK šūnu funkcionālo aktivitāti, kas veic nespecifisku un no antigēniem atkarīgu ar vīrusu inficēto šūnu līzi.

Fizioloģiskās grūtniecības laikā notiek sarežģīta interferona sistēmas pārstrukturēšana atkarībā no gestācijas vecuma. 1. trimestrī vairāki autori atzīmē interferona ģenēzes aktivāciju ar sekojošu samazināšanos 2. un 3. trimestrī. Grūtniecības laikā interferonu ražo ne tikai mātes asins šūnas, bet arī augļa izcelsmes šūnas un audi. Pēc savām fizikālajām un bioloģiskajām īpašībām trofoblastiskais interferons pieder pie IFN-α un tiek noteikts mātes un augļa asinīs. 1. trimestrī trofoblasts ražo 5-6 reizes vairāk interferona nekā 3. trimestrī. Vīrusu ietekmē trofoblasts izdala interferonu maisījumu.

Viena no interferona funkcijām grūtniecības laikā ir novērst vīrusu infekcijas transplacentāru izplatīšanos. Vīrusu infekcijas laikā interferona līmenis paaugstinās gan mātes, gan augļa asinīs.

Vēl viens trofoblastu interferona pretvīrusu aktivitātes patogenētiskais mehānisms ir saistīts ar tā spēju inducēt galvenā histosaderības kompleksa I klases antigēnu ekspresiju uz trofoblastiem. Tas noved pie šūnu, kas iesaistītas mijiedarbībā ar vīrusiem, aktivitātes palielināšanās: citotoksiskās T šūnas, makrofāgi, NK šūnas un tādējādi pie lokālu iekaisuma izmaiņu aktivācijas, ar kuru palīdzību tiek novērsta vīrusu infekcijas izplatīšanās no mātes uz augli. Tomēr pārmērīga iekaisuma citokīnu, tostarp interferonu, aktivācija ar lielu infekcijas devu var izraisīt imūnreakciju attīstību, kuru mērķis ir iznīcināt patogēnu, vienlaikus traucējot trofoblastu un placentas normālu attīstību un funkciju.

Nesen interferons-y tiek uzskatīts par citotoksisku faktoru sievietēm ar ierastu spontāno abortu. Ir zināms, ka normālu interferona stāvokli raksturo zems tā saturs serumā (>4 U/ml) un izteikta leikocītu un limfocītu spēja producēt šos proteīnus, reaģējot uz induktoriem. Normālos apstākļos visi interferona veidi tiek sintezēti noteiktās proporcionālās attiecībās. Dažādu interferona veidu ražošanas disproporcija var izraisīt patoloģiska procesa attīstību. Akūtas vīrusu infekcijas izraisa strauju seruma interferona līmeņa paaugstināšanos, vienlaikus aktivizējoties interferona atkarīgiem intracelulāriem pretvīrusu mehānismiem. Dzimumorgānu herpes primārajā epizodē interferona sistēmas aktivācijas ātrums pretvīrusu aizsardzībā nav pietiekami augsts, lai palēninātu vīrusa izplatīšanos. Acīmredzot, tas var būt viens no šīs slimības hroniskuma iemesliem.

Recidivējošu vīrusu infekciju gadījumā tiek novērota interferonaģenēzes procesu nomākšana, kas izpaužas seruma interferona fona rādītājos kombinācijā ar strauji nomāktu limfocītu un leikocītu spēju ražot α-, β- un γ-interferonu. Šo interferona sistēmas stāvokli sauc par interferona deficītu.

Jauktas hroniskas vīrusu infekcijas gadījumā IFN statusu raksturo praktiski pilnīga leikocītu γ-IFN producēšanas spējas neesamība.

Autoimūnu traucējumu gadījumā imūnsistēmas un interferona stāvokli visbiežāk raksturo apgrieztas korelācijas: ar normālu vai pat paaugstinātu imūnsistēmas darbības līmeni tiek atzīmēta interferona ģenēzes inhibīcija.

Tādējādi gan autoimūnām patoloģijām, gan hroniskām vīrusu slimībām raksturīga dziļa interferona ģenēzes nomākšana – interferona deficīta stāvoklis. Atšķirība starp tām ir tikai pretējā seruma interferona dinamikā: autoimūnās patoloģijās pēdējais ir paaugstināts, hroniskās jauktās vīrusu infekcijās tas paliek fona vērtību robežās.

Interferona ražošanas nomākšanas pakāpe norāda uz hroniskā procesa smagumu un nepieciešamību pēc atbilstošas terapijas, ņemot vērā konstatētās izmaiņas IFN statusa parametros.

Kā minēts iepriekš, T-helperu šūnas tiek iedalītas divos veidos atkarībā no galvenā histosaderības kompleksa ekspresētajiem antigēniem, kā arī no sekretēto citokīnu veida: Th1 un Th2. TM šūnas sekretē IL-2, TNF-beta, IFN-γ, kas stimulē šūnu imunitātes procesus. Th2 šūnas sekretē il-4, il-5, il-10, kas kavē šūnu imunitātes reakcijas un veicina antivielu sintēzes indukciju. Normāli attīstošas grūtniecības laikā, sākot no agrīnajām stadijām, asinīs dominē Th2 citokīni - regulējošie. Tos sekretē fetoplacentālais komplekss visos trijos trimestros, un tie vienlaikus tiek noteikti gan deciduālajos audos, gan placentas šūnās. Th1 citokīni (IFN-γ un il-2) tiek sintezēti nenozīmīgā daudzumā, salīdzinot ar citokīnu daudzumu pirmajā trimestrī, un otrajā un trešajā trimestrī tie ir tik tikko noteikti. Th1 un Th2 citokīni atrodas antagonistiskās attiecībās. Tas izskaidro augstu Th2 līmeni normālas grūtniecības laikā. Tiek uzskatīts, ka Th2 citokīni bloķē šūnu imūnās atbildes, veicina trofoblastu attīstību un invāziju, kā arī stimulē steoidoģenēzi (progesterons, hCG). Vienlaicīga neliela γ-IFN daudzuma klātbūtne ir nepieciešama, lai ierobežotu trofoblastu invāziju.

Klīnisku spontānā aborta draudu gadījumā citokīnu profils mainās γ-IFN un il-2 pārsvara virzienā, ar minimālu H-4 un il-10 saturu. Lielākā daļa T-helperu sieviešu ar ieraduma spontāno abortu endometrijā pieder pie Th1 tipa. Šo citokīnu atbildes reakcijas variantu pavada il-2, γ-IFN veidošanās, un šī atbildes reakcija nav atkarīga no vecuma vai iepriekšējo grūtniecību skaita.

Iekaisuma citokīni aktivizē NK šūnu citotoksiskās īpašības un makrofāgu fagocitāro aktivitāti, kas palielinātā daudzumā ir atrodami endometrijā un deciduālajos audos pacientiem ar hronisku endometrītu, un tiem var būt tieša kaitīga ietekme uz trofoblastiem. Ir zināms, ka Th1 citokīni kavē cilvēka horiona gonadotropīna sintēzi. Kopumā procesi, kas izraisa iekaisuma citokīnus, kavē un galu galā var apturēt grūtniecības attīstību tās agrīnās stadijās, tādējādi piedaloties ieraduma spontānā aborta patogenezē.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]